前献解泌第7期 | 穆中一教授与您共同探讨生化复发风险分层在指导前列腺癌患者预后中发挥的重要作用

聚前沿文献之声，解泌尿学术之惑，这里是聚焦前列腺癌的《菲长视野 · 前献解泌》专栏。

本期与我们见面的是辽宁省肿瘤医院穆中一教授，他将与大家一同分享一项近日发表于《European Urology》杂志（影响因子：23.4）的局限性前列腺癌患者生化复发风险分层影响预后的临床研究。

研究背景

据统计，约1/5接受根治性前列腺切除术（radical prostatectomy，RP）治疗的局限性前列腺癌患者将在术后4年内出现生化复发（biochemical recurrence，BCR）。然而，并非所有BCR患者都会发生转移，只有少数患者会危及生命。因此，识别前列腺癌进展或死亡高风险患者至关重要。

欧洲泌尿外科协会（European Association of Urology，EAU）提出了一种RP术后BCR风险分层方法，因此，本研究旨在评估该风险分层是否有助于识别需要接受挽救性放疗（salvage Radiotherapy，SRT）的患者^[1]。

研究方法

研究纳入2,379例于1989-2020年期间在欧洲10家大规模医学中心接受RP且术后发生BCR的患者。根据EAU风险分层，低危BCR定义为Gleason评分＜8且前列腺特异性抗原倍增时间（prostate-specific antigen doubling time，PSADT）＞12个月；高危BCR定义为Gleason评分≥8且PSADT≤12个月。早期SRT定义为前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen，PSA）<0.5 ng/ml时进行的SRT；晚期SRT定义为PSA≥0.5 ng/ml时进行的SRT。使用多变量Cox回归分析观察进行SRT vs. 未进行SRT对死亡和肿瘤特异性死亡的影响。使用Simon-Makuch方法检测了每个风险组内的生存率差异。

研究结果

●  患者特征

在已确定的2,379名RP后出现BCR的患者中，分别有805例（34%）和1,574例（66%）患者归类为EAU低危和高危BCR患者。BCR后存活的患者的中位随访时间为54个月。

●  EAU BCR风险分层对生存率的影响

EAU低危和高危BCR患者的12年总生存（overall survival，OS）率分别为81%和69%（P=0.02），肿瘤特异性生存（cancer-specific survival，CSS）率分别为97%和86%（P<0.001）（图1）。

图1 不同EAU BCR风险分层患者的OS和CSS

在多变量Cox回归分析中，高危BCR是死亡和肿瘤特异性死亡的独立预测因素，风险比（hazard ratio，HR）分别为1.5（95%置信区间 [confidence interval，CI] 1.15-1.96，P<0.01）和5.22（95% CI 2.61-10.4，P<0.001）（表1）。

表1 预测BCR后死亡和肿瘤特异性死亡的多变量Cox回归分析

●  EAU低危和高危BCR患者早期SRT对长期生存的影响

对于低危BCR患者而言，早期SRT患者与未进行SRT患者12年OS率分别为87%和78%（P=0.2），CSS率分别为100%和96%（P=0.2）（图2）。随访期间，低危BCR组中只有9例患者死于前列腺癌。

图2 低危BCR患者早期SRT vs. 未进行SRT的OS与CSS

对于高危BCR患者而言，早期SRT与未进行SRT患者12年OS率分别为81%和66%（P＜0.001），CSS率分别为98%和82%（P＜0.001）（图3）。

图3 高危BCR患者早期SRT vs. 未进行SRT的OS与CSS

在多变量分析中，与未进行SRT相比，早期SRT可降低死亡风险（HR：0.55，P＜0.01）和肿瘤特异性死亡风险（HR：0.08，P＜0.001）（表1）；晚期SRT是肿瘤特异性死亡的预测因子（HR：0.17，P<0.01），但不是死亡的预测因子（P=0.1）（表1）。

研究结论

本研究结果显示，在高危BCR患者中，与主动监测（未进行SRT）患者相比，早期SRT可提高患者生存率，建议高危BCR患者进行早期SRT治疗。在低危BCR患者中，因为在随访期间只有9例死于前列腺癌，所以主动监测可能适用于低危BCR患者。

