ASH2023 大咖说｜李志铭教授：未来可期，ROSEWOOD研究确立BTKi治疗FL的重要地位

近期，2023年美国血液学会（ASH）年会在美国圣地亚哥盛大召开，作为全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一，ASH大会汇集了全球血液领域诸多专家，共同探讨血液疾病最新前沿进展；期间也公布了诸多滤泡性淋巴瘤（FL）领域的研究。值得注意的是，由我国自主研发的BTK抑制剂（BTKi）泽布替尼也在今年ASH大会上进一步公布了ROSEWOOD研究的数据，在向世界展示中国原研药物“硬实力”的同时也推动FL治疗更进一步。医脉通特别邀请中山大学肿瘤防治中心李志铭教授深剖FL治疗现状，解读ROSEWOOD研究重磅数据，畅谈FL未来发展。

医脉通：FL作为最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤，过去20年间该治疗领域不断取得突破，您认为FL的治疗目前面临着哪些挑战？又迎来了怎样的契机？

李志铭 教授  FL是临床上第二常见的B细胞淋巴瘤，目前FL的临床未满足需求在于患者数量大，且绝大部分为晚期患者，同时中位发病年龄较高（约65岁）。中国部分FL患者相对年轻，年轻FL患者的治疗需求可能与年老患者有所区别，仍需要进行更多研究探索。未来研发出更多的新药、探索更多新的治疗方法可能会满足不同人群的临床需要，进而帮助更多FL患者。

近年来，FL领域迎来了一些新的进展，伴随着新药的持续发展，传统化疗的地位逐渐受到挑战，靶向治疗、免疫治疗的兴起，以及双特异性抗体、嵌合抗原受体T（CAR-T）的问世，使得FL的治疗选择越来越多，但相关疗法的价值仍需要进一步的临床研究数据佐证。

医脉通：近年来，靶向药物的联合治疗是FL治疗领域的研究热点，对于FL的治疗，今年ASH有哪些研究让您印象深刻？

李志铭 教授   对于FL而言，大部分患者不可治愈，往往面临反复复发的困境，长期药物治疗是FL面临的挑战，在此种情形下，口服药物或更能满足FL的治疗需求。

目前2023ASH大会有两项研究令我印象深刻，其一是一项II期单臂研究（NCT04404088），该研究采用BTKi联合来那度胺+利妥昔单抗（R2）的aR2方案，治疗24例既往未经治疗的FL患者，最佳总缓解率（ORR）为100%，最佳完全缓解（CR）率为92%，患者达到CR的中位时间仅为3个月。该研究验证了BTKi联合无化疗方案一线治疗FL兼顾安全性和疗效^[1]。

另一项重要的研究是ROSEWOOD研究，该研究是一项Ⅱ期随机对照研究，也是首项对比泽布替尼+CD20单抗（ZO）和CD20单抗单药（O）治疗复发/难治性（R/R）FL的头对头Ⅱ期研究，能够真正说明BTKi在FL治疗中的关键性作用。基于目前的数据，ZO方案的安全性和有效性都已得到证明，未来更长期的进一步随访数据非常值得期待^[2]。

医脉通：在靶向联合治疗中，我国自主研发的BTKi泽布替尼凭借ROSEWOOD研究成为首个在欧盟获批用于FL的BTKi，该研究成果也在今年ASH进一步向大家公布，请您简单介绍一下该研究的有效性和安全性结果？

李志铭 教授  ROSEWOOD研究是由意大利Zinzani教授牵头的一项国际多中心Ⅱ期研究，中国也有多家中心参与其中。该研究纳入来自17个国家的217例接受二线或以上（包括抗CD20抗体和烷化剂）治疗的R/R FL患者（1～3a级），即双耐药患者，属于临床上的难治人群。这些患者按2:1的比例随机接受ZO（实验组）或O（对照组）治疗，即更多患者进入试验组^[3]。

从研究结果来看，ZO组 vs O组的ORR分别为69.0% vs 46%；CR率分别为39% vs 19%；可以看到试验组的ORR和CR都较对照组提高了约20%-30%的水平。ZO组 vs O组的18个月持续缓解（DOR）率分别为69% vs 42%；试验组较对照组提高了27%。ZO组 vs O组的中位无进展生存期（mPFS）分别为28.0 vs 10.4个月（HR=0.50；P=0.0007），试验组较对照组提高了两倍以上^[3]。综上所述，Ⅱ期ROSEWOOD研究中泽布替尼的瞩目临床疗效证明了BTKi对于FL治疗是至关重要的，ROSEWOOD研究也是助力泽布替尼走出中国、走向世界的重要研究。

