国内首个NSCLC免疫治疗继发性耐药定义共识公布，为临床研究的设计与实践提供指引

近日，我国首个《非小细胞肺癌免疫治疗继发性耐药的临床定义共识》已于胸部肿瘤期刊《Thoracic Cancer》上正式发表。该共识结合了最新循证医学证据及多个权威专家的临床实践经验，就非小细胞肺癌（NSCLC）在转移阶段和新辅助阶段两种不同情况下，提出了免疫治疗继发性耐药的实用临床定义，为广大临床医生的临床实践工作提供了有力支持，并为今后的临床试验设计提供规范性指导。医脉通特邀该共识的主要执笔人天津医科大学肿瘤医院黄鼎智教授、王柳春教授，以及福建省肿瘤医院林根教授、邹子骅教授，共同分享这项共识的主要内容，深度解析该共识的亮点与未来发展方向。

医脉通：近日，《非小细胞肺癌免疫治疗继发性耐药临床定义共识》已于《Thoracic Cancer》杂志正式发布，作为该《共识》的主要执笔人，能否请您谈谈制定该《共识》的初衷？对今后的临床实践有何意义？

黄鼎智教授：当前，以PD-1、PD-L1单克隆抗体为代表的免疫治疗已经极大地改变了NSCLC的治疗格局，显著改善了NSCLC患者的生存。对于不可手术的晚期或转移性NSCLC，大约有1/10的患者在免疫检查点抑制剂联合化疗的治疗下能够达到治愈，这已经是一个巨大的进步^[1,2]。然而，仍有很多患者不可避免地会发生耐药。免疫耐药包括了原发性耐药和继发性耐药，耐药机制较为复杂，涉及到免疫应答的各个环节^[3]，如何克服免疫耐药是当前的研究热点。

很多临床试验正在探索新的药物、新的方案，但目前还未有明显突破，可能的原因很多，其中一个重要的原因可能是目前还未开发出类似于PD-1、PD-L1单抗这样划时代的高效药物，另外一个可能的原因，虽然一些药物已经具备了一定的活性，但在既往的临床研究中并未对患者的耐药类型进行合理划分，可能会掩盖了一些药物可能存在的疗效。如果能够对未来临床试验的患者进行更精准的界定和划分，使纳入标准保持一致，可能更易于发现一些有价值或者有疗效的新药，同时也有助于对不同临床研究之间的数据进行分析和比较，这对今后的新药开发有巨大的推动作用^[4]。

鉴于此，国内180多位临床医生组成了一个专家小组，在充分收集和汇总既往的循证医学证据的基础上进行了深入探讨，并进行了投票，基于讨论的意见和投票的结果，共同制订了《非小细胞肺癌免疫治疗继发性耐药临床定义共识》。该共识作为国内首个定义免疫治疗继发性耐药的共识，是中国专家一次有意义的积极尝试。尽管共识中免疫治疗继发性耐药的定义存在一定的争议，但仍对未来临床研究的设计带来新的思考角度和重大参考价值。国际上的学术组织，包括欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、癌症免疫治疗学会（SITC）等也在做积极的尝试，对不同免疫耐药类型做出相应的定义，也提供了很多有价值的建议[5,6]，但是一些关键性的问题并未给出足够清晰和合理的回答，仍然需要我们深入思考，并给出合理建议。

图1. 《非小细胞肺癌免疫治疗继发性耐药临床定义共识》专家投票结果

医脉通：免疫治疗的出现使肺癌诊疗步入了全新阶段，其继发性耐药逐渐成为临床关注的重点，该《共识》建设性地提出了免疫治疗继发性耐药的实用临床定义，能否请您简要介绍一下这项共识的主要内容？

林根教授：该共识主要针对晚期/转移性NSCLC和接受新辅助治疗的早期NSCLC两大类人群。对于晚期NSCLC人群，该共识基于治疗方案进行了更细致的区分^[4]：

➤首先是单纯免疫治疗，共识界定近期疗效出现完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）超过6个月以上的患者可从免疫治疗中获益，如果这部分患者在持续应用免疫治疗过程中出现耐药，则为继发性耐药。

➤另外一部分是化疗联合免疫治疗，共识将化疗联合免疫一线治疗的PFS超过18个月以上、二线及以上治疗的PFS超过12个月以上，之后产生的耐药称为继发性耐药。虽然可能排除了部分免疫获益的患者，但是大部分定义的患者均为能够真正从免疫治疗中获益、且为继发性耐药的患者。

