奥希替尼围术期治疗IIIA期EGFRm+ NSCLC患者疗效良好，新辅助靶向治疗前景可期

前言   随着精准医学的不断发展，靶向/免疫治疗从非小细胞肺癌(NSCLC)晚期贯穿至早期的相关临床研究已全面开花。在新辅助治疗领域，新辅助免疫治疗已取得突破性进展，新辅助靶向治疗的研究探索目前进展较少，但基于靶向治疗在NSCLC晚期一线治疗和可切除的NSCLC辅助治疗的良好疗效和安全性，新辅助靶向治疗应用前景值得期待。本期分享的表皮生长因子受体突变阳性(EGFRm+) NSCLC新辅助治疗病例，采用奥希替尼新辅助治疗后完成降期，达到部分缓解，术后继续给予奥希替尼辅助维持治疗。该病例由谢少华医生提供，胡彬教授点评，旨在为EGFRm+ NSCLC患者的围术期治疗提供参考。

病例简介

一、基本情况

➤基本信息：患者女性，52岁

➤主述：因“持续咳嗽8个月”就诊

➤现病史：

2023年01月31日于我院行胸部增强CT示：右肺下叶肿块，大小约3.1 * 3.0 * 2.5cm。患者否认两周内发热等症状。现为求进一步治疗入我院。

➤既往史：

患高脂血症、高血压。有新冠阳性病史。

➤辅助检查：

CT (2023-1-30)

胸部CT增强示：右肺下叶外基底段见实性肿块影，大小约3.1 × 2.5 × 3.0cm，考虑肺癌可能。纵隔内及右肺门见多发大淋巴结，大者位于右肺门，短径约1.4cm。

图1 辅助检查CT影像图(2023-1-30)

PET-CT (2023-2-01)

全身18F-FDG PET/CT检查示：①右肺下叶外基底段软组织密度肿块，代谢增高，多系肺癌。②右肺下叶外基底段软组织肿块影，较大横截面约31×23mm，肿块摄取增高，最大SUV为9.1。右侧下位气管旁、右侧肺门数个淋巴结，较大者位于右侧肺门，大小约21×13mm，摄取增高，最大SUV为8.4。

图2 辅助检查PET-CT影像图(2023-2-01)

组织活检：2023-2-5在CT引导下行经皮肺穿刺活检，查见腺癌。

基因检测：EGFR 19号外显子插入(EGFR-19del)。

➤临床诊断：右肺下叶腺癌伴纵隔淋巴结转移(cT2aN2M0 IIIA期，EGFR-19del)。

二、患者治疗经过时间轴

1.2023.02 – 2023.06

➤治疗方案：行三代EGFR-TKI奥希替尼新辅助治疗3个月，80mg qd。

➤辅助检查

CT (2023-3-8)

右肺下叶外基底段见部分实性结节影，大小约2.7×2.1cm。纵隔内及右肺门见多发大淋巴结，大者位于右肺门，短径约1.4cm。

胸部CT薄层平扫，与2023-1-30旧片对比：右肺下叶外基底段结节，较前实性成份有减少，范围有缩小。纵隔内及右肺门多发稍大淋巴结，较前变化不明显。

图3 辅助检查CT影像图(2023-3-8)

CT (2023-6-9)

右肺下叶外基底段见部分实性结节影，大小约2.7×2.1cm。纵隔内及右肺门见多发大淋巴结，大者位于右肺门，短径约1.4cm。

胸部、上腹及颅脑CT增强，与2023-3-8旧片对比：右肺下叶外基底段结节及纵隔内及右肺门多发稍大淋巴结，较前变化不明显。颅脑未见明显异常。

图4 辅助检查CT影像图(2023-6-9)

PET-CT (2023-6-13)

全身18F-FDG PET/CT检查示：右肺下叶外基底段软组织片结影，较大横截面约24×16mm，病灶摄取增高，最大SUV为4.4。右侧下位气管旁、右侧肺门数个淋巴结，较大者位于右侧肺门，大小约20×13mm，摄取增高，最大SUV为8.4。

局部18F-FDG PET/CT检查，与2023-2-1 PET/CT比较示：右肺下叶外基底段软组织片结影，代谢增高，考虑右下肺癌治疗后改变，病灶较前明显缩小、代谢减低。

图5 辅助检查PET-CT影像图(2023-6-13)

➤新辅助治疗后评估：

2023.02(新辅助治疗前)：右肺下叶外基底段见大小31×23mm的实性肿块，最大SUV为9.1。

2023.06(新辅助治疗后)：右肺下叶外基底段软组织片结影，代谢增高，考虑右下肺癌治疗后改变，病灶较前明显缩小、代谢减低。

图6 2023.02(新辅助治疗前)影像图

图7 2023.06(新辅助治疗后)影像图

2.2023.06 – 至今

➤手术治疗：于2023年6月行胸腔镜下右肺下叶癌根治术。

➤术后病理结果：

术后病理提示：<右肺下叶>浸润性腺癌(瘤体大小约2.3cm×2cm×1.6cm)，组织学分级：2级，中分化，腺泡或乳头为主型，无或小于20%高级别结构。肿瘤细胞免疫表型：CK7(+)、TTF-1(+)、Napsin A(+)、CK5/6(-)、P40(-)、ROS1(0)、BRAF-V600E(-)、ALK(D5F3)N(-)、ALK(D5F3)P(-)、C-erbB-2(1+)、Ki67(+，约20%)。支气管切缘：(-)；脏层胸膜：(-)癌紧邻；血管切缘：(-)；脉管内癌栓：(-)；气道播散：(-)；邻近器官：-不详。