除了疗效以外，药物的安全性也是临床关注的重点，那么，ROSEWOOD研究中增加泽布替尼会不会增加更多毒性的问题？答案是否定的。发热、皮下瘀斑、带状疱疹感染、输注相关反应是ROSEWOOD研究中的常见的不良事件（AE），其中O组（19.7%）的发热发生率高于ZO组（13.3%），但二者没有统计学差异。O组（9.9%）的输注相关反应发生率也高于ZO组（2.8%）。ZO组（6.3%）的皮下瘀斑发生率高于O组（0%），这可能是BTKi的固有副作用，临床上需要加以关注，但该AE是临床上可以接受的毒性。此外，ZO组 vs O组的带状疱疹感染发生率分别为6.3% vs. 0%^[3]。

总体而言，与O单药相比，ZO治疗双耐药R/R FL的疗效明显提高，且安全性可控，我相信ROSEWOOD研究将会得到全世界的共同关注，进而推动泽布替尼治疗R/R FL的适应症在国内及国际上获批。

医脉通：ROSEWOOD研究中含泽布替尼的无化疗方案是否能为FL的去化疗带来助益？您认为泽布替尼在FL治疗中还应进一步完善哪些方面的研究？

李志铭 教授   去化疗方案是当前FL治疗的主要发展方向，目前已经进行了诸多探索，随机对照Ⅱ期ROSEWOOD研究证实了BTKi+CD20单抗能够带来疗效的提高，同时安全性也可以接受，确立了BTKi泽布替尼在FL治疗中的重要地位。同时基于ROSEWOOD研究的成功，临床上开展了ZO方案挑战现有无化疗方案（即R2方案）的Ⅲ期MAHOGANY研究^[4]，对比了ZO方案 vs R2方案二线治疗R/R FL患者的疗效及安全性，该研究结果非常值得期待。

医脉通：R2方案是R/R FL患者的标准治疗方案之一，ZO方案和R2方案均为无化疗方案，您认为这两种治疗方案有什么差异？

李志铭 教授  Ⅱ期ROSEWOOD研究^[3]和Ⅲ期AUGMENT研究^[5]都采用无化疗方案，但两者的治疗方案设计和试验药物有所不同：ROSEWOOD研究入组的患者总体情况更差，ROSEWOOD研究 vs AUGMENT研究的患者既往中位治疗线数分别为3 vs 1；此外，ROSEWOOD研究中患者的体能状态、乳酸脱氢酶水平、对上一线治疗难治程度均比AUGMENT研究更差^[3,5]。

但即使在患者基线较差的情况下，相比AUGMENT研究，ROSEWOOD研究的CR率在数值上更高（39.3% vs 34%），研究者评估的中位PFS更长（28.0个月 vs 25.3个月）^[3,5]。但这两项研究结果并非头对头的对照，因此临床上非常期待Ⅲ期MAHOGANY研究数据的公布。

在安全性方面，ROSEWOOD研究中ZO的中性粒细胞减少（29% vs 58%）、腹泻（18% vs 31%）、便秘（13% vs 26%）、咳嗽（13% vs 23%）、疲劳（15% vs 22%）、发热（13% vs 21%）发生率在数值上均低于AUGMENT研究中R2的数据；该结果提示R2方案治疗FL的耐受性更差^[3,5]。

值得注意的是，由于来那度胺会带来干细胞损伤，有导致第二肿瘤的风险，可能会对造血干细胞移植（HSCT）甚至CAR-T单采带来困难和麻烦；而ZO方案耐受性良好，不影响造血干细胞的采集，对HSCT和CAR-T治疗有优势。但ZO vs R2的疗效和安全性差异仍有待进一步研究，期待Ⅲ期MAHOGANY研究能够产生积极的数据，进而能够更好地帮助FL患者在不同的场景下选用不同的药物和方案。

李志铭 教授

中山大学肿瘤防治中心内科

教授，主任医师，博士生导师

广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员

中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专委会主任委员

广东省临床医学学会头颈肿瘤综合治疗专业委员会主任委员

中国抗癌协会青年理事会常务理事

中国临床肿瘤学会(CSCO)抗淋巴瘤联盟副秘书长、常委

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会副主任委员

中国医师协会肿瘤医师分会青年委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）头颈肿瘤专家委员会常委

中国医药教育协会淋巴瘤分会常委

中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会中枢神经系统淋巴瘤学组副组长

广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会副主任委员

广东省中西医结合学会肿瘤免疫专业委员会副主任委员

广东省健康管理学会生育力保护专业委员会副主任委员

广东省抗癌协会化疗专业委员会常委

广东省临床医学学会咽喉肿瘤专业委员会常委