周明教授：精准助力，砥砺前行，2023年NSCLC围术期靶向治疗年终盘点

前言   近年来，肺癌靶向治疗蓬勃发展，极大地改善了非小细胞肺癌（NSCLC）患者的预后，除了经典突变表皮生长因子受体（EGFR）以外，间变性淋巴瘤激酶（ALK）等少见靶点治疗亦迎来了长足进步，共同开拓着肺癌慢病化道路。在即将过去的2023年，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）等围术期靶向治疗策略在早期NSCLC领域取得了重大突破，为患者带来了治愈希望。医脉通特邀广州医科大学附属肿瘤医院周明教授盘点了NSCLC围术期靶向治疗的临床研究进展，分享围术期靶向治疗的未来发展方向。

引领风向，大势所趋，EGFR-TKI率先开启NSCLC辅助靶向治疗新时代

NSCLC靶向治疗是现代肿瘤精准治疗的代表，针对不同驱动基因突变给予的靶向治疗药物，不仅大大提高了患者的生存时间，同时提高了患者的生活质量。EGFR-TKI作为NSCLC靶向治疗的领头羊，在成为晚期EGFR突变NSCLC一线标准治疗的同时，也开始了早期辅助治疗领域的探索。一代EGFR-TKI辅助治疗研究如EVAN、EVIDENCE等，大多报告了无病生存期（DFS）显著获益，长期总生存（OS）获益仍不够明确。II期EVAN研究中厄洛替尼相较于辅助化疗可显著改善完全切除的IIIA期（AJCC第7版TNM分期）EGFR突变NSCLC患者的DFS（中位DFS：42.4个月 vs 21.0个月；HR=0.268，P=0.0003）^[1]。III期EVIDENCE研究中埃克替尼相较于辅助化疗也可改善完全切除的II-IIIA期（AJCC第7版TNM分期）EGFR突变NSCLC患者的DFS（中位DFS：47.0 个月vs 22.1个月；HR=0.36，P＜0.001），OS结果仍未成熟（HR=0.91）^[2]。

 今年，肺癌辅助靶向治疗取得了里程碑式突破，III期ADAURA研究显示，相较于安慰剂组，第三代EGFR-TKI奥希替尼可以显著延长IB~IIIA期EGFR突变NSCLC患者的中位DFS至65.8个月，5年OS率达88%。此外，该研究还明确了IB期患者从术后辅助靶向治疗中的获益，为这部分患者提供了辅助靶向治疗选择^[3,4]。

 ADAURA是一项全球多中心、双盲、随机对照的III期临床研究，共纳入682例IB~IIIA期（AJCC第7版TNM分期）完全切除的EGFR敏感突变（Ex19del/L858R）阳性NSCLC患者，旨在评估奥希替尼用于术后辅助治疗的疗效与安全性。今年《临床肿瘤学杂志》（JCO）杂志报告了ADAURA研究经过近4年随访之后的最新DFS数据。更新数据显示，在II~IIIA期EGFR突变阳性NSCLC患者中，奥希替尼组中位DFS优于安慰剂组，分别为65.8个月和21.9个月（HR = 0.23），疾病进展或死亡风险降低77%，其4年DFS率高达70%（图1）。在IB~IIIA期EGFR突变阳性NSCLC总人群中，奥希替尼组中位DFS同样优于安慰剂组，分别为65.8个月和28.1个月（HR = 0.27），其4年DFS率高达73%（图2）。此外，奥希替尼辅助治疗在所有亚组中均具有一致性DFS获益，且不受既往接受辅助化疗情况的影响^[3]。

图1. II-IIIA期人群的DFS分析（主要终点）

图2. IB-IIIA期总人群的DFS分析

值得关注的是，今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会与《新英格兰医学杂志》（NEJM）还同步发表了 ADAURA 研究的5年OS结果，在II~IIIA期患者中，奥希替尼组和安慰剂组5年OS率分别为85%和73%（HR = 0.49，P＜0.001，图3）。在IB~IIIA期总人群中，奥希替尼组和安慰剂组5年OS率分别为88%和78%（HR = 0.49，P＜0.001，图4）。奥希替尼辅助治疗使II~IIIA期和IB~IIIA期患者的死亡风险均显著下降51%。亚组分析结果显示，奥希替尼辅助治疗在各亚组中均具有一致性OS获益，无论患者是否接受辅助化疗或疾病分期，均不影响奥希替尼辅助治疗的OS获益。在安全性方面，奥希替尼的安全性分析与既往报道一致，未出现新的安全信号^[4]。

图3. II-IIIA期人群的OS分析

图4. IB-IIIA期总人群的OS分析

ADAURA研究已证实，对于完全切除的IB~IIIA期EGFR突变NSCLC患者，奥希替尼术后辅助治疗DFS、OS均可获益，即使后线影响因素较多，仍将DFS获益转化为OS获益，为这部分患者提供了新的辅助靶向治疗选择。基于ADAURA研究结果，《CSCO非小细胞肺癌临床诊疗指南》（2023版）指出，对于适宜手术的IIA期、IIB期、IIIA或IIIB期（T3N2M0）NSCLC、行根治性手术且术后检测为EGFR敏感突变阳性患者，推荐术后奥希替尼（辅助化疗后）或埃克替尼辅助治疗（Ⅰ级推荐）^[5]。《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》（2023 v5）指出，对于既往接受过辅助化疗或不适合接受含铂化疗、完全切除后的IB~IIIA期EGFR突变阳性NSCLC患者，推荐奥希替尼作为辅助治疗选择，奥希替尼是目前NCCN指南唯一*推荐的辅助靶向治疗药物^[6]。

