ASH2023 | 碰撞思维火花 抒发真知灼见——CTIT诊疗圆桌访谈

第65届美国血液学会 (ASH) 年会于2023年12月9日-12月12日在加利福尼亚州圣迭戈举行。作为全球血液学领域最具影响力的国际盛会之一，ASH年会汇集了各国知名血液病学专家最新的重要研究成果。

近年来，随着对肿瘤治疗所致血小板减少症（CTIT）的发生机制的了解加深及新型升板药物和创新方案的出现，抗肿瘤治疗过程中出现CTIT的血液肿瘤患者获得了更多治疗选择。关于CTIT新的诊断方法、治疗策略以及药物研发进展层出不穷，而关于CTIT的研究进展历年都是ASH年会的热点话题。值此契机，医脉通邀请哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授、中山大学肿瘤防治中心李志铭教授、四川大学华西医院吴俣教授、邯郸市中心医院索晓慧教授参加本次圆桌会议访谈，结合本次ASH大会中CTIT相关研究，深入探讨CTIT的疾病机制以及诊疗现状，共话CTIT最新进展。

马军 教授

传统化疗、新型疗法（靶向及免疫治疗等）及其联合方案为血液肿瘤患者带来了良好的疗效，但肿瘤治疗所致血小板减少症（CTIT）给患者及医护人员带来了诸多困难。近年来，随着对CTIT的发生机制的了解加深及新型升板药物及创新方案的出现，抗肿瘤治疗过程中出现CTIT的血液肿瘤患者获得了更多治疗选择。正值2023年ASH大会之际，本期圆桌访谈特邀李志铭教授、吴俣教授和索晓慧教授与我一起，深入剖析血液肿瘤患者CTIT的诊疗现状及前沿进展等内容，以期为临床医生提供新思路，为中国血液肿瘤患者CTIT的规范化诊疗助一臂之力。

血液肿瘤患者在抗肿瘤治疗过程中经常发生CTIT，严重影响抗肿瘤治疗的顺利进行。迄今，国内只有重组人白细胞介素11（rhIL-11）、重组人血小板生成素（rhTPO）获批用于治疗CTIT，而我们最近的研究证实，新一代TPO受体激动剂（TPO-RA）海曲泊帕治疗CTIT也获得了具有意义的阳性结果，将为CTIT患者带来更便捷、更有效的选择。

马军教授：CTIT可发生于血液肿瘤和实体瘤患者中，但两者之间具有很多不同之处。请索晓慧教授谈谈血液肿瘤和实体瘤中CTIT的区别有哪些？

索晓慧 教授   无论是血液肿瘤还是实体肿瘤，CTIT的发生率均较高，但两者之间有很大的区别。比如，从CTIT整体发病率来看，血液肿瘤较实体瘤更高，研究表明，血液肿瘤所有级别CTIT的发生率是28%，而实体肿瘤只有12.8%；另外，血液肿瘤较实体肿瘤的CTIT更为严重，血液肿瘤与实体肿瘤三级、四级CTIT的发生率分别为16.3% vs. 4.2%、12.4% vs. 1.9%。

国内一项纳入2537例血液肿瘤患者的回顾性队列研究显示^[1]，在血小板减少的3天内，大多数患者会同时出现其他血细胞减少症，发生率要高于实体瘤患者（92.6% vs 82.3%）；而且有7%的患者会同时出现贫血、中性粒细胞减少和白细胞减少。为什么会出现这种情况？因为血液肿瘤往往侵犯骨髓，在治疗之前，患者的血小板计数即处于较低的水平，而实体肿瘤一般不伴有骨髓侵犯；另外，血液肿瘤治疗导致的骨髓抑制往往会更严重。

马军教授：下一个问题请问李教授，CTIT在不同血液肿瘤亚型和不同机制疗法中存在很大差异，请您谈谈CTIT在各种血液肿瘤亚型及疗法中的发生机制的区别？

李志铭 教授   正如索教授所言，血液肿瘤CTIT发生率要高于实体肿瘤，而血液肿瘤各亚型CTIT的发生率也不尽相同，研究发现，血液肿瘤开始治疗后3个月CTIT累计发生率为28.2%，其中，多发性骨髓瘤为37.3%，非霍奇金淋巴瘤为24.4%，其他血液肿瘤为30.0%。

