ASH季·立克击淋｜张曦教授、张诚教授团队：新型第三代酪氨酸激酶抑制剂奥雷巴替尼治疗新诊断的Ph+ ALL疗效突出

成人费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）约占成人ALL的25%-30%，传统治疗疗效不佳，Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现彻底改变了Ph+ ALL的治疗模式。然而，第一、二代TKI在治疗Ph+ ALL时仍常见耐药或复发的情况，且总体分子学缓解并不令人满意，Ph+ ALL患者迫切需要能够达到更深程度缓解的治疗选择。奥雷巴替尼是我国首个且是目前唯一一个获批上市的第三代Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，近年来在Ph+ ALL治疗中展示了优异的疗效。医脉通特邀陆军军医大学新桥医院张曦教授和张诚教授，通过解读奥雷巴替尼在其中心的最新研究^[1]，分析第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）奥雷巴替尼在成人Ph+ ALL中的应用。

研究背景

Ph+ ALL患者在TKI前时代是一种预后很差的亚型，Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现彻底改变了Ph+ ALL的治疗模式。目前TKI联合化疗序贯异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是Ph+ ALL的标准治疗方案。然而，一、二代TKI对携带高危突变的患者疗效较差，诱导期总体缓解率和缓解深度均不令人满意，导致很多患者无法进行allo-HSCT，这明显缩短了患者的生存期。研究指出，三代TKI能够克服高危突变，改善这些患者的预后^[2-3]。

奥雷巴替尼是一种新型的第三代TKI，已被我国国家药品监督管理局批准治疗费城染色体阳性慢性髓细胞白血病（CML）患者。奥雷巴替尼在Ph+ ALL的治疗中也显现出很大的潜力，既往研究发现，奥雷巴替尼不仅能够达到深度缓解，延长患者的无病生存期，且安全耐受，治疗相关心血管事件相较于另一种三代TKI（ponatinib）更少^[4]。因此，本研究旨在探索奥雷巴替尼在Ph+ ALL一线治疗中的疗效和安全性。

研究方法

该研究纳入4例新诊断的Ph+ ALL成人患者。在诱导治疗期间，所有患者接受奥雷巴替尼（40mg，口服，连续28天）、泼尼松（1mg/kg/d，持续14 天，然后逐渐减量，并在第28天停药）、长春地辛（4mg/d，在第1、8、15天口服）。用地塞米松、阿糖胞苷（Ara-C）和甲氨蝶呤（MTX）进行鞘注中枢预防。在诱导治疗后，采用口服奥雷巴替尼及Arc-C+MTX作为巩固治疗。在巩固治疗后，进行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。在第14天、第28天对患者进行骨髓穿刺，评估缓解情况。

研究结果

该研究共纳入1例女性和3例男性患者，中位年龄为24.5岁（25-58岁）。中位绝对中性粒细胞计数为0.39×10⁹/L（0.00-1.28×10⁹/L）。中位骨髓原始淋巴细胞的百分比为85.5%（84.5-97.0%）。BCR-ABL1/ABL1的中位百分比为105.8%（48.1-340.4%）。携带P190Bcr-Abl和P210Bcr-Abl的患者各两例。四例患者均有ABCB1突变，一例有CDKN2A突变，一例有IKZF1突变，一例有ASXL1突变，以及两例患者有CYP2C19突变。

诱导治疗期间，在第14天，4例患者均达到完全缓解（CR），其中两例患者的微小残留病（MRD）阴性。在诱导治疗结束时（第28天），4例患者仍然保持CR，且4例患者均达MRD阴性。所有患者均达到完全细胞遗传学反应（CCyR）。两例患者达到主要分子学反应（MMR），一例患者达到完全分子学反应（CMR）（图1）。

图1.  奥雷巴替尼诱导治疗成人初治Ph+ALL患者的缓解率

这4例患者均接受了至少两个周期的巩固化疗。所有患者在移植前均达到CMR。两例患者接受了单倍体相合allo-HSCT并成功植入，一例患者正在接受巩固化疗，另一例患者正在进行allo-HSCT。所有患者在3-6个月内均未出现疾病复发。