➤从这两点来说，疾病进展（PD）以后无需再确认即为继发性耐药，仅在个别情况下，例如出现寡转移或患者症状出现好转，依然推荐再次进行确认。

➤此外，还有相当多的晚期患者接受了足疗程的免疫治疗，停用一段时间以后出现PD。在这种情况下，共识界定在末次免疫治疗结束后6个月内出现PD可判定为继发性耐药，6个月以上需要进行免疫治疗再挑战，如果再挑战发现存在耐药，则确定为继发性耐药，这是对晚期患者继发性耐药的定义。

对于早期接受术前新辅助治疗的患者，基于治疗方案也分为两大部分^[4]：

➤首先是单纯免疫新辅助治疗，共识界定近期疗效获得CR/PR或者术后病理提示病理完全缓解（pCR）/主要病理学缓解（MPR）的患者可从免疫治疗中获益，无论其是否接受辅助免疫治疗，如果在末次免疫治疗结束后6个月内复发，则为免疫继发性耐药。

➤另外对于化疗联合免疫进行新辅助治疗，仅病理学评估达到pCR/MPR，无论其是否接受辅助免疫治疗，在末次免疫治疗结束后6个月内复发定义为继发性耐药，否则需进行免疫治疗再挑战来判定是否存在免疫耐药。

医脉通：四位专家作为这项《共识》的主要执笔人，请各位专家谈一下这项共识的支持依据？既往SITC和ESMO对免疫治疗继发耐药也颁布共识进行了定义，能否请各位专家介绍一下中国专家共识对免疫治疗的继发性耐药定义与国外共识有何区别？

邹子骅教授：对于晚期NSCLC接受单纯免疫治疗的继发性耐药定义，在这项中国专家的共识中，患者达到CR和PR，无持续时间限制，另外加上SD≥6个月，之后出现疾病进展定义为免疫治疗继发性耐药^[4]；ESMO共识仅纳入达到CR/PR的患者，同样未对CR/PR的持续时间进行限制，但ESMO共识未纳入达到SD的患者^[5]；而SITC共识则是将PFS≥6个月作为继发性耐药的时间节点，需要注意的是，如果患者出现CR/PR，但其PFS未达到6个月，在SITC共识中则是未将其纳入继发性耐药^[6]。另外，在近期发布的SITC共识中，对于侵袭性较高的恶性肿瘤，例如胸膜间皮瘤、NSCLC，双免治疗的PFS可以放宽到3个月^[7]。

 在这项中国专家共识中，基于现有文献支持，将CR/PR患者定义为免疫治疗获益人群。首先，从既往大型研究中可以看到，无论是接受免疫单药还是接受双免治疗的患者，只要出现CR/PR，基本可以达到42个月至5年的生存期，其远期生存获益均优于SD/PD患者，是SD/PD患者的两倍以上。另外，该共识对于CR/PR未限制持续时间，既往研究显示，在免疫治疗之后出现CR/PR的患者，短期内出现PD的可能性很低，尤其是3个月内出现PD的可能性只有0%，6个月内出现PD的可能性只有10%。最后，共识将SD≥6个月判定为免疫获益人群，既往研究显示，免疫治疗后取得SD的患者，其远期生存相对于PD患者更长；其次，从临床获益角度来看，相对于标准含铂化疗，免疫治疗后取得SD超过6个月的临床获益至少不差，这也是将SD≥6个月作为免疫获益人群的一个非常重要的理由^[4]。

王柳春教授：根据目前的NCCN指南和CSCO指南，化疗联合免疫治疗在晚期NSCLC一线治疗中具有重要地位^[8,9]。从PD-L1表达情况来看，超过2/3的患者一线治疗接受化疗联合免疫治疗，患者的用药比例较高，因此有必要对一线化疗联合免疫治疗的继发性耐药进行界定，为后续的治疗选择提供依据。另一方面，在当时制定共识时，无论是SITC共识还是ESMO共识，对于化疗联合免疫治疗的继发性耐药均未完全界定^[5,6]，这部分人群需要界定继发性耐药来确定后续治疗方案的选择。

 在今年年初SITC发表了一项新共识，主要是针对于免疫联合化疗，根据现有内容，SITC仅将化疗联合免疫治疗在6个月以后出现进展的这部分人群定义为继发性耐药，也是依据了2010年最早针对于靶向药物获得性耐药定义进行的界定^[10]。中国专家共识内容有专家自己的考量以及对既往III期随机对照研究的数据分析：首先将一线化疗联合免疫治疗的PFS≥18个月，后线化疗联合免疫治疗的PFS≥12个月，之后出现PD的患者定义为继发性耐药。这个时间节点的定义是基于既往化疗联合免疫一线治疗晚期NSCLC的III期随机对照研究，通过观察化疗组的PFS发生比例，发现在12个月和18个月是一个节点，依据统计学上在5%-10%是一个小概率事件，考虑到化疗在该节点的疗效稀释性，因此将PFS分别界定在12个月和18个月，能够在一定程度上稀释化疗的效应，验证免疫治疗的作用。这是针对于化疗联合免疫治疗的继发性耐药中国专家提出的观点^[4]。

