奕启大CAR秀 | 李萍教授：探秘CAR-T桥接治疗，R/R LBCL患者回输前状态对临床结局有何影响？

导读

低肿瘤负荷是CAR‐T细胞治疗后持续缓解的强阳性预测因子之一¹，患者在CAR-T细胞输注前肿瘤负荷过高通常提示预后不良。桥接治疗是在淋巴细胞采集和回输CAR-T细胞之间采取的治疗措施，旨在延缓淋巴瘤进展、降低肿瘤负荷²。桥接治疗后达到完全缓解（CR）与CAR-T细胞回输后的疗效和安全性存在相关性吗？如果不能达到CR，会影响治疗效果吗？回输前患者缓解状态对疗效和安全性的影响与CAR-T产品的类型有关吗？本文特邀上海市同济医院李萍教授解读桥接治疗后患者缓解状态与随后CAR-T细胞疗效及安全性的相关性，以飨读者。

桥接后CR状态对不同CAR-T细胞疗效和安全性影响的异质性

CD19 CAR-T细胞疗法的应用是复发/难治性（R/R）LBCL治疗的重大变革。来自关键临床试验和真实世界实践的数据表明，CAR-T细胞在这些患者中具有良好疗效；然而，CAR-T细胞也具有独特的毒性，包括细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等。

一项回顾性研究报告了在英国国家CAR临床小组中登记的375例接受阿基仑赛或Tisa-cel治疗的R/R LBCL患者的临床结局，其中87%的患者在回输CAR-T细胞前接受了桥接治疗³。结果显示，桥接治疗后达CR/部分缓解（PR）者，≥3级ICANS发生率较未获得缓解者显著降低（9.5%/6% vs 21.7%；P=0.005）；但两者间≥3级CRS发生率无显著差异。

患者结局方面，桥接治疗后达CR/PR者回输CAR-T细胞后的疾病复发/死亡风险较未获得缓解者降低42%（HR，0.58；95%CI，0.38-0.89；P=0.012）。在接受桥接治疗（不包括仅皮质类固醇）的患者中，达CR/PR者与未获得缓解者的1年无进展生存（PFS）率分别为50.1%和29.7%，1年总生存（OS）率分别为63.2%和45.9%（均P=0.001；图1）。结果表明，桥接治疗后获得CR的患者回输CAR-T细胞后疗效和安全性更好。然而，尽管患者对桥接治疗的反应有一定预后价值，但这与具体桥接方案无关（化疗、放疗、联合治疗桥接方案间P值为0.44；不同化疗桥接方案间P值为0.70），因为无论患者通过何种桥接方案获得缓解，有应答者均预后良好。

图1 桥接后不同缓解状态患者PFS和OS

值得注意的是，该研究发现，不同CAR-T细胞回输后患者结局对于桥接疗效的依赖程度存在差异。桥接治疗获得CR/PR对于Tisa-cel更为重要（P=0.006），因为在所有接受Tisa-cel治疗的患者中，桥接治疗未获得缓解的患者均在回输后12个月内复发（图2）。但桥接治疗结果对于接受阿基仑赛治疗患者的临床结局无显著影响。

图2 桥接后不同缓解状态患者回输（A）阿基仑赛（B）Tisa-cel后PFS

另有美国真实世界研究表明，对于接受阿基仑赛治疗的R/R LBCL患者，回输前使用桥接治疗可能与更高的持续性细胞减少发生率相关，但对疗效和其他关键安全性结果无明显影响⁴。在接受桥接治疗的患者中，达到CR也并非是接受CAR-T细胞回输的必要条件，CAR-T细胞疗效与单采至回输（vein-to-vein）的时间密切相关，回输时间延长将导致回输成功率下降，疗效相应降低。由此提示，对于接受阿基仑赛治疗的患者，如病情较为稳定可能无需桥接，即使需要桥接治疗，也无需过于在意是否达到CR，而应重点关注vein-to-vein时间，在条件允许的情况下，尽早接受CAR-T细胞回输，从而提升获益。

CAR-T细胞回输时无残留疾病者长期生存显著优于有残留疾病者

一项基于美国8个学术中心的真实世界回顾性分析5共纳入363例接受商品化CAR-T细胞治疗的成人弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者，其中33例患者在CAR-T细胞回输时疾病状态为CR且无残留疾病。在33例患者中，26例（78.8%）在白细胞单采时可检测到残留疾病但在桥接治疗后达到CR，其余7例在白细胞单采前即处于CR状态。