淋巴结转移情况：(0/5)，(1/8)淋巴结内查见坏死及肉芽肿，需除外合并结核可能。<上叶NO.12LN>(1/2)，(2/4)，<中叶NO.11LN>(1/1)，(1/10)，(8/14)，淋巴结内查见肉芽肿，需除外合并结核可能。<胸膜结节>送检少量胸膜组织，被覆间皮增生。结核PCR诊断阴性。

治疗反应：残存肿瘤细胞退变明显，但多于单个或小灶肿瘤细胞(部分缓解，2分)。

病理学分期：ypT1cN0Mx

➤术后治疗：奥希替尼辅助维持治疗

病例提供专家

谢少华医生：奥希替尼新辅助治疗IIIA期EGFRm+ NSCLC患者展现出良好疗效

谢少华医生：该病例显示，患者于2023年年初诊断为右肺下叶腺癌伴纵隔淋巴结转移，分期为cT2aN2M0 IIIA期，并伴有EGFR外显子19Del突变。患者随后行奥希替尼新辅助治疗3个月，2023年6月新辅助治疗后评估显示病灶较新辅助治疗前明显缩小、代谢减低。术后病理证实为浸润性腺癌，病理学分期为ypT1cN0Mx，达到部分缓解。术后继续进行奥希替尼辅助维持治疗，以降低疾病复发风险。

本病例美中不足的是纵隔及肺门淋巴结并未缩小，但由最后病理结果回溯可以推测，患者初治时肺门及纵隔淋巴结可能并不是转移性淋巴结，鉴于 PETCT 对肉芽肿性炎与恶性肿瘤鉴别的特异性有限，单纯依靠 PETCT 对淋巴结进行 N 分期容易造成假阳性，因此建议有条件的情况下可以采用 PETCT 与 EBUS 穿刺、纵隔镜下淋巴结活检相结合的方式，以获得更为准确的 N 分期。

从治疗过程可以看出，奥希替尼新辅助治疗IIIA期EGFRm+ NSCLC患者完成降期，实现部分缓解，疗效良好，提示奥希替尼新辅助治疗EGFRm+ NSCLC可能具有一定前景。由于患者术前接受奥希替尼新辅助治疗已显示出有效性，且ADAURA研究奥希替尼辅助治疗已取得无病生存期(DFS, 中位DFS 65.8个月，HR=0.27)和OS(5年OS率88%，HR=0.49)双重获益^[1,2]，因此患者在术后仍需继续接受奥希替尼辅助维持治疗。

此病例为EGFRm+ NSCLC围术期治疗带来启示，对于患者来说，术前新辅助治疗有助于评估用药选择的体内治疗效果，并可能指导辅助治疗^[3]。因此，从新辅助治疗到术后辅助治疗，完成EGFRm+ NSCLC围术期治疗的全程优化布局或许有利于患者生存期的延长。

病例点评专家

胡彬教授：奥希替尼跻身EGFRm+ NSCLC新辅助治疗或将改写新辅助治疗格局

胡彬教授：当前，EGFR-TKI吉非替尼、厄洛替尼和奥希替尼均进行了新辅助靶向治疗初期探索，并取得了一定成果。一项单臂II期研究(NCT01833572)显示，吉非替尼新辅助治疗II-IIIA 期EGFRm+ NSCLC 具有可行性，客观缓解率(ORR)为54.5%，主要病理缓解(MPR)为24.2%，mDFS为33.5 个月^[4]。随机II期试验EMERGING-CTONG 1103研究则比较了厄洛替尼与化疗新辅助治疗IIIA-N2期EGFRm+ NSCLC的疗效。该研究显示主要终点ORR并未达到，但mPFS具有显著改善(依次为21.5个月vs. 11.4个月, P＜0.001)，遗憾的是并未转化为OS获益^[5]。另一项单臂、2b期试验NEOS研究则评估了三代TKI奥希替尼新辅助治疗可切除的IIA-IIIB期(T3-4 N2)EGFRm+ NSCLC的疗效和安全性。研究显示，奥希替尼新辅助治疗ORR为71.1%，DCR高达100%，MPR为10.7%，R0切除率为93.8%，有46.9%的患者实现肿瘤降期，且安全性良好^[6]。NEOS研究证实奥希替尼新辅助治疗EGFRm+ NSCLC具有可观的疗效和良好的安全性。此外，该病例给予奥希替尼新辅助治疗同样实现肿瘤降期，达到部分缓解，展现出的良好疗效进一步佐证和支持了奥希替尼新辅助治疗的可行性。

尽管可切除的NSCLC新辅助靶向治疗探索已初露锋芒，但最佳新辅助治疗策略尚需进一步探索。首先，TKI单药 vs TKI联合化疗新辅助治疗孰优孰劣值得探讨。正在进行的大型全球多中心III期试验NeoADAURA研究^[7]旨在评估奥希替尼单药或联合化疗对比单纯化疗作为新辅助治疗在可切除的II~IIIB期EGFRm+ NSCLC患者中的有效性和安全性，其研究结果可能会进一步阐明哪种治疗策略是EGFRm+ NSCLC新辅助治疗的最佳选择。其次，关于最佳新辅助靶向治疗周期同样无明确定论。既往NEOS研究将奥希替尼新辅助治疗时长定为6周，而在NeoADAURA研究中则定为9周，最佳新辅助靶向治疗周期未来仍待进一步验证。最后，对于新辅助+辅助TKI全程管理较单纯的辅助TKI是否可以最终提高患者生存获益还有待证实。

NSCLC新辅助靶向治疗领域机遇与挑战并存，期待未来新辅助靶向治疗可以迎来新的突破以及更多重磅进展，为我们拨开当前的治疗迷局，也为患者带来更好的用药选择以及更持久的生存获益。