 值得欣喜的是，继埃克替尼辅助治疗适应证纳入医保后，奥希替尼术后辅助治疗适应证也成功准入医保目录，并于2024年1月1日执行，适用于IB~IIIA期携带EGFR Ex19del/L858R突变阳性NSCLC患者的治疗，患者须既往接受过手术切除治疗，并由医生决定接受或不接受辅助化疗。此次奥希替尼术后辅助适应证纳入医保，拓宽了辅助治疗医保覆盖范围，极大地减轻患者经济负担，提高药物可及性，相信在医保覆盖下，越来越多的肺癌患者将实现长久生存。

接踵而至，蓄势待发，ALK融合阳性NSCLC迎来辅助靶向治疗新突破

除经典突变EGFR外，少见突变如ALK在NSCLC围术期领域也迎来了新突破，第二代ALK-TKI阿来替尼首次报道了其用于NSCLC辅助治疗的研究——ALINA研究，这也是全球首个且目前唯一*一个在ALK阳性早期NSCLC患者术后辅助治疗取得DFS阳性结果的III期临床研究。ALINA是一项国际多中心、开放标签、随机对照的III期临床研究，共纳入257例完全切除的IB~IIIA期ALK融合阳性NSCLC患者，旨在评估阿来替尼 vs 含铂化疗用于术后辅助治疗的疗效与安全性（图5）^[7]。

图5. ALINA研究设计

今年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会公布了ALINA研究的中期分析结果，结果显示，无论在II~IIIA期患者中，还是在IB~IIIA期ITT人群中，阿来替尼相较于辅助化疗均有显著的DFS改善（HR = 0.24，P＜0.0001），疾病复发或死亡风险均显著降低76%（图6-7）。基于疾病分期的亚组分析显示，II期和IIIA期患者均可从阿来替尼辅助治疗中取得具有统计学意义的DFS获益，HR分别为0.24和0.25，而IB期患者的DFS HR虽达0.21，但两组间差异暂无统计学意义^[7]。

图6. II-IIIA期人群的DFS分析

图7. IB-IIIA期ITT人群的DFS分析

在中枢神经系统（CNS）疗效评估方面，相比辅助化疗组，阿来替尼组在ITT人群中获得了明显的CNS DFS获益（HR = 0.22），CNS复发或死亡风险降低78%，3年CNS DFS率达95.5%。此外，在安全性方面，阿来替尼组和辅助化疗组发生严重不良事件的比例分别为13%和8%，阿来替尼组常见的不良事件主要为血肌酸激酶升高、便秘、肝酶升高等，与既往公布的安全性谱一致，未观察到新的安全信号^[7]。

 ALINA研究的初步结果首次证明了ALK-TKI前移应用于早期ALK融合阳性NSCLC患者的术后辅助治疗，可显著改善DFS，且在脑转移的控制方面同样呈现出显著的CNS DFS获益。期待未来随着OS数据的成熟，ALK-TKI辅助治疗能够取得长生存获益，为术后ALK融合阳性NSCLC患者提供辅助靶向治疗方案。

迎接新程，走向治愈，NSCLC围术期靶向治疗展望与未来探索

自NSCLC步入以分子分型为主导的精准诊疗时代以来，针对特定驱动基因的靶向药物的应用已大大提高了患者的生存时间和生活质量，并已使早期患者获益。ADAURA研究和ALINA研究结果的公布，为早期NSCLC患者的辅助靶向治疗奠定了坚实的基础，同时为后续NSCLC辅助靶向治疗的探索增添了信心。

 然而，早期NSCLC患者的靶向治疗领域仍然存在诸多未满足的临床需求。从ADAURA研究和ALINA研究设计可以看到，前者试验组可选择接受辅助化疗而后者没有，前者辅助靶向治疗时长为3年而后者为2年，用药方案存在明显差异，还有研究在探讨辅助靶向治疗5年的疗效，这些都是今后临床实践及研究开展需要考量的细节。目前，关于辅助靶向治疗中是否有必要联合化疗、靶向治疗时长，以及新辅助靶向治疗时长和其后的靶向治疗决策，循环肿瘤DNA（ctDNA）等生物标志物在术后复发风险预测中的价值等问题，尚需更多证据进一步验证。

 除EGFR和ALK外，其他罕见靶点的围术期治疗也在持续探索中，考虑到与EGFR突变或ALK融合相比罕见突变的发生率较低，评估与突变相对应的不同TKI的伞式试验设计可能是其更优选择[8]。其中NAUTIKA1研究是由中国研究者开展的一项围术期治疗II期伞式研究，对ALK、ROS1、NTRK、BRAF V600或RET分子改变的II–III期可切除NSCLC患者采用相对应的新辅助及辅助靶向治疗方案，今年WCLC大会中公布了ALK阳性队列的更新数据，初步结果令人鼓舞^[9]。此外，还有多项针对EGFR、ALK、MET等靶点新辅助治疗的II期或III期研究正在进行中^[8]，期待未来更多更优更强的循证数据能不断涌现，为早期NSCLC患者带来更大的治疗福音。

  小  结  

ADAURA研究确立了EGFR经典突变NSCLC辅助靶向治疗的标准地位，而ALINA研究引领了少见靶点NSCLC辅助靶向治疗探索的成功步伐，两大成果交相辉映，共同丰富NSCLC围术期精准医学领域。未来期待更多研究为NSCLC围术期靶向治疗答疑解惑，为更多携带基因突变的肺癌患者带来长期生存获益和更优生活质量。

* 日期截止至2023年12月18日

本材料由AZ学术支持，仅供医疗卫生专业人士参考

审批编号CN-127321，过期日期：2024-3-22