邹子骅教授：在这项中国专家共识中，足疗程停药之后出现PD与末次治疗的时间间隔设定在6个月，在6个月之内出现PD定义为继发性耐药，而6个月之后则需要进行免疫治疗再挑战，值得注意的是，中国专家共识未区分初始治疗是单纯免疫治疗还是化疗联合免疫治疗^[4]。而ESMO共识将再挑战间隔的时间窗也定在了6个月，但仅针对单纯免疫治疗^[5]。SITC共识则将再挑战的时间窗设定为12周，比前两项共识更短，且SITC共识也仅针对单纯免疫治疗^[6,7]。

 此外，对于中国专家共识将再挑战的时间窗设定为6个月的原因，既往汇总分析显示，在间隔≥6个月的患者中，有18/43的患者接受免疫治疗再挑战是有效的，而对于6个月内出现PD，免疫治疗再挑战的有效率只有1/18，因此≥6个月之后出现PD的患者，进行再挑战的有效率更高。此外，在去年WCLC大会上，对帕博利珠单抗的再挑战研究进行了汇总分析，再挑战有效率接近20%，但所有再挑战治疗有效的患者均为第一疗程停药后超过6个月的患者。基于上述原因，共识将足疗程免疫治疗停药之后出现PD、需要再挑战确认是否明确耐药的时间窗设定为6个月的时间^[4]。

黄鼎智教授：对于新辅助单纯免疫治疗的继发性耐药人群，首先需要确定该患者是否曾经有应答，这一点逻辑与转移性NSCLC患者的定义相似。在中国专家共识中，新辅助治疗达到CR/PR的患者，可以确认已经从免疫治疗中获益，鉴于影像学评估和病理学评估并不完全平行，因此如果达到pCR/MPR的患者，也可以确认患者从新辅助免疫治疗中获益。这些对免疫治疗有明确应答的患者，术后无论是否接受免疫辅助治疗，均界定在免疫末次给药6个月后复发的患者需要再挑战，而在6个月内复发的患者为继发性耐药^[4]。国际上ESMO共识并未对新辅助免疫治疗的继发性耐药做出定义^[5]。SITC共识则对新辅助免疫治疗后的继发性耐药做出定义，但在不同时间段其思路和逻辑存在差异：2020年SITC首次提出患者接受免疫单药新辅助治疗达到pCR/MPR即确认应答，后续出现PD则为继发性耐药，未设定时间窗^[6]；但在2023年对于双免联合治疗，新辅助达到pCR/MPR确认应答，术后又分为继续接受免疫辅助治疗和未接受免疫辅助治疗两种情况，如果继续接受免疫辅助治疗，则将从开始新辅助免疫治疗之后大于6个月判定为继发性耐药，如果术后未接受免疫辅助治疗，则将免疫治疗结束后12周内复发判定为继发性耐药，否则需要再挑战^[7]。这可能并不是一个非常严密和合理的定义。首先，免疫新辅助治疗目前是可切除NSCLC患者广泛采用的策略，应当要做出探讨和定义。中国专家共识与SITC共识的区别点在于，单纯免疫治疗出现影像学缓解同样可以确认肿瘤对免疫治疗出现应答，不应当仅局限于病理学缓解。其次，对于围手术期免疫治疗，以末次免疫治疗距离复发的时间窗比从新辅助免疫治疗开始计算的时间窗更为合理，并且逻辑更容易统一。不仅仅是免疫单药治疗，甚至是免疫联合免疫，无论术后是否接受免疫辅助治疗，其整体定义的逻辑、内在理由应该相似且相对统一。

 当然我们必须指出，中国专家共识界定的6个月时间窗尚缺乏直接和充分的依据，该共识借鉴了晚期患者免疫治疗停药到再挑战的治疗经验，目前也有部分免疫治疗研究使用了6个月时间窗进行界定，也包括既往术后辅助化疗和靶向治疗临床试验常用的6个月时间窗，还基于PK/PD的考量，即PD-1、PD-L1单抗停用2-3个月，受体占有率开始下降，6个月时清零，因此，将6个月作为界值、以末次给药来计算时间窗是更为合理的。然而，由于免疫治疗机制与化疗、靶向治疗存在差异，更合理的时间窗可能与化疗、靶向治疗也有差异，未来可能需要更进一步的探索和验证。