而且，不同治疗方案导致CTIT的发生率也不相同。含铂类的化疗方案导致CTIT的发生率为37.8%^[2]；单抗导致CTIT的发生率较低，如奥妥珠单抗治疗滤泡性淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病导致CTIT的发生率为2.7%^[3]；而双特异性抗体，如贝林妥欧单抗治疗急性淋巴细胞白血病导致CTIT的发生率为14%^[4]；抗体偶联药物（ADC），如维布妥昔单抗治疗霍奇金淋巴瘤导致CTIT的发生率为4-4.6%^[5]；嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法治疗血液肿瘤导致CTIT的发生率是为45.8%^[6]，已经引起了临床医生的重视。

CTIT的发病机制主要包括血小板生成减少、血小板破坏增加及血小板分布异常。不同药物导致血小板减少症的机制各不相同，作用在血小板生成和凋亡的不同环节，导致血小板生成受抑成熟分化受阻，畸变甚至过度凋亡。CAR-T诱导CTIT的机制目前仍不十分清楚，可能为患者在使用CAR-T治疗过程中发生了CRS，释放的大量促炎细胞因子导致了血小板减少。

CTIT在临床上的治疗也较为棘手，血小板计数长期处于较低水平、增加了出血风险，这会打乱临床医生治疗原发病的节奏、增加患者花费，甚至威胁患者生命，所以临床医生要高度重视CTIT。

马军教授：正如李教授所言，CTIT的危险性很大，患者有严重出血风险，需要积极治疗，但在精准治疗CTIT之前，CTIT的准确诊断至关重要。请吴教授根据临床经验，谈谈如何诊断CTIT？

吴俣 教授   根据CTIT的定义，诊断CTIT需要满足2个必要条件：1. 外周血血小板计数 <100×10⁹/L。2. 发病前应有确切的应用某种能引起血小板减少的化疗药物（或肿瘤靶向、免疫等治疗药物），且停药后血小板减少所致症状与体征逐渐减轻或血小板计数恢复正常等。

另外，CTIT需要与以下疾病进行鉴别诊断。首先要排除乙二胺四乙酸（EDTA）导致的假性血小板减少症；另外，需要排除骨髓转移性的病变、骨髓纤维化等疾病导致的血小板减少；肿瘤患者容易发生弥散性血管内凝血（DIC），需要常规进行排除诊断；原发免疫性血小板减少症是血液科比较常见的一种血小板减少性疾病，尤其更常见于女性患者，需要注意排查；而各种病毒感染、非典型病原体感染、甚至细菌感染，也可导致血小板减少，临床也需要格外注意。

马军教授：下面问题请教一下李教授，对于一例明确诊断为CTIT的患者，您的治疗原则和流程是怎样的?

李志铭 教授    对于CTIT的诊疗，可参考中国临床肿瘤学会(CSCO)发布的《肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南（2023版）》。正如吴教授所言，首先需要明确CTIT的诊断、常规进行鉴别诊断；总体的治疗策略是通过提升血小板计数来防止出血，处理方法主要包括血小板输注、使用升血小板药物。对于血小板计数极低的患者，输注血小板是首选的治疗方法，但需注意，反复输注血小板容易产生血小板抗体、导致输注无效，不能从根本上解决问题；国内已经批准rhIL-11、rhTPO用于CTIT的治疗，虽然效果尚可，但使用不便，国内亦有团队在进行TPO-RA海曲泊帕治疗CTIT的临床研究，前期数据较为理想，与rhIL-11、rhTPO相比，海曲泊帕用药更为便捷、患者甚至能够实现居家治疗，且疗效、安全性均有提升，值得期待。当然，分析血小板减少的具体原因，积极对因处理、综合治疗，使血小板计数处于安全水平也是极为重要的。