专家有话说

本研究中探讨的EAU BCR风险分层对临床工作具有一定借鉴意义，既往临床医生更多关注于患者是否已经发生了BCR，而并未对患者发生BCR的风险个体化制订诊疗方案。从本研究数据分析，对于前列腺癌RP术后高危BCR风险患者应当术后早期进行SRT以带来生存获益。当然，我们也应该进一步讨论针对国外人群的分层方法和研究数据是否可以适用于中国患者，这会为我们未来的临床研究和临床实践提供良好的思路。

对于RP术后BCR的定义，不同医生、不同指南有不同的观点，目前国际主流认为连续两次发生PSA > 0.2 ng/ml即为BCR。一旦患者发生BCR，应当对患者进行全面评估以分析其为局部复发、区域淋巴结转移，还是远处转移。例如患者RP术后3年后出现PSA升高或PSA倍增时间＞一年，或Gleason评分较低、病理分期≤T3a，或淋巴结转移阴性但切缘阳性，这类患者BCR的原因大概率是局部复发。例如患者RP术后1年内出现PSA升高或PSA倍增时间为4-6个月，或Gleason 8-10分、病理分期≥T3b，或淋巴结阳性但切缘阴性，这类患者BCR的原因大概率是远处转移。

另外，肛门指诊对于术后复发判断意义不大，据报道只有5.5%的患者可能会通过肛门指诊获得有效的信息。同样地，对于PSA 0.5-1 ng/ml的患者，常规影像学检查也很难及时发现病灶，这时可考虑前列腺特异性膜抗原（prostate specific membrane antigen，PSMA）计算机断层扫描（computed tomography，CT）。总体而言，基于PSA的BCR判定是临床主要的疾病进展评估工具，一般情况下推荐患者治疗期间每3个月进行一次PSA随访，通过PSA水平判断患者是否发生BCR，进而评估治疗有效性。除PSA外，患者也需要定期监测游离PSA和睾酮。

对于前列腺癌治疗而言，雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy，ADT）是重要的治疗手段。曲普瑞林是临床常用ADT药物，今年6月曲普瑞林6月剂型于中国获批治疗局部晚期或转移性前列腺癌，为临床医生带来了新的治疗工具。前列腺癌患者大部分年龄较高，且生存期较长，无论从医生角度还是患者角度而言都期待可以使用长效剂型，因为它可以避免患者往来医院的舟车劳顿，可以大大减轻患者治疗负担。

曲普瑞林6月剂型可持续强效降低患者PSA同步深度降酮。一项前瞻性、开放标签、多中心、单臂、III期研究，322例局部晚期或转移性前列腺癌患者接受曲普瑞林6月剂型治疗。结果显示，在基线时患者中位PSA水平为45.5 ng/ml，中位睾酮水平为329 ng/dl；经曲普瑞林6月剂型治疗1、3和6个月后，中位PSA水平分别可降低至8.3、1.8和1.2 ng/ml，中位睾酮水平分别可降低至15、10和12 ng/dl^[2]。

曲普瑞林6月剂型有效性和安全性良好^[2]，可以解决目前临床上面临的很多问题，尤其是对于老年患者朋友可以得到很多获益。

专家简介

穆中一 教授

辽宁省肿瘤医院

辽宁省肿瘤医院（大连理工大学附属肿瘤医院）泌尿外科主任医师，医学博士，硕士研究生导师

中国抗癌协会泌尿生殖肿瘤专委会微创学组委员

辽宁省抗癌协会泌尿生殖肿瘤专委会委员

辽宁省医学会泌尿外科分会青委会委员

辽宁省细胞生物学会医用高分子与细胞生物学专委会副主任委员

辽宁省生命科学学会泌尿生殖肿瘤诊治与康复专业委员会常委兼秘书

辽宁省中西医结合学会男科专委会委员

辽宁省细胞生物学会先进医工融合技术专委会理事

《现代泌尿外科杂志》责任编委

主持课题7项，编写专业丛书1部（副主编），发明专利2项，以第一作者发表SCI文章6篇