黎莉教授｜岁月不负有心人——拓培非格司亭纳入医保，谱写升白新篇章

乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤，随着治疗手段的进步，乳腺癌已经进入了慢病化管理时代，中国乳腺癌患者5年生存率早已超过80%¹。因此如何提高患者生活质量是当前的治疗目标，而如何防治治疗相关不良反应是提升患者生活质量的重要一环。化疗虽然是乳腺癌综合治疗中不可或缺的基础治疗手段，但在化疗过程中，中性粒细胞（ANC）减少等不良反应常常发生²。化疗所致的中性粒细胞减少（CIN）有可能会导致化疗减量或延迟、中性粒细胞减少性发热（FN）和严重的感染，从而增加治疗费用、影响患者生活质量、降低化疗效果、甚至会导致危及生命的并发症²。拓培非格司亭是由我国自主研发的Ⅰ类新药，是一款可预防、治疗CIN的聚乙二醇重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）³。拓培非格司亭已于2023年6月在我国获批上市，并于近日被纳入了2023年医保目录，为我国乳腺癌患者提供了更加安全、便捷的升白新选择。值此之际，医脉通诚邀山东大学齐鲁医院黎莉教授接受采访，深入探讨目前我国乳腺癌CIN防治现状，以及粒细胞集落刺激因子（G-CSF）相关研究进展。

医脉通：乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤，化疗一直是乳腺癌综合治疗重要手段之一。您在乳腺癌领域深耕多年，请您为我们分享一下目前化疗在乳腺癌治疗中的地位，以及您认为目前对于接受化疗的患者来说，仍有哪些未尽之需？

黎莉教授：基于分子分型的发现，乳腺癌的治疗发生了跨时代的变化，乳腺癌的治疗从既往的局部唯手术论转变为以手术治疗为主，辅以放疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗和免疫治疗等多种治疗方式相结合的全身综合治疗⁴。

其实这种治疗理念的转变，主要是我们认识到了乳腺癌是一种全身性疾病，在乳腺癌发生的早期，肿瘤细胞就可以通过血液播散至全身⁴。化疗作为一种系统治疗手段，可以有效地去除体内残余的肿瘤细胞，乳腺癌也是实体瘤中对化疗敏感的肿瘤之一⁵。虽然近年来内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗等均取得了不错的进展，但乳腺癌作为一种高度异质性肿瘤，并不是所有的肿瘤细胞都表达上述治疗所需的靶点，因此化疗在乳腺癌综合治疗中仍占据着不可替代的重要地位⁶。

但是化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，也会对体内的正常细胞造成损伤，从而引起很多不良反应，导致患者耐受性变差、依从性降低⁷。其中CIN是化疗药物最常见的不良反应，部分患者会有发热的表现，也就是我们常说的FN2。CIN和FN会增加侵袭性感染的发生风险，严重者会导致感染性休克、脓毒综合征等危及生命的并发症，甚至导致患者死亡²。并且CIN也可能会导致化疗延迟、减少剂量、中断治疗等情况，这也严重影响了整体治疗效果，从而进一步影响了患者的预后。

医脉通：CIN严重影响了化疗疗效，以及乳腺癌患者的预后，请您结合指南及临床经验，谈谈目前临床上如何防治CIN？

黎莉教授：健康中国2030提出，我们除了要推动“以疾病为中心”向“以患者为中心”的转变，还应从注重“治已病”聚焦到“治未病”。对CIN进行有效的防治，有助于提升患者生活质量，避免因CIN导致的化疗延迟、减少剂量等情况的发生。根据指南推荐，CIN的防治原则是要正确评估患者发生CIN的风险，早期识别FN和感染并进行合理的预防和治疗。

首先，ANC的降低程度与使用的化疗药物的种类和剂量相关²。当使用吉西他滨、紫杉类等细胞周期特异性药物时，外周血ANC的最低值一般出现在化疗后7~14天，并于14~21天逐渐恢复至正常值以上；当使用环磷酰胺、阿霉素等细胞周期非特异性药物时，ANC的最低值通常出现在化疗后的10~14天，并于21~24天逐渐恢复至正常。因此正确认识不同化疗药物的特性，有助于我们评估FN发生风险并合理监测患者ANC。

其次根据指南推荐，对于接受中、高风险FN化疗方案的患者，无论治疗目的是治愈、延长生存期或是改善疾病相关并发症，都应该考虑预防性使用G-CSF；对于接受低风险FN化疗方案的患者，不常规给予预防性G-CSF，但若患者在前一个化疗周期中发生FN，则在下个化疗周期应预防性使用G-CSF。

医脉通：拓培非格司亭是由我国自主研发的新一代长效升白药，目前已被纳入2023年国家医保目录，请您结合相关临床研究，谈谈拓培非格司亭与目前国内可及的其它升白药相比，有什么优势？您认为拓培非格司亭将为乳腺癌治疗带来什么变化？

黎莉教授：目前主要应用于临床的G-CSF包括重组人粒细胞刺激因子（rhG-CSF）和PEG-rhG-CSF等²。与rhG-CSF相比，PEG-rhG-CSF血浆清除率更低、半衰期更长，疗效更佳，并且PEG-rhG-CSF一个化疗周期仅需要一次治疗。基于PEG-rhG-CSF的疗效与便捷性，目前根据指南推荐，对于FN高风险患者可优先考虑使用PEG-rhG-CSF。

拓培非格司亭作为由我国自主研发的新一代PEG-rhG-CSF，与国内上市的其它PEG-rhG-CSF的相关临床研究相比，拓培非格司亭的Ⅲ期临床研究是目前唯一和其他PEG-rhG-CSF对比的研究³。并且从研究结果上来看，拓培非格司亭2mg或33μg/kg预防CIN的疗效与安全性和rhG-CSF相当；在化疗第2~3周期，与其它PEG-rhG-CSF相比，拓培非格司亭治疗患者的FN发生率显著降低。并且由于拓培非格司亭创新性地采用了更大分子量的40kD的Y型聚乙二醇（PEG）修饰，与传统采用20kD直链结构PEG修饰的PEG-rhG-CSF相比，拓培非格司亭半衰期更长。这也使拓培非格司亭具有更高的效价比，仅需要其它PEG-rhG-CSF剂量的1/3就可以达到相同甚至更好的CIN防治效果。拓培非格司亭2mg的固定给药剂量也增加了患者用药的便捷程度，进一步提高了患者的用药依从性。

拓培非格司亭已于2023年6月在国内获批上市，并且仅隔半年就被纳入国家医保目录，这将进一步降低患者经济负担，提高药物可及性。相信随着最新医保目录的正式执行，拓培非格司亭将为更多的乳腺癌化疗患者保驾护航，带来更多临床获益。