百济血液学术月评 | 严守安全底线，全力确保生存获益：R/R MM治疗新解

高质量的文献是血液领域医生学习的重要窗口。为进一步推动我国血液病学科发展，百济聚焦临床需求，开设“血液学术月评”活动，每月邀请国内血液学专家汇聚一堂，解读当月血液领域核心杂志优秀文献，并进行精彩点评。本期邀请北京协和医院庄俊玲教授作为会议主席，并邀请多位专家分别对2篇复发/难治性（R/R）多发性骨髓瘤（MM）领域的新发文献及MM的用药安全性进行深度解读与点评，内容整理如下。

主席致辞

庄俊玲 教授

本期“血液学术月评”以“聚焦患者，重塑未来”为主题，重点关注R/R MM的治疗。创新药物时代，各种免疫调节剂（IMiD）、蛋白酶体抑制剂（PI）和靶向抗体药物不断涌现，为MM的治疗提供了更多选择。很荣幸今天能邀请到各位著名专家和教授，希望通过深入解读R/R MM诊疗的前沿文献并就临床治疗难点进行探讨，为MM的管理提供更好的指导。

R/R MM治疗领域进展

王为教授：lde-Cel vs 标准方案治疗R/R MM的III期随机对照临床研究^[1]

王为 教授

背景：既往接受过Pl、IMiD、抗CD38单抗三类药物治疗的R/R MM患者的治疗选择有限，生存不容乐观。II期KarMMa研究显示，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）idecabtagene vicleucel（ide-cel）可为三重暴露、多线治疗的R/R MM患者带来深度而持久的缓解。本研究（KarMMa-3）旨在比较ide-cel疗法和标准方案在三重暴露R/R MM患者中的疗效和安全性。

方法：KarMMa-3是一项国际多中心、开放性、III期随机对照临床研究，纳入年龄≥18岁、美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能评分0~1分、既往接受过2~4线含达雷妥尤单抗、Pl和IMiD的方案治疗（至少连续2周期）、且在末次给药后60天内疾病进展的R/R MM患者。患者以2:1的比例随机接受ide-cel或5种标准方案（DPd/DVd/IRd/Kd/EPd）之一治疗。主要终点是无进展生存期（PFS）。

DPd：达雷妥尤单抗、泊马度胺、地塞米松；DVd：达雷妥尤单抗、硼替佐米、地塞米松；IRd：伊沙佐米、来那度胺、地塞米松；Kd：卡非佐米、地塞米松；EPd：Elotuzumab、泊马度胺、地塞米松

结果：ide-cel组共纳入254例患者，标准治疗组共纳入132例患者。中位随访时间为18.6个月。在意向治疗人群中，ide-cel组的PFS显著长于标准治疗组（中位PFS 13.3个月 vs 4.4个月；疾病进展或死亡风险比为0.49，P＜0.001）（图1）。ide-cel组和标准治疗组的6个月PFS率分别为73%和40%，12个月PFS率分别为55%和30%。ide-cel组、标准治疗组中分别有71%、42%的患者达到部分缓解及以上（P＜0.001），中位缓解持续时间分别为14.8个月、9.7个月。在安全性方面，ide-cel组、标准治疗组不良事件（AE）发生率分别为99%、98%。ide-cel组细胞因子释放综合征（CRS）发生率为88%，大部分为1级或2级（83%），神经毒性事件发生率为15%，大部分为1级或2级（12%）。

图1 ide-cel组和标准治疗组的PFS

结论：与标准方案相比，ide-cel显著延长了三重暴露R/R MM患者的PFS，提高了缓解率，安全性结果与以往报道一致。

专家点评

李新教授

首都医科大学附属北京朝阳医院西院 

虽然新药层出不穷，但R/R MM治疗仍是临床难题，研究显示CAR-T相对标准治疗能够改善R/R MM患者的生存，疗效良好，CAR-T后桥接移植也是治疗趋势。目前MM的前线治疗选择较多，CAR-T治疗的线数比较靠后，未来或可在极高危、老年高危患者中探索CAR-T治疗前移的可行性。此外，不同CAR-T产品的疗效存在差异，可能与制备方法、产品质量、靶点数量等有关。

邸明一教授：CART-ddBCMA治疗R/R MM的I期研究^[2]

邸明一 教授

背景：R/R MM患者预后欠佳，迫切需要新的治疗策略来改善预后。针对B细胞成熟抗原（BCMA）的疗法已成为难治性患者的选择，经工程改造以靶向血液系统恶性肿瘤表面抗原的自体CAR-T细胞通常给药一次，可诱导长期缓解。FDA于2022年3月批准了第一个靶向BCMA的CAR-T细胞疗法，但现有的CAR-T细胞疗法受到缓解持续性、耐药性以及安全性和生产问题的限制，于是研究者开发了新型靶向BCMA的CAR-T细胞（CART-ddBCMA）疗法，其特有的D结构域取代传统CAR-T中的单链可变片段（scFv）作为胞外抗原结合区。本研究旨在评估CART-ddBCMA治疗R/R MM的安全性。

