微言DE丨MDT病例讨论第五期，聚焦DE-DLBCL规范诊疗

双表达弥漫性大B细胞淋巴瘤（DE-DLBCL）因其高度异质性为临床及病理诊治带来很多难题，微芯生物搭建多学科学术交流平台——微言DE，此次会议邀请了中国医学科学院肿瘤医院MDT团队和河北医科大学第四医院MDT团队，以及国内外知名血液肿瘤病理专家及临床专家，一起探讨DE-DLBCL病理诊断和临床诊治的难点及进展。现将大会精彩内容整理如下，以飨读者。

开场致辞

本次会议由中国医学科学院血液病医院邱录贵教授和北京大学第三医院高子芬教授担任会议主席，两位教授致辞道，DE-DLBCL总体预后偏差，随着诊疗技术的发展，DE-DLBCL的诊断愈发精准，治疗效果也在不断提高。希望通过本次MDT交流进一步提高对该亚型的诊治水平，为患者带来更好的生存，预祝本次会议圆满成功。

MDT 1

在中国医学科学院肿瘤医院何小慧教授主持下，中国医学科学院肿瘤医院MDT团队分享了一例反复复发进展的DE-DLBCL病例诊治过程。

患者，男性，34岁，既往有糖尿病病史，因“腹痛”于2019.11就诊外院。

辅助检查：

腹盆CT：回盲部占位性病变，最大截面约7.6×5.5cm；肠周系膜及腹腔可见多个异常肿大淋巴结，大者短径约3.2cm。

病理检查（2019.11.11）：（回盲部）DLBCL，非生发中心亚型（non GCB）。免疫组化：Vim(++)，CD20(+)，C-MYC(40%+)，Ki-67(90%+)，MUM1(+++)，P53(60%+)，EBER(-)，CD5(T cell+)，CD19(+++)，BCL-6(70%+)，CD3(T cell+)，BCL-2(+++)，CD10(-)。

FISH：无BCL-6（3q27）或C-MYC（8q24）或BCL-2（18q21）染色体易位。

基因检测：TP53错义突变；CARD11错义突变；CD79b突变；MYC错义突变；PIM1错义突变；PD-L1 (22C3克隆) 肿瘤细胞阳性比例分数（TPS）为 40%。

诊断：

DE-DLBCL，IIE期A组，IP1 1分（低危组、LDH水平升高）。2型糖尿病。

治疗经过：

一线治疗：

2019.12-2020.01  R-CDO方案治疗2周期（考虑到肿物位于回盲部，未予以激素治疗；疗效评价部分缓解[PR]；Ⅲ度骨髓抑制）。

2020.01-2020.02  R-CDOE方案治疗2周期（疗效评价PR；Ⅳ度骨髓抑制，2020-3-27 PET-CT示：回盲部肿物同前相仿，最大截面约4.8×3.0cm，SUVmax 14.5；腹腔肠系膜淋巴结较前缩小，大者位于回盲部肿物周围，未见代谢增高。Deauville 5分）

二线治疗：

2020.03-2020.05 R-GDP方案治疗2周期（疗效评价疾病稳定[SD]；2020-5-9 胸腹盆CT示：腹腔右侧回盲部肿物，较前增大，最大截面约5.3×3.2cm；腹腔肠系膜多个肿大淋巴结，部分较前缩小）

三线及后线治疗：

2020.05-2020.08  IR2方案治疗3周期（疗效评价疾病进展[PD]；2周期治疗后经MDT决定手术切除回盲部病灶，第3周期治疗后出现间断腹痛，胸腹盆CT示：回盲部肿物较前增大，现最大截面约5.2×4.3cm；肠周系膜及腹腔多个肿大淋巴结，较前增大，大者短径约2.9cm）

2020.08-2021.03  IR+PD-1单抗方案治疗3周期+局部放疗1周期+继续5周期IR+PD-1单抗方案治疗（疗效评价PD；无进展生存期[PFS]7个月）

2021.03  PD-1单抗+西达本胺治疗至今（疗效评价不确定的完全缓解[CRu]；胸腹盆CT示：回盲部肿物6.8×3.5cm→1.3cm；腹腔淋巴结大者短径约1.5→0.6cm；PFS达30个月）

*R-CDO（E），利妥昔单抗、环磷酰胺、脂质体阿霉素、长春新碱（+依托泊苷）；R-GDP，利妥昔单抗、吉西他滨、顺铂、地塞米松；IR2，伊布替尼、利妥昔单抗、来那度胺；IR，伊布替尼、利妥昔单抗

中国医学科学院肿瘤医院MDT团队进行精彩分享

思维碰撞：

浙江大学医学院附属第一医院吴文俊教授和王照明教授点评道，本例反复复发进展的DE-DLBCL患者，伴有TP53突变、Ki-67指数＞90%的预后不良因素，但简单的PD-1单抗+西达本胺两药联合方案最终获得CR疗效，提示诊断精细化有助于DE-DLBCL的精准治疗、改善患者预后。在诊断时，有必要在常规的免疫组化中加入PD-L1检测。

南京鼓楼医院许景艳教授和陈洁宇教授点评道，本中心也在一例既往经化疗、移植、放疗后仍然复发进展的NK/T细胞淋巴瘤患者中尝试应用PD-1单抗+西达本胺这一联合方案，也获得较好疗效，目前该患者持续CR超过4年。