马军教授：临床上对于不同疾病导致的血小板减少，治疗方案不尽相同，请问索教授，对于CTIT患者，目前有哪些可供选择的治疗方法及药物？它们都有哪些特点？

索晓慧 教授  

目前临床对于CTIT的治疗主要包括输注血小板和给予促血小板生成药物（rhTPO、rhIL-11以及TPO-RA如海曲泊帕等）。

对于血小板计数极低、出血风险较高的患者，首选血小板输注，但血小板输注会带来感染丙肝、艾滋病等风险，以及可能造成包括脓毒症等疾病；反复输注血小板容易产生抗体，造成无效输注。

rhTPO需要皮下注射，给药不方便，导致院外管理困难，治疗费用相对较高，存在14天使用限制且可产生免疫原性、影响治疗效果。

rhIL-11无论是首次给药还是多次给药后，都有过敏或超敏反应的风险，一旦发生、对患者影响极大；对于肾功能受损患者须减量使用；另外，rhIL-11有增加中老年患者心房颤动发生率的可能，且可造成水钠滞留影响心脏功能，对于心功能不好、尤其是中老年患者需谨慎使用。

与rhTPO、rhIL-11相比，TPO-RA海曲泊帕无免疫原性，研究证实，海曲泊帕治疗CTIT，疗效和安全性俱佳，且为口服给药，便于院外管理，是临床上值得期待的CTIT治疗药物^[7]。

马军教授：如索教授的回答，临床上治疗CTIT的措施有很多，请三位教授结合个人临床经验，对于血液肿瘤CTIT患者，选择治疗方案主要是考虑哪些因素?

索晓慧 教授   需要考虑多种因素，当然，首先要看患者的血小板计数和出血情况，如果患者血小板计数很低，＜20×10⁹/L、尤其是＜10×10⁹/L，或者出血较重（世界卫生组织出血分级2级及以上），首选血小板输注，这是毋庸置疑的。

另外，还需要考虑药物应答率、起效时间、安全性数据、便捷性、费用等多种因素，比如对于老年患者、尤其是合并心脏疾病的患者，不建议使用rhIL-11。

李志铭 教授   血液肿瘤患者发生CTIT需要综合分析病因、剖析发病机制，针对病因、作用机制来进行相应的处理。

吴俣 教授   安全、有效，这是首先要考虑的因素；国内的话还需要考虑费用以及患者医保、家庭条件等情况。

马军 教授   今天我们围绕实体肿瘤、血液肿瘤的CTIT诊治原则进行了深入探讨。我国发布了全球第一版CTIT诊疗指南，正值ASH召开之际，学习国外对于CTIT治疗药物的选择、应用经验，将来再结合国内临床研究，增加海曲泊帕等最新治疗药物的循证医学证据，更新CTIT诊疗指南，让更多CTIT患者获益。

此外，我和秦叔逵教授牵头的海曲泊帕治疗CTIT的 II期临床研究显示[^7]，海曲泊帕 (起始剂量7.5mg/天)连续给药可显著提高CTIT患者的治疗有效率，且药物耐受性良好：接受海曲泊帕治疗14天内，89.3%的患者血小板计数恢复至≥100×10⁹/L，中位恢复时间为7.5天，而安慰剂组则为13天。海曲泊帕也是目前CTIT注册研究中，唯一取得阳性结果的口服TPO-RA，即将进入III期临床研究，有望成为全球首个获批治疗CTIT的TPO-RA。

今年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）发布了一项探索海曲泊帕治疗同步/序贯放化疗所致CTIT的有效性和安全性的研究^[8]，结果显示，2级CTIT患者治疗14天内血小板计数恢复至≥75×10⁹/L的比例达100%，未见3-4级不良反应。

海曲泊帕上市2年来，在CTIT领域积累了大量临床研究和真实世界的数据，疾病领域包括多种实体瘤和血液肿瘤，疗效及安全性数据俱佳，更多CTIT治疗和预防相关的临床研究正在陆续开展中，研究结果令人期待。

