百济血液学术月评 | 立足患者之需，优化治疗策略：MM诊疗的新视角

高质量的文献是血液领域医生学习的重要窗口。为进一步推动我国血液病学科发展，百济聚焦临床需求，开设“血液学术月评”活动，每月邀请国内血液学专家汇聚一堂，解读当月血液领域核心杂志优秀文献，并进行精彩点评。本期邀请北京协和医院曹欣欣教授作为会议主席，并邀请多位专家分别对3篇多发性骨髓瘤（MM）领域的新发文献进行深度解读与点评，内容整理如下。

主席致辞

曹欣欣 教授

本期“血液学术月评”以“聚焦患者，重塑未来”为主题，重点关注MM治疗领域的前沿研究成果。随着创新药物的不断问世，MM的治疗迎来了更多选择。免疫调节药物（IMiD）、蛋白酶体抑制剂（PI）和靶向抗体药物的应用，提高了MM患者的总体生存率。很荣幸今天能邀请到各位著名专家和教授，希望通过深入解读MM诊疗的前沿文献并就疑难点进行探讨，为MM的临床诊疗提供更好的指导。

新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）治疗领域进展

常龙教授：基于微小残留病（MRD）指导NDMM的治疗（MASTER）：多中心、单臂、2期试验最终报告^[1]

常龙 教授

背景：对于NDMM患者，治疗后达到MRD阴性与预后改善有关。研究显示，三联或四联治疗和自体造血干细胞移植（ASCT）后达到MRD阴性的患者即使未接受无限期的维持治疗，也能获得很好的预后，但临床是否可使用MRD指导治疗仍有待确定。本研究旨在评估连续两个阶段达到MRD阴性（＜10^-5）后转为无治疗观察和MRD监测（MRD-SURE）的患者的结局。

方法：本研究纳入≥18岁NDMM患者，应用达雷妥尤单抗联合卡非佐米、来那度胺和地塞米松（DKRD）诱导治疗4个疗程后序贯ASCT，移植后根据MRD状态应用DKRD方案进行最多两轮巩固治疗；分别在诱导治疗后（移植前）、移植后60～80天、第一、二轮巩固的第二疗程后检测MRD，连续两个时间节点的MRD均为阴性则进入MRD-SURE阶段，此后分别于第6月、第18月检查MRD；若第二轮巩固治疗后仍不能获得连续两次MRD阴性，则应用来那度胺单药维持治疗。主要终点为达到MRD阴性（＜10^-5）。

结果：研究共纳入123例患者，其中53例（43%）无高危细胞遗传学异常（HRCA）（标危），46例（37%）有1个HRCA（高危），24例（20%）有≥2个HRCA（超高危），有118例（96%）患者可通过二代测序评估MRD，其中96例（81%）在治疗期间的任何时间点达到MRD<10^-5，84例（71%）进入MRD-SURE并停止治疗。在进入MRD-SURE的患者中，标危、高危、超高危患者36个月无进展生存（PFS）率分别为88%、85%和60%（图1A）；36个月总生存（OS）率分别为97%、93%和100%（图1B）。自进入MRD-SURE停止治疗起，标危、高危、超高危患者24个月PFS率分别为88%、85%和53%（图1C）；24个月OS率分别为97%、93%和100%（图1D）。截至末次随访，61例患者（包括118例MRD可评估患者中的52%及84例转为MRD-SURE的患者中的73%）仍未接受治疗且维持MRD阴性。最常见的3-4级不良事件为中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、贫血和血小板减少。

图1 转为MRD-SURE患者的生存数据

A：转为MRD-SURE患者的PFS；B：转为MRD-SURE患者的OS

C：自MRD-SURE起，患者的PFS；D：自MRD-SURE起，患者的OS

结论：该研究为大多数NDMM患者停止治疗提供了理论依据和可行性治疗策略，但该方案对于具有≥2个HRCA的超高危MM患者并非最佳，这些患者应优先考虑纳入新药治疗的临床研究，探索具有新作用机制的治疗方法。

