ASH2023 | 中国血液之音奏响ASH，话谈北医三院的淋巴瘤诊疗新进展

2023年12月9日~12日，第65届美国血液学会（ASH）年会在美国圣迭戈召开，会上公布了多项我国专家学者研究成果。北京大学第三医院景红梅教授团队入选多篇研究摘要，从淋巴瘤预后分层到精准治疗、从基础研究到临床应用均发出了中国强音。借此机会，医脉通特邀景红梅教授解读其中心4篇套细胞淋巴瘤（MCL）和滤泡性淋巴瘤（FL）相关壁报，以飨读者。

【Poster 3049】共价BTK抑制剂联合新型CD20单抗和泊马度胺是伴TP53突变MCL患者的有效治疗方案¹

伴TP53突变MCL患者预后不良，缺乏有效治疗选择，给临床管理带来重大挑战。该前瞻性单中心临床研究探讨了共价BTK抑制剂（伊布替尼和泽布替尼）联合新型CD20单抗和泊马度胺治疗伴TP53突变MCL的疗效，为临床实践提供了新的治疗证据。

该研究共纳入12例复发难治（R/R）MCL患者和2例初治MCL患者，其中85.7%的患者伴有TP53突变，所有患者均接受4个周期伊布替尼/泽布替尼联合新型CD20单抗和泊马度胺治疗，如治疗有效，则接受三联维持治疗直至疾病进展（图1）。

图1 研究设计

结果显示，治疗4个周期后，总缓解率（ORR）为85.7%，完全缓解（CR）率为64.3%（图2）。9例行微小残留病（MRD）检测的患者中，MRD阴性率达100%。安全性方面，最常见的3-4级不良事件包括中性粒细胞减少症、血小板减少症、感染等。

图2 疗效结果

该研究初步证实，伊布替尼等共价BTK抑制剂联合新型CD20单抗和泊马度胺是伴TP53突变MCL患者的有效治疗方案。

【Poster 4423】CD19 CAR-T细胞治疗R/R MCL安全有效²

该I期研究纳入既往接受过至少2种治疗的成人R/R MCL患者，分配至自体CD19 CAR-T细胞IM19的两个目标剂量水平之一（100×10⁶或200×10⁶[一剂或两剂]）。如首次输注后的疗效评估显示没有进展且未发生剂量限制性毒性（DLT），则每个剂量组的前三例受试者将接受第二次淋巴细胞清除化疗和剂量同前的IM19输注进行巩固治疗。

2022年3月3日至2023年5月5日，5例患者接受了白细胞分离术，并在CAR-T细胞制备期间桥接化疗，首次输注目标剂量均为100×10⁶ CAR-T细胞，未观察到DLT。仅1例患者发生细胞因子释放综合征（CRS；1级），无患者发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。5例患者均在首次输注后28天达到CR。CAR-T细胞水平中位峰值为156×10⁶ CAR-T细胞/L。

2例患者在首次输注后第44天接受第二次淋巴细胞清除化疗，并输注CAR-T细胞，未观察到DLT、CRS和ICANS。第二次输注后第1、4、7、10、14、21和28天均无法检测到CAR-T细胞。其中1例患者在随访9个月后维持CR，另1例在首次输注后第7个月疾病进展（PD）。

在3例接受单次输注的患者中，1例在随访6个月后维持CR，1例在输注后第3个月PD，1例仍在等待第二次疗效评价（图3）。

图3 疗效结果

研究初步数据表明，CD19 CAR-T细胞IM19治疗R/R MCL可获得较高的ORR和较低的≥3级CRS/ICANS发生率。同时，CAR-T细胞二次输注后并未在体内扩增，因此二次输注或无必要。

【Poster 4416】靶向CDC20的抗肿瘤治疗有望成为MCL的有力治疗策略³

细胞分裂周期蛋白20（CDC20）是调节细胞有丝分裂周期的重要因子，在多种肿瘤中高表达，与患者的临床病理特征和预后有关。

研究者检测了CDC20在MCL患者外周血单个核细胞（PBMCs）、骨髓单个核细胞（BMNCs）和病理组织以及MCL细胞株（Z138、Mino、Rec1）中的表达水平，利用CDC20抑制剂Apcin评价CDC20对MCL细胞表型的影响，并采用CCK-8、流式细胞术和Transwell法测定细胞增殖、凋亡、细胞周期、细胞迁移和侵袭的变化。此外，还在Z138驱动的肿瘤异种移植模型中研究了Apcin的抗肿瘤作用，通过RNA-seq法探究Apcin处理后MCL细胞中发生变化的途径，并通过蛋白质免疫印迹在体外和体内进行验证。

