ESMO ASIA2023｜于韶荣教授：肺癌EGFR-TKI耐药后，PD-L1/TGFβ双特异性抗体带来破局新思路

欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA）是亚太地区讨论肿瘤学领域最新数据和突破的领先平台，今年ESMO ASIA会议于12月1日至3日在新加坡盛大召开。值此会议之际，医脉通特邀江苏省肿瘤医院于韶荣教授分享非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域新进展。

医脉通：肺癌是全球发病率和死亡率均在首位的恶性肿瘤，您在本次会议上介绍了创新型双特异性抗体SHR-1701治疗晚期NSCLC的一项I期临床研究，能否为我们介绍一下该研究的背景及结果如何？

于韶荣教授：肺癌发病率和死亡率位居全球首位，严重危害人类健康。尽管手术、化疗、放疗及靶向治疗等取得了明显进展，但其总体疗效仍不能令人满意。随着PD-1抑制剂的引入，肺癌免疫治疗取得了突破性进展，并成为继靶向治疗之后最有希望的治疗方法，肺癌临床诊治进入了免疫治疗时代。但是我们并不满足于此，如何让免疫治疗时代由1.0版本，升级为2.0版本或者更高，让更多的NSCLC患者从免疫治疗中获益，是我们一直以来追求的目标。基于此，恒瑞医药研发了SHR-1701。SHR-1701是一种靶向PD-L1和TGF-β的双特异性抗体，可有效改善肿瘤微环境中的免疫调节作用，最终有效促进免疫系统对于肿瘤细胞的杀伤。

SHR-1701的I期临床试验不仅限于探索药物的安全性和最适剂量，除了前期的剂量爬坡和剂量扩展，还包括我们在本次大会上报告的临床患者扩展部分。临床扩展部分包括3个晚期/转移性NSCLC患者队列：队列1入组未接受全身化疗、PD-L1 TPS≥1%的患者；队列2入组EGFR突变且既往EGFR-TKI标准治疗失败，或无标准EGFR-TKI治疗的患者；队列3入组的患者在近期抗PD-1/PD-L1治疗后出现进展，且既往接受过≥3线治疗。

我们对符合入组条件的患者每3周给予1次SHR-1701 30 mg/kg治疗。研究的主要终点为根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括疾病控制率（DCR）、临床获益率（CBR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）以及总生存期（OS）。

截至2023年6月6日，共有131例患者入组（队列1入组57例，队列2入组41例，队列3入组33例）。84.0%的患者处于IV期，45.0%的患者有≥3个转移部位。3个队列的中位随访时间分别为20.3个月（0-40）、14.3个月（1-40）和14.8个月（0-35）。

结果显示，3个队列患者的ORR分别为36.8%、19.5%和9.1%，中位DoR分别为19.4个月、7.2个月和未达到，中位PFS分别为5.3个月、1.4个月和2.1个月。 

在安全性方面，100例（76.3%）患者发生了治疗相关不良事件（TRAE），最常见的为丙氨酸氨基转移酶升高（15.3%）、皮疹（15.3%）、谷丙转氨酶升高（12.2%）和贫血（11.5%）。其中30例（22.9%）患者的TRAE分级≥3级。26例（19.8%）患者报告了严重的TRAE。11例（8.4%）患者因TRAE停止治疗。1例患者因治疗相关的肿瘤过度进展而死亡。

从结果来看，我们初步观察到SHR-1701双特异性抗体治疗晚期/转移性NSCLC的良好趋势，值得未来进一步探索。

医脉通：EGFR突变耐药后的治疗策略是临床关注的问题，上述研究结果对于EGFR突变NSCLC耐药后的治疗有何指导意义？

于韶荣教授：其实在会上也有人提出疑问，我们是基于怎样的考虑，设计EGFR-TKI耐药的患者作为该试验的一组研究对象。EGFR突变是亚洲肺癌患者最常见的突变类型，占肺腺癌的40%-50%。经过EGFR-TKI标准治疗后耐药的患者，目前尚未有令人满意的治疗方法或者标准治疗方案。在免疫治疗的相关进展中，虽有不少正在进行的III期临床试验，但是在延长PFS、OS方面，目前所取得的结果多为阴性。基于这样的现状，我们也试图探索SHR-1701这款新药治疗EGFR-TKI耐药患者的疗效如何。结果显示，SHR-1701的ORR达到了19.5%，相较于既往研究PD-1抑制剂单药治疗只有约10%的ORR，提升近两倍，该结果令人鼓舞。除此之外，还有一项SHR-1701联合贝伐珠单抗及含铂双药化疗治疗TKI耐药的EGFR突变晚期/转移性NSCLC的随机双盲、安慰剂对照、多中心III期研究值得关注，期待这两个研究最终能给我们一个满意的答案。

医脉通：随着诊断技术的进步和新药的研发，肺癌的诊疗不断突破，为患者带来更长生存。能否请您分享，对于我国肺癌免疫治疗领域的未来发展，您有哪些期待？

于韶荣教授：在如今的免疫治疗领域，各大临床研究仍然进行得如火如荼。就SHR-1701而言，今后的发展趋势很可能是打一种“组合拳”，是一种联合治疗模式。即使有两个靶点，靠一个单独的药物单打独斗，其实还是非常难的。期待SHR-1701作为一种新型免疫检查点抑制剂，在今后有所突破。

另外，对于肺癌治疗领域的未来发展，其实不仅限于免疫治疗。近几年来，ADC药物的发展非常迅速，并且有几项研究已取得令人鼓舞的阳性结果。因此，无论是EGFR-TKI标准治疗后耐药，还是抗PD-1/PD-L1治疗后出现进展，未来ADC药物可能会把这个接力棒接到手中，我们也期待更多的ADC药物相关临床研究结果公布。