百济血液学术月评 | 真实世界数据驱动临床实践，贝林妥欧单抗为B-ALL患者提供更优解

高质量的文献是血液领域医生学习的重要窗口。为进一步推动我国血液病学科发展，百济聚焦临床需求，开设“血液学术月评”活动，每月邀请国内血液学专家汇聚一堂，解读当月血液领域核心杂志优秀文献，并进行精彩点评。本期邀请暨南大学附属第一医院曾辉教授作为会议主席，并邀请多位专家分别对2篇B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）领域的新发文献进行深度解读与点评，内容整理如下。

主席致辞

曾辉 教授

本期“血液学术月评”以“聚焦患者，重塑未来”为主题，重点关注B-ALL治疗领域的前沿研究成果。目前，ALL的治疗仍存在较大挑战，如何降低复发率、提高生存期成为临床一大难点。今天非常荣幸邀请到刘增慧教授和黄睿教授分别对老年和青少年、儿童B-ALL治疗的最新研究进行解读，同时，王春燕教授、周薇教授、李勇华教授、吴远彬教授作为讨论和点评嘉宾。希望通过此次学术探讨，为B-ALL特殊人群的临床诊疗提供更好的指导。

新诊断费城染色体（Ph）阴性B-ALL治疗领域进展

刘增慧教授：SWOG 1318：新诊断的老年Ph阴性B-ALL患者接受贝林妥欧单抗诱导巩固治疗后，予以POMP（泼尼松、长春新碱、6-巯基嘌呤和甲氨蝶呤）维持治疗的II期试验^[1]

刘增慧 教授

背景：老年ALL患者预后较差，强化化疗是成人ALL患者的标准治疗，但老年（≥60岁）ALL患者难以耐受标准化疗，5年生存率仅为6%~20%，且治疗相关死亡率高。在过去十年中，多项临床试验试图通过早期增加骨髓抑制剂剂量来改善预后，但尚未发现能改善老年患者总生存期（OS）的治疗方案。大多数前体B-ALL表达CD19，而贝林妥欧单抗作为靶向CD19和CD3的双特异性抗体，已在复发/难治性（R/R）ALL和微小残留病（MRD）阳性B-ALL中显示出良好的疗效。本研究旨在评估新诊断的老年Ph阴性B-ALL患者接受贝林妥欧单抗诱导和巩固治疗后，接受POMP维持化疗的疗效和安全性。

方法：本研究纳入≥65岁、新诊断的Ph阴性B-ALL患者，接受1-2个周期的贝林妥欧单抗诱导治疗，直至完全缓解（CR）或外周血细胞未完全恢复的CR（CRi），诱导治疗2周期后仍未达到CR/CRi的患者终止治疗。达到CR/CRi的患者继续接受3个周期的贝林妥欧单抗巩固治疗，随后予以18个周期的POMP维持化疗。主要终点为3年OS，次要终点为无病生存期（DFS）和安全性。

结果：研究共纳入29例患者接受贝林妥欧单抗诱导治疗，14例患者进行了Ph样基因特征检测，其中5例（36%）为阳性。诱导治疗期间，最常见的3-4级不良事件（AE）为高血糖、呼吸困难、中性粒细胞缺乏伴发热、高血压和肺部感染。诱导治疗后28天内无患者死亡。在1-2个周期的诱导治疗后，19例（66%）患者达CR/CRi，其中13例患者进行MRD检测，12例（92%）患者达MRD阴性。中位随访3.14年，临床试验中位持续时间为170天。Kaplan-Meier分析3年预估OS率和DFS率均为37%（图1、图2），OS率显著高于既往其他治疗的历史数据（10%）（P<0.001）。5例Ph样患者的中位DFS和OS分别为1.27年和2.61年，9例非Ph样患者分别为1.56年和1.57年，均无统计学差异。

图1 患者3年OS率

图2 患者3年DFS率

结论：该研究结果表明贝林妥欧单抗用于老年Ph阴性B-ALL患者的诱导和巩固治疗，安全性与耐受性良好，3年DFS率和OS率较高。贝林妥欧单抗治疗方案的获益，代表无化疗方案已成为老年ALL患者一种有前景的治疗选择，但需要临床试验进一步探索。

专家点评

李勇华教授

中国人民解放军南部战区总医院 

目前，对于65岁以上的老年ALL患者，指南对治疗方案的介绍较少，临床研究也较为缺乏，因此这部分患者的治疗尚不明确。既往针对老年患者化疗药物会进行减量，但减量治疗后患者大多只能获得缓解，MRD阴性率低，复发率高。研究证实，贝林妥欧单抗可提升R/R ALL患者的CR率和OS，优于标准化疗。NCCN指南也推荐贝林妥欧单抗用于R/R ALL患者的巩固治疗。基于此，未来可考虑减低剂量化疗与贝林妥欧单抗联合使用，在老年患者中作为一线治疗方案，可起协同降低肿瘤负荷的作用，帮助患者获得更深的缓解，随后采用低强度的维持治疗方案，如POMP等，或可改善患者的生存结局。针对MRD转阴后复阳但血液学缓解稳定的患者，应用贝林妥欧单抗进行抢先干预治疗，可延长患者生存期，改善患者预后。

周薇教授

广州市第一人民医院 

目前ALL的治疗已迈入免疫治疗时代，且多种免疫疗法均显示出良好的疗效。BCL-2抑制剂在淋巴系统疾病（包括ALL）的临床研究中验证了其疗效。结合贝林妥欧单抗在R/R ALL患者中的良好疗效，未来或可考虑两者联合使用，以进一步提高患者的缓解率和生存期，降低复发风险。