安全性方面，这四例患者出现了轻微的血红蛋白减少，两例出现血小板减少、两例出现中性粒细胞减少，以上血液学不良反应均在治疗后很快好转。未发现非血液学不良反应。

研究结论

奥雷巴替尼治疗Ph+ ALL可获得良好的治疗效果，且安全可控，是成人Ph+ ALL患者很有前景的一线治疗药物。

专家解读

张曦教授

一、二代TKI显著延长了Ph+ ALL患者的生存，然而，一线使用一、二代TKI治疗携带高危突变患者，很难达到深度缓解，导致患者难以达到移植条件，复发率高，无法获得长期生存。早期使用更强效的三代TKI，可实现深度分子学缓解，降低复发率，最终延长患者的生存期^[5-6]。奥雷巴替尼是一种全新第三代TKI，对于初治及复发难治Ph+ ALL均有着亮眼的疗效，可以实现较高的CMR。今年的ASH会议报道了一项奥雷巴替尼联合维奈克拉及低剂量化疗方案治疗初治Ph+ ALL的II期临床试验^[7]，纳入31例初治Ph+ ALL患者，3月时有19例患者（61.3%）达到了CMR，展现了奥雷巴替尼作为Ph+ ALL一线治疗的巨大潜力。在本研究中，4例患者中有1例伴有CDKN2A突变，一例伴有IKZF1突变，这些突变均与预后不良相关^[2]，但四例患者在移植前均达到了CMR，充分体现了奥雷巴替尼用于Ph+ ALL患者一线治疗可带来优异的缓解率和缓解深度。尤其对于高危患者来说，深度的缓解能够降低复发率，进而转化为长期生存，这突破了高危Ph +All治疗的困境。

张诚教授

P190Bcr-Abl和P210Bcr-Abl是Bcr-Abl的两种主要亚型。在本研究中，两例患者为P190Bcr-Abl，另外两例为P210Bcr-Abl。所有4例患者均达到完全缓解和CCyR，3例患者达到MMR，提示奥雷巴替尼对两种亚型均有明显的治疗效果。另一项奥雷巴替尼联合VP的一线方案治疗Ph+ ALL患者的研究^[8]，也得到了相似的结论。总的来说，奥雷巴替尼作为新一代TKI抑制剂，为初治Ph+ ALL带来了新的治疗选择，深度缓解可为患者带来更多移植机会，最终降低患者的复发率，延长生存期。该研究结果将为后续前瞻性临床试验奠定重要的基础，我们也期待奥雷巴替尼能够给更多的患者带来希望。

张曦 教授

主任医师、教授，博士（后）导师；长江学者特聘教授

陆军军医大学新桥医院血液病医学中心主任

中国人民解放军血液病中心主任        

中华医学会血液学分会常务委员、造血干细胞应用学组副组长

中国抗癌协会血液肿瘤专委会副主任委员

中国医师协会血液科医师分会常务委员

中国血液病专科联盟副理事长

中国病理生理学会实验血液学专委会常务委员

Blood & Genomics 杂志主编

主持国家、省部级课题 42 项；SCI论文 110 篇；主编/副主编 5 部；第一完成人获国家科技进步二等奖 1 项，中华医学科技一等奖和重庆市科技进步一等奖、二等奖各 1 项；执笔行业指南 8 项，参编 29 项；获国家发明专利 44 项

获中国肿瘤青年科学家奖、陆军优秀科技人员标兵、重庆市首席专家工作室和重庆市创新群体领衔专家、重庆市首席医学专家、重庆市科技创新领军人才、天府学者特聘专家、全军拔尖人才、首批陆军科技英才；The Lancet ，JCO、Blood、JHO， Leukemia ， Lancet Hematology ， Science Bulletin、CMJ等杂志编委和审稿专家

张诚 教授

陆军军医大学新桥医院血液病医学中心副主任、白血病科主任

主任医师、副教授、博士研究生导师

中华医学会血液学专委会第11届感染学组委员

中国抗癌协会血液肿瘤专委会淋巴肿瘤学组委员

重庆市中西医结合细胞治疗专委会副主任委员

重庆市医学会血液学分会委员及白血病组组长

重庆市医师协会血液学分会常务委员

重庆市劳动能力鉴定医疗卫生专家

重庆市血液内科医疗质量控制中心秘书

重庆英才—创新领军人才

全国抗击新冠疫情先进个人

国家自然科学基金评审专家

新桥医院首届杰出青年医师