我们不断进行临床研究的目的只有一个：生命至上，延长患者的生存期，使更多患者获得临床治愈。

最后，三位教授谈谈，在CTIT领域，未来有哪些值得关注和探索的方面？

索晓慧 教授

随着医学技术的发展，CTIT的治疗手段也在不断进步，海曲泊帕治疗CTIT患者，在实现安全、有效的同时，大大提高了用药的便捷性，为更多的CTIT患者提供了更佳选择。

吴俣 教授

海曲泊帕作为我国自主研发的1类新药，填补了TPO-RA治疗CTIT的空白，希望未来有更多来自中国的研究数据，发出更强的中国声音！

李志铭 教授

马教授牵头的海曲泊帕治疗CTIT的临床研究，初步结果令人振奋，国产药品已经逐渐走向世界，让世界看到“中国制造”，未来也将惠及全球CTIT患者。

马军 教授

本期圆桌访谈中，各位专家根据自身临床经验，对CTIT的发展史、血液肿瘤CTIT的诊断和治疗和CTIT的前瞻等内容进行了详细的讲述。碰撞出了思维的火花，让我们对目前血液肿瘤CTIT的诊疗有了更深入的了解。希望今后开展更多TPO-RA治疗CTIT的研究，且更多新型CTIT治疗药物问世，最终改善中国CTIT患者的生存及预后。

马军 教授

主任医师、博士生导师 

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长 

中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长 

亚洲临床肿瘤学会副主席 

中国临床肿瘤学会白血病专家委员会主任委员 

国家卫生健康委能力建设与继续教育中心肿瘤学科专家组组长 

白血病 淋巴瘤杂志总编

李志铭 教授

中山大学肿瘤防治中心内科 教授 主任医师 博士生导师 

中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员 

广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员 

广东省临床医学学会头颈肿瘤综合治疗专业委员会主任委员 

广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会候任主任委员 

中国临床肿瘤学会(CSCO)抗淋巴瘤联盟副秘书长、常委 

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委 

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会秘书长、常委 

中国临床肿瘤学会(CSCO)头颈肿瘤专家委员会常委 

中国抗癌协会青年理事会常务理事 

中国医药教育协会淋巴瘤分会常委 

中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会中枢神经系统淋巴瘤学组副组长 

广东省中西医结合学会肿瘤免疫专业委员会副主任委员 

广东省健康管理学会生育力保护专业委员会副主任委员 

广东省抗癌协会化疗专业委员会常委 

广东省临床医学学会咽喉肿瘤专业委员会常委 

广东省精准医学应用学会淋巴瘤分会常委 

广东省抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员 

广州抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

吴俣 教授

四川大学华西医院血液科 主任医师，博士生导师，副主任/党支部书记 

日本免疫学会会员、美国血液学会国际会员 

国家自然科学基金一审专家 

中华医学会血液学分会第十一届青年委员 

中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组委员 

中国抗癌协会MDS/MPN专家组副组长 

中国抗癌协会少见浆细胞协作组副组长 

中国抗癌协会第五届血液肿瘤分委会委员 

《中华血液学杂志》编委会通讯编委 

四川省抗癌协会血液肿瘤专委会主任委员 

四川省女医师协会血液学分会副主任委员 

四川省医学会血液学分会委员、四川省医学会罕见病专委会常委 

四川省卫健委学术技术带头人、四川省学术技术带头人

索晓慧 教授

主任医师，医学硕士，硕导 

邯郸市中心医院血液内一科主任 

中国民族医药学会血液病分会常务理事 

中国医药教育协会淋巴瘤分会委员 l河北省医学会血液学分会常务委员 

河北省医师协会血液科医师分会常务委员 

河北省药学会血液药学专委会常务委员 

河北省中医药学会血液学分会常务委员 

河北省中西医结合学会血液学分会常务委员 

河北省临床肿瘤学会第一届肿瘤转化医学专业委员会委员 

邯郸市抗癌协会第二届理事会常务理事 

邯郸市医学会血液学分会副主任委员 

邯郸市抗癌协会血液肿瘤分会第一届主任委员