专家点评

周合冰教授

北京潞河医院 

目前，外周血涂片形态学检测在临床中应用较为广泛，而流式细胞检测应用较少，但流式细胞检测精准度更高，更易检测到循环浆细胞，有利于鉴别MM与pPCL。对于CTC≥2%的超高危MM患者，治疗方案的选择尤为重要，需要强化疗序贯ASCT，随后继续维持治疗，使患者尽早获得MRD阴性，从而获得更好的PFS和OS。

复发/难治性（R/R）MM治疗领域进展

宋禹霏教授：卡非佐米、泊马度胺和地塞米松（KPd）联合或不联合达雷妥尤单抗治疗R/R MM的1/2期研究^[3]

宋禹霏 教授

背景：PI和IMiD的问世及ASCT的改进使MM患者的生存率有所提高，但多数患者最终会经历疾病进展或复发。由于患者在一线治疗时已接受PI、IMiD、地塞米松甚至ASCT和来那度胺维持治疗，因此绝大多数出现疾病进展的患者均为来那度胺难治和有硼替佐米暴露史的患者。第二代PI卡非佐米和第三代IMiD泊马度胺均已被证明对来那度胺耐药的MM患者有效。此外，达雷妥尤单抗对既往经历过多线治疗的MM患者也显示出单药活性，且可与多种不同机制的药物联合使用。基于此，本研究旨在探究KPd方案和KPd联合达雷妥尤单抗方案（Dara-KPd）在R/R MM患者中的疗效。

方法：本研究为多中心、开放标签、1/2期研究，纳入≥18岁、既往接受过≥1线治疗的R/R MM患者。共包括2个连续队列：第一个队列接受KPd方案，第二个队列接受Dara-KPd方案。I期的主要目的为确定最大耐受剂量（MTD），II期主要终点：KPd队列为4周期后的总缓解率（ORR），Dara-KPd队列为4周期后的接近完全缓解（≥nCR）率。

结果：共66例患者入组KPd队列，28例患者入组Dara-KPd队列。在KPd队列中，剂量水平3的剂量限制性毒性（DLT）的发生率最高（24.8%），因此，剂量水平3（卡非佐米20/27 mg/m²和泊马度胺4mg）被确定为KPd和Dara-KPd第二阶段的MTD。KPd队列中，接受MTD治疗的34例患者治疗4个周期后，ORR为79%，整个KPd队列治疗4周期后的ORR为76%，最佳总体缓解（≥PR）率为86%，≥完全缓解（CR）率为20%（图2）。Dara-KPd队列中，患者治疗4个周期后的>nCR率为39%。≥PR率为89%，>CR率为57%（图2）。共26例患者进行MRD评估，其中65%的患者达到MRD阴性（灵敏度阈值10^-5）。

图2 KPd队列和Dara-KPd队列的最佳缓解

结论：本研究发现卡非佐米27mg/m²每周两次、泊马度胺4mg的KPd方案对R/R MM患者安全有效，KPd方案对多种药物难治的MM患者而言是一种可靠的选择，而Dara-KPd可能是R/R MM治疗的最优选择之一。

专家点评

董菲教授

北京大学第三医院

该研究属于1/2期研究，对Dara-KPd四药联合与KPd三药联合治疗R/R MM患者的安全性和疗效进行了探索，结果显示Dara-KPd四联方案可改善高危患者的生存。IMiD和PI是MM治疗的临床一线用药，患者发生难治或复发时，更换为二代药物或联合用药是临床常用的解决方案。希望未来能够有更多的新药与新方案可供中国患者所用，为其带来生存获益。

会议总结

会议最后，曹欣欣教授总结到：再次感谢各位专家教授精彩的分享与点评，本次文献分享会围绕MM的诊疗疑难点，通过文献解读与讨论让大家了解MM的前沿进展，为各位带来了一场头脑风暴。不论NDMM或R/R MM患者，尽早应用以卡非佐米为基石的四药联合方案可提高疗效，为MM患者，尤其高危MM患者带来更多获益！未来希望研究人员继续探索新的临床药物、联合策略或药物结构的优化，为更多MM患者带来生存获益。