方法：本项开放性、多中心I期临床研究纳入既往至少接受过3种系统治疗或三重难治、器官功能大致正常、ECOG 0-1分的R/R MM患者，在标准清淋化疗后予以单次剂量100×10⁶（剂量水平1，DL1）或300×10⁶（剂量水平2，DL2）的CART-ddBCMA治疗。既往接受BCMA靶向治疗的患者需经过医学监测讨论入组。主要终点是治疗相关AE的发生率，包括剂量限制性毒性（DLTs），并确定推荐的2期剂量。

结果：本研究共纳入13例患者，其中12例接受CART-ddBCMA输注，DL1组6例，DL2组6例。根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准，在10例可评估细胞遗传学的患者中，有9例患者具有高危特征。安全性方面，中位随访时间为56周，所有患者在输注CART-ddBCMA后均出现3级或4级治疗相关AE（表1）。最常见的AE是血液学AE，包括中性粒细胞减少（92%）、贫血（83%）、淋巴细胞减少（67%）和血红蛋白下降（75%）。多数患者的血细胞减少在28天内恢复至基线或≤2级。最常见的非血液学3级或4级AE是高血压（25%）和电解质失衡（17%）。没有治疗相关的3/4级感染发生。所有患者均发生了细胞因子释放综合征（CRS），DL1组没有患者出现≥3级CRS，但DL2组有1例患者出现3级CRS。DL1组、DL2组各自有1例患者发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）（表2）。在两种剂量水平下均未观察到非典型神经毒性和迟发性帕金森样进行性运动障碍。次要终点的评估表明客观缓解率为100%，75%可达完全缓解（CR）及以上疗效，每个剂量水平均有≥67%的患者达CR及以上疗效。所有患者的中位缓解时间为28天，随着时间的推移，缓解不断加深。在12例接受CART-ddBCMA治疗的患者中，10例（83.3%）患者在数据截止时处于持续缓解状态。

表1 输注CART-ddBCMA后的AE

表2 CART-ddBCMA治疗相关AE

结论：CART-ddBCMA耐受性和安全性良好。此外，CART-ddBCMA可以在高危R/R MM患者中诱导深度和持久的缓解。

专家点评

朴英姬教授

北京电力医院 

本研究受小样本量的限制，需要更大的队列进一步研究，以确认CART-ddBCMA细胞治疗R/R MM的安全性和有效性。CAR-T前体细胞采集受到既往治疗的影响，对患者的心肺功能、体能状况、外周血淋巴细胞绝对值等都有一定要求。一般而言，只要淋巴细胞水平不是极低，基本上能够通过采集外周血淋巴细胞获得足够的CAR-T制备量。

蛋白酶体抑制剂治疗MM的安全性

徐琪瑞教授：认识卡非佐米的心脏副作用

徐琪瑞 教授

心脏毒性机制：对于R/R MM患者的治疗，PI类药物卡非佐米在国外的应用相对比较成熟，但在国内仍属于新药物（2023年进入医保），应用经验较少。卡非佐米可通过多种机制（包括蛋白质组不稳定、内质网应激、线粒体功能障碍、肌小节功能障碍等）特异性损伤心肌细胞及血管内皮^[3]，进而导致高血压、心律失常、缺血性心脏病等，这些心血管事件多数最终表现为心力衰竭。

给药频率、年龄的影响：年龄越大，应用卡非佐米发生≥3级心脏AE的概率越高^[4]。一项III期临床研究（A.R.R.O.W.）显示^[5]，每周1次给药组（70mg/m²）的治疗相关严重AE发生率略高于每周2次给药组（27mg/m²）。

识别、监测与管理：心脏相关AE高危因素包括合并心血管疾病如冠心病、左室射血分数（LVEF）＜50%、年龄＞75岁、既往接受过蒽环类药物化疗等。常规监测手段包括心电图、心脏彩超、N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）测定。真实世界数据显示，大多数心脏AE都发生在用药第1个周期内^[6]。

专家点评

冯俊教授

北京协和医院 

每个中心卡非佐米心脏相关AE的发生率存在差异，真实世界中高危人群及发生心脏相关AE患者的转归需要进一步确认。NT-proBNP上升不一定是调整剂量的指示，具体剂量的调整还需进一步探索。另外，水化程度可能需要结合患者的病情严重程度和肿瘤负荷来决定。

会议总结

会议最后，庄俊玲教授总结到：再次感谢各位教授精彩的经验分享与点评，本次文献围绕CAR-T产品的制备及疗效与安全性、卡非佐米心脏毒性的管理等进行了梳理与讨论，收获良多。期待这些药物能更好地用于R/R MM患者，甚至在高危初治患者中发挥出治疗优势，为MM患者带来更多获益。希望未来加强交流学习，提高血液科医生对MM的诊疗能力。