林根教授：定义新辅助化疗联合免疫治疗的继发性耐药对于当前的免疫治疗发展是一个巨大的挑战， ESMO共识与SITC共识均未涉及到该方案。但就临床应用来说，术前新辅助化疗联合免疫治疗相较于单纯免疫治疗，无论是pCR率还是MPR率均呈现压倒性优势，未来新辅助化疗联合免疫治疗的地位会越高越高。因此如果不涉及到该治疗方案去讨论术前新辅助治疗的继发性耐药定义，将来很有可能无用武之地，这也是中国专家定义该方案的背景。

 对于新辅助化疗联合免疫治疗的继发性耐药定义，中国专家共识将短期疗效排除在外，因为在短期疗效内很难判断到底是化疗的疗效还是免疫治疗也起作用，且术前新辅助治疗后需进行手术切除，很难观察到长远应答。此外，该共识设定pCR/MPR的原因在于，单纯化疗的pCR/MPR率非常低，基本小于5%，而免疫联合化疗的pCR/MPR率较高，从这方面来说，达到pCR/MPR的患者绝大多数可能是从免疫治疗中获益的^[4]，因此，中国专家共识的界定能够最大程度、最大限度的找出免疫获益的患者。

 虽然这种界定不可能将所有免疫治疗获益的患者均纳入，但可以保证一定的准确度跟灵敏度，这也是制定该共识的初衷。此外，新辅助化疗联合免疫治疗的6个月时间窗与新辅助免疫治疗一致，目前虽然缺乏循证医学证据，但可以借鉴晚期肿瘤耐药的时间节点来进行判断。对于新辅助化疗联合免疫治疗继发性耐药的定义，是中国专家共识区别于ESMO共识和SITC共识的一个非常显著且大胆的尝试。

表1. 国内外专家共识对于免疫治疗继发性耐药的定义

医脉通：在这项《共识》颁发后，能否请您谈一下未来对免疫治疗耐药相关研究的展望？

黄鼎智教授：在谈未来探索前，需要再回顾一下这项共识最大的创新点，或者是与国外共识相比最大的区别点，即在接受免疫联合化疗的条件下，需要使用何种方法进行适应性分析，以及如何识别肿瘤应答来源，但目前很难做到这一点，包括ESMO、SITC均认为无法清晰识别，但并非无迹可循。例如，在免疫联合化疗时，通常根据药物类型特有的毒性特征来判断治疗期间的毒性来源。类似地，在生存和疗效方面，免疫治疗与化疗最大的区别点在于免疫治疗的生存曲线呈现长托尾效应。因此中国专家共识使用PFS在一个较长的时间点，即一线治疗18个月或二线治疗12个月来进行洗脱，因为在该时间点化疗的PFS生存效应基本已经被洗脱，从一定程度上来说可以提高判断准确性。但该方法毕竟仅借用一种临床特征进行界定，存在一定的局限性。未来是否有更好的方法、更精准的去判断耐药类型，还需再行探索。

 首先，如果能够从标志物的动态变化去识别和界定免疫耐药人群可能更精准，但由于操作的局限性以及免疫耐药机制的复杂性，在系列的组织活检中进行充分的界定和检测较为困难，当前仍然缺乏一种很好的手段能一次性检测到所有可能会对免疫带来应答或耐药的影响因素，希望在未来能够找到一个更好的方法。液体活检在这方面具有很大的发展潜力，因为液体活检可能会更快、更简便、更动态的判断免疫治疗的变化，有助于更精准的去识别真正的原发性耐药和继发性耐药人群，这是第一个未来需要进一步探索的方面。

 此外，该共识对免疫治疗继发性耐药的定义仍然有部分内容存在较大争议或并未完全确认，即时间窗的设定，目前尚缺乏充分界定，更多是借助了其他经验和思路，包括既往化疗时代、靶向治疗时代的经验，以及晚期和术后辅助治疗的经验来进行界定，还参考了一些PK/PD相应的数据进行设定。然而这些设定是否能够真正的指导未来的临床研究，还需要进一步的探索和验证。如果能够得到充分验证，则在未来不仅仅局限于NSCLC，有可能逐渐拓展到其他的病种、其他更多的治疗场景；如果并未得到充分验证，可能还需要更多的探索去调整时间窗的界定，未来是否还应该采取其他时间窗的界定，也需要持续的探索和思考。

林根教授：中国专家共识基于当前的循证医学证据与临床实践经验定义了免疫治疗的继发性耐药，这种标准希望大家能够互相进行充分的探讨，未来能够为临床研究制订一个比较公认的入组标准，使这些临床研究均质化，进而让NSCLC患者能够真正从免疫治疗中获益。因此，希望未来这些共识的制订能够不断的与时俱进，造福更多肺癌患者。