低危、青少年B-ALL治疗领域进展

黄睿教授：儿童肿瘤学组（COG）AALL1331：贝林妥欧单抗在首次复发的低危B-ALL儿童、青少年和年轻人中进行的III期试验^[2]

黄睿 教授

背景：新诊断的ALL患儿中约有10%~15%复发，复发后OS较差，5年OS率约为35%~50%。骨髓（BM）复发≥36个月或单独髓外（IEM）复发≥18个月、再诱导后MRD＜0.1%的患者结局相对较好，被划分为低危患者。对于首次复发的低危儿童、青少年患者，该COG的试验治疗方案为持续2年的化疗和针对EM浸润的放疗，不进行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。贝林妥欧单抗是一种双特异性抗体，既往已证实复发高危和中危患者移植后使用贝林妥欧单抗代替强化化疗可显著改善OS并减低毒性。基于此，本研究旨在比较贝林妥欧单抗联合化疗与单独化疗在首次复发的低危B-ALL青少年患者中的疗效及安全性。

方法：研究招募1~30岁的首次复发B-ALL患者，所有患者接受1个周期的VMDP（长春新碱+米托蒽醌+地塞米松+培门冬酶）方案化疗+鞘内注射（基于病情评估），治疗结束后对患者进行风险评估，共294例被评估为低危患者，其中255例符合条件的患者被随机分配到试验组（1周期加强化疗+3周期贝林妥欧单抗联合化疗[间隔2周期巩固治疗]+维持治疗）和标准治疗组（2周期加强化疗+2周期巩固治疗+维持治疗）。主要终点为DFS，次要终点为OS。

结果：试验组纳入127例患者，标准治疗组纳入128例患者，其中174例（68.2%）患者为BM±EM复发状态。中位随访时间为3.5年，试验组和标准治疗组4年DFS率分别为61.2% vs. 49.5%；4年OS率分别为90.4% vs. 79.6%（图3A，3B）。针对BM±EM复发患者，试验组和标准治疗组4年DFS分别为72.7% vs. 53.7%（P=0.015）；4年OS分别为97.1% vs. 84.8%（P=0.020）。多变量COX分析进一步显示，BM±EM复发患者中，应用贝林妥欧单抗、年龄越小、首次复发越晚、MRD越低的患者DFS越长。亚组分析显示贝林妥欧单抗联合化疗可显著提升单独骨髓（IBM）复发患者的DFS（P=0.031）及OS（P=0.044），而针对BM+EM复发和IEM复发患者，试验组和标准治疗组的DFS和OS均无显著差异。此外，贝林妥欧单抗耐受性良好，患者AE发生率低，试验组的严重AE（3~5级）发生率低于标准治疗组，且所有与贝林妥欧单抗相关的AE均可逆。

图3 试验组和标准治疗组4年DFS率和OS率

结论：对于首次复发的低危青少年B-ALL患者，贝林妥欧单抗联合化疗可显著提升BM±EM复发患者的DFS和OS，为这些患者提供了新的治疗方案。单独中枢神经系统复发的B-ALL患者不论使用贝林妥欧单抗联合化疗或单独化疗，预后均较差，亟需探索新的治疗方案以改善这部分患者的生存。

专家点评

王春燕教授

广州医科大学附属第一医院

在临床应用中，贝林妥欧单抗的疗效和良好的安全性均有体现。我们团队曾治疗一例患者，予以化疗联合贝林妥欧单抗用于诱导治疗，10天后复查骨髓，患者达CR。用药期间患者未发生明显的骨髓抑制，缓解较快，安全性良好。未来可进一步针对患儿年龄进行更精准的分层，探索无化疗治疗的获益人群。

吴远彬教授

广州省中医院

该研究聚焦首次复发的青少年B-ALL患者，对这部分患者进行危险分层后，使用贝林妥欧单抗联合化疗，患者生存得到改善，可将OS提升至90%以上，DFS也可达60%以上。对于IEM复发的患者，其疗效也优于传统化疗。在临床实践中，需根据不同情况选择治疗方案。既往多次化疗后复发的患者，可直接应用贝林妥欧单抗。首次复发且经济拮据者，可在患者达CR后，予以贝林妥欧单抗加深缓解，随后序贯移植。此外，对于年轻且适合移植的患者，首选贝林妥欧单抗，可减少肝静脉闭塞症的发生风险。

会议总结

会议最后，曾辉教授总结到：再次感谢各位专家教授精彩的分享与点评。两个研究分别关注老年和儿童这两个B-ALL重点群体的研究进展。第一篇文献让我们重新认识到贝林妥欧单抗在老年ALL患者的应用疗效，老年ALL患者合并症多、对常规化疗耐受性差、早期死亡率高，其治疗面临重重挑战。贝林妥欧单抗的出现，让我们意识到黄昏不可拒，此生人可为，为这部分老年患者提供了新的方案和选择。第二篇文献纳入常规化疗后首次复发的青少年ALL患者，予以一个周期的诱导化疗，随后进行危险分层，最后根据年龄、复发的时间、MRD情况探讨出最能从贝林妥欧单抗巩固强化中获益的患者类型，研究设计巧妙新颖。希望未来能开展更多类似的学术交流活动，加强基础研究与临床应用的融合贯通，让更多患者获益！