重庆大学附属肿瘤医院刘耀教授和李昱教授点评道，该病例难治的原因在于双表达还是TP53突变值得进一步探讨，对此类患者可在二线治疗尝试应用没有交叉耐药性的维泊妥珠单抗联合苯达莫司汀、利妥昔单抗（Pola-BR）方案，或在后续治疗中加入塞利尼索。此外，PD-L1高表达也是预后不良因素，往往伴有免疫功能缺陷或障碍，有条件时建议完善CD4/CD8比值等相关检查。

各专家进行精彩讨论

MDT 2

在河北医科大学第四医院刘海生教授主持下，河北医科大学第四医院MDT团队分享了一例复发时合并急性髓系白血病的DE-DLBCL病例诊治过程。

患者，女性，56岁。因“发现颈左侧肿物10余天”就诊，自发病以来无发热、盗汗或体重减轻，浅表淋巴结超声示：左侧颈下段、锁骨上及颈后、腹股沟区及双腋下多发淋巴结回声及形态异常（最大者位于左侧颈后，约2.3×1.5cm）。2021.09.27入院进一步完善检查。

辅助检查：

查体：颈左侧可触及数个肿大淋巴结，质中，活动，无触痛。

血常规：WBC 5.77x10⁹/L，HGB 128.0g/L，PLT 221x10⁹/L

乙肝五项：乙肝表面抗体、e抗体、核心抗体均为阳性，乙肝DNA定量阴性

电解质+生化全项：LDH 213U/L，β2-微球蛋白 2.11pg/mL。

骨髓检查：骨髓涂片示淋巴细胞偏多，幼稚淋巴细胞可见。骨髓流式示未见异常单克隆B细胞。

PET-CT（2021-10-19）：Deauville评分5分，SUVmax 26.8。

病理检查：（颈左侧肿大淋巴结活检）淋巴结结构被破坏，部分区域呈结节状，大部分细胞呈弥漫性增生，以中等偏大的细胞为主。免疫组化：CD20 （弥漫+），CD 21（+，非FDC网状），Ki-67（+，＞60%），CD10（+），BCL-2（+，＞50%），BCL-6（+），MYC（+，＞40%），CD5（-）。

二代测序及FISH检测：CREBBP、EZH2、KMT2D、CHD2、DTX1、BCL-2、CD58、GNA13、MYOM2、TNFRSF14 基因发生突变，其中一级变异包含：CREBBP、EZH2、KMT2D。BCL-2阳性，BCL-6、MYC均为阴性。分子分型：EZB亚型。

诊断：

DE-DLBCL ⅣA期，aaIPI评分1分 低中危，NCCN-IPI评分3分 低中危。

治疗经过：

一线治疗：

2021年10月在等待FISH和二代测序结果期间，行R-EPOCH方案化疗2周期，后根据结果在原方案加用西达本胺继续治疗4周期。第4周期后PET-CT评估疗效为完全缓解（CR），Deauville评分降至3分、第6周期治疗后再降至2分。随后停药观察，予以R-HDMTX+西达本胺方案2周期，进入西达本胺维持治疗。2023.06复查仍为CR。

二线治疗：

2023.07.07（距治疗结束间歇近1年）患者出现胸背部疼痛伴左肩部疼痛牵拉感，实验室检查：WBC 26.34x10⁹/L，MO 14.54×10⁹/L，HGB 124g/L，PLT 103x10⁹/L。骨髓涂片：急性白血病，原始单核细胞70%，幼椎单核细胞17.50%，骨髓流式：符合急性髓系白血病(倾向M5)免疫表型( 88.77%)。

维奈克拉+阿扎胞苷化疗3周期治疗后短暂缓解，但很快复发，检测结果示原幼单核细胞84%，伴PTPN11、TP53基因突变，更换为维奈克拉+伊达比星+阿糖胞苷方案1周期化疗，但最终无法控制疾病，2023年11月患者因重症肺炎死亡。

*R-EPOCH，利妥昔单抗、依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺；R-HDMTX，利妥昔单抗、大剂量甲氨蝶呤

河北医科大学第四医院MDT团队进行精彩分享

思维碰撞：

福建省肿瘤医院吴晖教授和陈燕坪教授点评道，本中心CD30、PD-L1均作为常规检测，有助于评估患者的治疗获益和预后。基于本例患者在第一次检测无TP53突变而在第二次检测出现，并且出现了第二肿瘤，结合肿瘤抑制因子的“二次打击”理论猜测该患者可能在造血干细胞阶段存在打击，建议对其两次二代测序结果进行比对。

陆军军医大学第一附属医院（西南医院）徐双年教授和孟刚教授点评道，根据本例患者在治疗后仅一年左右就继发急性白血病，很可能与其造血干细胞存在突变有关，在维奈克拉+阿扎胞苷达到缓解后，如有条件建议再考虑异基因造血干细胞移植，尽可能延长其生存时间。

徐州医科大学附属医院桑威教授和刘慧教授点评道，该病例诊断明确，其特殊之处在于CD30阳性率高，后线治疗也可考虑CD30靶向治疗。值得探讨的是本例患者合并急性髓系白血病属于继发第二肿瘤还是淋巴瘤的转化，明确这一点有助于后续的诊疗。

各专家进行精彩讨论

会议总结

会议最后，高子芬教授总结道，没有明确的诊断就无法开展后续的治疗，淋巴瘤病理团队必须紧跟临床治疗的进展，尽可能精准诊断，初诊时如有条件完善二代测序，有助于临床上选择更为合适的治疗方案，评估后续复发时患者的基因表型变化，也有助于临床医生开展相关研究。