中位随访16个月，33例CAR-T细胞输注时疾病状态为CR且无残留疾病患者的1年无事件生存（EFS）率和OS率分别为59.6%和81.3%，显著高于CAR-T细胞输注时可检测到残留疾病的患者（1年EFS率 11%，1年OS率 59%；图3）。

图3 输注时有/无残留疾病患者回输CAR-T细胞后EFS和OS

安全性方面，在CAR-T细胞回输时，相较于可检测到残留疾病的患者，无残留疾病者的CRS（36.4% vs 68.8%；P<0.001）和ICANS（6.1% vs 36.7%；P<0.001）发生率显著降低。该研究结果表明，输注时无残留疾病的R/R DLBCL患者使用CAR-T细胞治疗可能获得更好的安全性及预后。

阿基仑赛于CR状态下回输可改善CAR-T细胞扩增且未降低疗效与安全性

一项基于CIBMTR数据库的研究⁶分析了134例在CAR-T细胞（包含阿基仑赛）输注前处于CR状态的LBCL患者的临床资料，结果显示，CAR-T细胞输注后，患者2年PFS率和OS率分别为43.5%和63.8%，证实在CR患者中回输阿基仑赛是可行的，近半数患者在两年内没有发生疾病进展。

然而，由于CAR-T细胞动力学会受到CAR与其靶抗原间结合的影响，因此治疗前疾病负担可能是CAR-T细胞扩增的先决条件，从而影响治疗结果。治疗CR甚至无残留疾病患者的一个潜在问题是缺乏抗原刺激驱动CAR-T细胞扩增⁵。

研究者通过对240例接受阿基仑赛治疗的R/R LBCL患者进行回顾性分析，探索了回输前达到完全代谢缓解（CMR）对CAR-T细胞扩增和患者临床结局的影响⁷。196例患者在抗淋巴瘤末次治疗后和淋巴细胞清除化疗前均接受PET-CT扫描，其中13例在阿基仑赛输注前达到CMR，41例为PR，142例为疾病稳定（SD）/疾病进展（PD）。采用倾向评分法将SD/PD和PR患者队列与CMR患者进行匹配。

结果显示，在阿基仑赛回输前达CMR者、PR者与SD/PD者间任何级别的CRS（100% vs 91% vs 91%）和ICANS（85% vs 46% vs 59%）发生率无显著差异。中位随访26个月，三组间2年PFS率（44% vs 60% vs 35%）和2年OS率（71% vs 63% vs 51%）也无显著差异（图4）。

图4 不同输注前缓解状态患者回输后PFS和OS

回输后第7天，与未达CMR者（几何平均数[GM] 5.0cells/mL；变异系数[CV] 307%）相比，达CMR者（GM 47.7cells/mL；CV 124%）CAR-T细胞扩增水平显著更高（P=0.035；图5）。

图5 不同输注前缓解状态患者回输后第7天（峰值）CAR-T细胞水平

研究结果表明，阿基仑赛在R/R LBCL患者CMR状态下回输，可显著改善CAR-T细胞扩增水平，且疗效和安全性与未达CMR患者相当。对于通过桥接治疗获得CR的患者，应当及时回输CAR-T细胞。

总结

桥接治疗后达到CR的患者与桥接治疗无应答患者接受CAR-T细胞治疗后的CRS发生率相当或更低，且在CR/PR患者中观察到了更为持久的缓解，提示桥接治疗后获得CR患者在回输后疗效和安全性可能更好，但不同CAR-T细胞产品对桥接疗效的依赖程度不一，这一结论对Tisa-cel更为适用，而对阿基仑赛而言，无论桥接后是否达到CR，回输后的疗效和安全性无显著性差异。

此外，桥接治疗并非所有患者所必需，对于病情较为稳定的患者，无需桥接。对于部分因各种原因需接受桥接治疗的患者，达到CR也并非是接受CAR-T细胞回输的必要条件，综合考虑vein-to-vein时间对疗效的影响，即使未达CR，也应及时回输阿基仑赛，以使患者获益更多。

李萍 教授

上海市同济医院血液科主任医师、教授、硕士生导师

中华医学会血液学分会青年委员

中国抗癌协会理事会青年理事

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

中国研究型医院学会生物治疗学专委会委员

中国抗癌协会血液病转化委员会青年委员

中国康复医学会血液委员会青年委员

上海市抗癌协会淋巴瘤专业青委会副主任委员

上海市血液学会实验诊断学组委员

上海市免疫学会血液免疫专委会委员

近5年主要从事淋系肿瘤诊疗及CART免疫治疗。目前主持国家自然科学基金2项，主参国家级项目及上海科委项目多项，发表论文30余篇。