ASH军之鉴｜PD-1抑制剂出现难治/耐药怎么办？R/R HL患者迎来新选择！

PD-1抑制剂在治疗复发/难治性霍奇金淋巴瘤（R/R HL）患者中发挥着重要作用，具有显著的缓解率和可控的安全性。然而，长期疾病控制并不常见，大多数患者最终对PD-1抑制剂出现难治或耐药，并发生疾病进展，这部分患者仍需要新的治疗方法。2023年第65届美国血液学会（ASH）年会已于12月9日-12日圆满召开，会议汇集了全球从事血液肿瘤研究与治疗的专家学者，共同分享和探讨血液肿瘤领域的最新科研成果。哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授特带来了两项ASH年会上关于PD-1抑制剂难治和耐药的R/R HL治疗的最新研究进展，以飨读者。

摘要号：1697
纳武利尤单抗联合CC-486治疗PD-1抑制剂难治/耐药的HL

研究者开展了一项I期研究，旨在评估纳武利尤单抗联合CC-486（口服阿扎胞苷）治疗PD-1抑制剂难治/耐药的R/R HL患者的安全性和疗效。研究纳入了既往至少接受一线治疗后进展且PD-1抑制剂治疗无效的成年R/R HL患者，接受口服CC-486和纳武利尤单抗静脉注射治疗，28天为一个周期。PD-1抑制剂难治/耐药定义为最佳缓解为疾病进展（PD），或者在接受最后一次PD-1抑制剂治疗期间或治疗后12周内发生PD。患者在采用Rolling 6设计的2个剂量水平（DL）的剂量探索队列中接受治疗，随后在推荐II期剂量（RP2D）的剂量扩展队列中接受治疗。在DL1中，CC-486在第1-7天每天200 mg口服给药，在DL2中，CC-486在第1-7天每天300 mg口服给药。在第8天给予纳武利尤单抗480 mg静脉滴注。治疗可持续2年，研究的主要终点为RP2D和总缓解率（ORR）。

研究结果

患者的基线特征如表1所示。截至2023年7月7日，共纳入21例患者，其中DL1 3例，DL2 18例（RP2D）。基线时，57%为男性，中位年龄为39岁（范围25-71岁），95%的患者为III-IV期疾病，71%患原发性难治/耐药性疾病，其定义为在一线治疗3个月内未达到完全缓解（CR）或复发。90%的患者既往接受过维布妥昔单抗治疗，62%的患者既往接受过ASCT。76%的患者曾接受过帕博利珠单抗治疗，67%曾接受过纳武利尤单抗治疗，43%曾接受过这两种药物治疗。

表1

中位治疗周期数为7（范围：3-17）。在19例可评价疗效的患者中，ORR为63%，CR率为10%。32%患者的最佳缓解为疾病稳定（SD），仅1例患者出现原发性进展。中位随访9个月（2.6-16.3个月），71%的患者仍在治疗中，预估中位PFS为11.3个月（95%CI：7.1-N/A）（图1）。6例患者停止治疗，其中4例因PD，1例由医生决定，1例因患者意愿。

图1

最常见的任何级别的不良事件（AE）包括恶心（86%）、腹泻（71%）、呕吐（48%）、头痛（33%）、疲劳（29%）、中性粒细胞减少（19%）和贫血（19%）。仅记录到2例＞3级AE：1例发生3级贫血，1例发生4级高钙血症。值得注意的是，高钙血症在支持性治疗后完全缓解，并且在后续周期中未再复发。唯一的免疫相关不良事件（irAE）为1级垂体炎。

研究结论

纳武利尤单抗联合CC-486治疗PD-1抑制剂难治/耐药性R/R HL患者具有较好的耐受性和较高的缓解率。为了更好地评估疗效，该研究在DL2增加了10例患者。

摘要号：4433
Sabestomig（AZD7789）治疗既往接受过PD-（L）1抑制剂治疗的R/R cHL患者的安全性和初步疗效

Sabestomig是一种靶向PD-1和TIM-3的单价、双特异性人源化抗体，可结合PD-1和TIM-3 IgV结构域的独特表位，而不阻断磷脂酰丝氨酸的结合。在2023 ASH年会上，研究者报告了正在进行的一项I/II期、开放标签、多中心研究的剂量递增部分的初步数据，该研究旨在评估Sabestomig治疗R/R经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）患者的安全性和初步疗效（NCT05216835）。患者纳入标准如下：年龄≥16岁、患R/R cHL、ECOG体能状态评分0-1分、根据改良的卢加诺标准，有至少1个正电子发射断层扫描（PET）可测量病灶、既往接受过至少2线系统治疗，包括至少3个周期的PD-（L）1抑制剂治疗。研究设计如图2所示。Sabestomig在苯海拉明和对乙酰氨基酚预处理后1小时内静脉输注，每3周1次，计划剂量为2-2000 mg，共8个队列（A1-A8），A1至A4队列（2、7、22.5或75 mg）采用加速滴定设计，每个剂量水平均有1例患者接受治疗，而A5至A8队列（225-2000 mg）采用改良毒性概率区间-2设计，每个剂量水平最多纳入12例患者。本研究剂量递增部分的主要终点为安全性，包括剂量限制性毒性（DLT）。次要终点包括疗效、药代动力学和免疫原性。