结果显示，与对照组相比，CDC20在MCL患者的PBMCs、BMNCs、病理组织和MCL细胞株中均过表达（图4）。在Z138、Mino和Rec1细胞中，Apcin可抑制细胞增殖、迁移和侵袭，促进细胞凋亡，诱导细胞周期停滞。

图4 CDC20在MCL患者PBMCs、BMNCs以及MCL细胞株中的表达水平

此外，研究证实了Apcin在体内的安全性和抗肿瘤活性（图5）。在Apcin处理的MCL细胞和小鼠中，PI3K/AKT通路被显著抑制。

图5 对照组和Apcin治疗组肿瘤组织

该研究证实了CDC20在MCL发生中的重要作用，提示靶向CDC20的抗肿瘤治疗有望成为MCL患者的有力治疗策略。

【Poster 4418】TP53、TNFAIP3和SOCS1基因突变有助于识别高危FL患者⁴

FL是常见惰性淋巴瘤，具有可变的生物学表现和异质性临床结局，部分患者会出现早期进展，生存较差。研究者回顾了我国590例FL患者的临床资料，将100例样本充足的患者纳入研究队列，并基于二代测序对521个淋巴瘤相关基因进行了靶向测序。

在99/100例患者中共检测到207个基因改变。与3a级FL患者相比，TNFRSF14、CARD11和NOTCH3突变在1-2级患者中更常见（P=0.025、0.0036和0.0047）。SOCS1突变在Ki-67指数>30%的患者中更常见（p=0.324），PRDM1突变在24个月内出现PD（POD24）的患者中更常见（33.3% vs 0%，p=0.008）。

与伴有<6个突变基因的患者相比，突变基因≥6个的患者表现出更短的无进展生存期（PFS；p=0.068）。对于接受R-CHOP样方案治疗的患者，多变量Cox比例风险模型将TP53（HR 6.76，95% CI 1.81-25.18，P=0.004）、TNFAIP3（HR 3.68，95% CI 1.06-12.82，P=0.041）和SOCS1（HR 5.07，95% CI 1.81-21.73，P=0.029）突变确定为PFS的独立风险因素。在多变量分析中使用FLIPI（p=0.029）或FLIPI2（p=0.023）进行测试时，TP53和TNFAIP3是PFS的显著独立预测因素（图6）。

图6 多变量分析中TP53、TNFAIP3和SOCS1突变的PFS预测价值

该研究描述了我国真实世界FL患者的基因组特征，并证实TP53、TNFAIP3和SOCS1突变有助于识别高危FL患者。

总结

近年来，我国在血液学领域持续进步，不断有精彩研究成果亮相国际舞台。北京大学第三医院专家团队在淋巴瘤领域不懈探索，为临床诊疗提供了多项新的进展和证据。在MCL领域，免疫、靶向交相辉映，小分子靶向药物BTK抑制剂和新型CD20单抗、泊马度胺的三联方案在伴TP53突变MCL患者表现出显著疗效；此外，CDC20抑制剂、CAR-T细胞免疫疗法也有望为MCL患者带来新的治疗选择。在FL领域，最新研究证实了TP53、TNFAIP3和SOCS1基因突变有助于早期识别高危患者，以实施精准治疗。随着基础和临床研究的相继开展和逐渐深入，我国淋巴瘤诊疗有望更进一步。

景红梅 教授

北京大学第三医院血液科主任

主任医师、教授、博士生导师

北京大学第三医院CAR-T细胞治疗联合研发中心主任

北京整合医学学会血液肿瘤专委会主任委员

中国女医师协会肿瘤学专家委员会副主任委员

中国医药教育协会淋巴瘤专委会副主任委员

中国医药教育协会血液分会青委会副主任委员

中国老年学会老年肿瘤专业委员会常委

中华医学会血液分会诊断学组委员

中国医师协会血液分会委员

专业方向：淋巴系统肿瘤