图2

研究结果

截至2023年9月13日，前7个队列共32例患者接受了治疗（A1-A7），A1-A4队列中4例患者接受Sabestomig 2-75 mg（各1例），A5队列中5例患者接受225 mg治疗，A6队列中12例患者接受750 mg治疗，A7队列中11例患者接受1500 mg治疗。71.9%的患者为男性，65.6%的患者为lV期疾病，中位年龄为38.0岁，患者既往接受治疗的中位线数为5.5，患者的基线特征如表2所示。

表2

Sabestomig的中位暴露持续时间为9.2周（范围，0.6-51.3），患者接受了中位3个周期的治疗（范围1-17）。Sabestomig的耐受性良好（表3）。最常见的治疗期间出现的不良事件（TEAE）为疲劳和头痛（各占21.9%）（表4）。1例≥3级TEAE是致命的：继发于胃溃疡破裂的脓毒症，与Sabestomig无关，但安全审查委员会认为是DLT。未报告其他DLT。1例患者发生了≥3级治疗相关不良事件（TRAE）（中性粒细胞计数减少），未出现导致死亡或Sabestomig停药的TRAE。在数据截止时，22例患者（68.8%）的治疗仍在进行中。

表3

表4

缓解情况和缓解持续时间（DOR）如图3所示。

图3

在首次接受疾病评估的21例患者中，根据改良的卢加诺标准，6例患者达到了客观缓解（图4）。A3队列中1/1例患者达到部分缓解（PR）（22.5 mg）；A6队列中3/7例患者（750 mg）：2例达到CR，一例达到PR；A7队列中2/6例患者达到PR（1500 mg）。

图4

在这21例患者中，4例在7-1500 mg剂量范围内达到疾病稳定，4例无法评估。当剂量≥225 mg时，外周血中观察到持续的PD-1受体占用（≥90%）（图5）。

图5

研究结论

Sabestomig的耐受性良好，所有试验剂量的安全性均可控。750 mg和1500 mg的早期疗效数据令人鼓舞，首次接受疾病评估的5/13例患者达到客观缓解，其中大多数是PD-1抑制剂难治/耐药性或在既往治疗中复发。在≥225 mg剂量下，外周T细胞上的PD-1受体占用是持久的，这支持了所提出的作用机制。目前，该研究正在招募2000 mg剂量水平的患者。在未接受PD-（L）1治疗和接受过PD-（L）1治疗的R/R cHL患者中，正在计划进行扩展队列研究。

专家点评

马军教授

HL是一种罕见的淋巴瘤，具有独特的组织学、免疫表型和临床特征，其中cHL占HL病例的大多数。HL是少数可治愈且治愈率较高的恶性肿瘤之一，约80%的HL患者能够治愈，但仍有10%早期预后良好和30%早期预后不良以及晚期HL患者经标准一线治疗后不能达到完全缓解或缓解后很快复发，如何改善R/R HL患者的结局是临床医生面临的挑战。

近年来，随着对疾病认识的不断加深以及新药（PD-1抑制剂、维布妥昔单抗）的临床应用，R/R HL患者迎来了更多的治疗选择，尽管大多数患者对PD-1抑制剂有反应，但大部分患者最终仍会对PD-1抑制剂耐药。既往研究表明，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗单药方案的5年PFS率均低于20%，凸显了PD-1抑制剂耐药患者迫切的临床需求。上述两项研究探索了对PD-1抑制剂耐药的R/R HL的治疗：CC-486是一种口服去甲基化药物（HMA），HMA已被证明可促进肿瘤中T细胞浸润，上调PD-1和CTLA-4的表达，并抑制髓源性抑制细胞；Sabestomig是一种靶向PD-1和TIM-3的单价、双特异性人源化抗体，在临床前小鼠模型中，Sabestomig在抑制实体瘤生长方面比仅靶向PD-1的治疗更有效，并且PD-1抑制剂治疗后序贯Sabestomig可增强抗肿瘤反应，这两种药物均在PD-1抑制剂耐药的R/R HL患者中显示出了可观的疗效和可控的安全性，值得进一步研究。未来，PD-1抑制剂联合维布妥昔单抗等新药、维布妥昔单抗和化疗药物或PD-1抑制剂如何实现最佳联合、与ASCT如何进行最佳桥接等，均是值得进一步探索的方向。相信随着新药和新技术的临床研究及应用，可以为这部分患者带来更多获益，提高患者的生存率，改善患者的生存质量。

马军 教授

主任医师，教授，博士生导师

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长

中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长

亚洲临床肿瘤学会副主任委员

中国临床肿瘤学会白血病专家委员会主任委员

国家卫生健康委能力建设与继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组组长

白血病·淋巴瘤杂志 总编辑

原中国临床肿瘤学会（CSCO）主任委员

原中华医学会血液学分会副主任委员