人物专访丨侯金林教授：“两弹一星”策略助力消除乙肝危害

两弹之“阻断”——“小贝壳”项目

早在2015年，侯金林教授率领团队正式启动了“乙肝母婴零传播工程”（又称为“小贝壳”项目），加速了中国和全球母婴阻断工作。项目先后分三个阶段实施。其顶层设计见图1[1,2]。近日，“小贝壳”项目期中分析结果“Real-world implementation of a multilevel interventions program to prevent mother-to-child transmission of HBV in China”[3]被国际权威期刊Nature Medicine（2022年IF：82.9）接收。

第一阶段（2015年7月-2018年5月）为试点阶段，在WHO肝炎部门专家的指导下，项目组撰写发布了中国首部《乙肝母婴阻断临床管理流程》。同时牵头研发了智能移动医疗工具“小贝壳”手机应用软件，用于规范化乙肝孕产妇随访及数据管理，并在全国10家医院推广应用。

第二阶段（2015年7月-2025年12月）为全面实施阶段，将试点阶段的成功经验在全国178家医院推广。真实世界研究[3]中，按照入组患者地理位置、医院的类型、医院的等级、当地人均GDP（2018年）、年龄、HBV DNA水平、HBeAg状态、妊娠期行侵入性操作、分娩方式、母乳喂养分组的亚组分析还发现，HBV母婴传播率在不同的地域、经济水平、就诊医院类型和就诊医院等级的患者中均很低，表明综合干预措施具有良好的可推广性和有效性（图2）。

图2. 亚组分析

第三阶段（2018年1月-2019年12月）为覆盖社区阶段，项目在深圳市宝安区开展了基于社区的大规模前瞻性真实世界研究[3]，结果表明总体HBV母婴传播率为0.23%（12/5290），按照标准的流程管理的乙肝孕妇中HBV母婴传播率显著低于未按照标准流程管理的乙肝孕妇（P<0.001，图3）。

“小贝壳”项目总体结果显示，从第一阶段到第三阶段，HBV母婴传播率从0.9%降至0.2%[2,3]，均远低于WHO制定的消除目标（图4）。

此外，中国数据、中国方案和中国指南对WHO指南的更新具有重要价值。2023年5月，侯金林教授受邀成为WHO乙肝指南更新专家组成员，通过线上全程参与了最新版WHO乙肝指南的修订会议，并重点专题汇报了“小贝壳”项目的研究结果及实践经验。该项目探索出的乙肝母婴传播全程防控跨学科跨社区临床管理体系，为WHO修订全球乙肝防治指南和防控策略提供了重要证据，并促进了抗病毒药物在预防母婴传播中的使用。WHO官员对该项目的成果表示赞誉，并指出其推动了国际乙肝指南的修订。值得一提的是，该项目的早期研究成果已被2020年WHO乙肝母婴阻断指南所引用。

“小贝壳”项目在真实世界中提供了实施HBV母婴阻断综合管理措施的宝贵实践案例和成功经验，为全球范围内消除HBV母婴传播提供了重要的参考依据。研究结果显示，我国的HBV母婴传播率极低，远低于WHO设定的消除目标。这一成果在不同区域、不同类型的医疗机构中均得到验证。研究明确指出，实施有效的HBV母婴阻断综合管理措施能够显著降低HBV母婴传播的风险。

项目的下一阶段，将借助数字技术深入研究新生儿出生缺陷的危险因素。此外，面对全球一体化数智平台管理的新趋势，将探索基于APP+AI技术的全球多中心远程妊娠乙肝相关疾病全程管理模式。通过这种创新模式，计划开展真实世界的Cluster-RCT研究，以期为乙肝防控提供更多科学依据。此外，为了全面评估HBV母婴传播的防控策略，将对HBeAg筛选母婴传播高危人群模式的卫生经济学进行评价。同时，还将对医院社区一体化管理模式eClinic的卫生经济学进行评价，以评估其在提高医疗服务质量和效率方面的贡献。此外，项目还将建立小儿乙肝队列及样本库，并探索大型队列的交叉互联互通。

两弹之“早筛+管”——aMAP/aMAP-2/aMAP-2Plus评分系统和“彩虹计划”

依据高危人群的病史资料和常规筛查指标，将人群进行分层并分别采取不同的筛查模式可有效评估肝癌风险。为建立适合中国的肝癌风险评估标准，侯金林教授团队在既往研究队列基础上，整合组建了国际肝炎合作网络（图5）[4]，建立国际多中心慢性肝病前瞻性队列，覆盖5大洲、29个国家、968家中心，纳入17374例受试者，平均随访5年（最长达15年），455例患者发生肝癌。

由于临床上对肝硬化的诊断相对主观，大多数基层医疗机构无法进行肝硬度值的检测，且病毒学指标在抗病毒治疗过程中的变化较大，因此该研究[6]将纳入肝癌风险预测模型的指标限定在年龄（Age）、性别（Male）、白蛋白/总胆红素（ALBI）和血小板（Platelet）等非病毒学指标，即aMAP评分，这种新的肝癌风险预测模型纳入的指标简单、易获取，应用该评分，可使约50%的慢性肝病患者免于频繁的肝癌筛查，可用于指导全体慢性肝病患者开展个体化肝癌筛查策略。数据显示，约18%的入组患者为肝癌高风险人群（aMAP评分>60分，见图6），需要被重点管理。

然而，aMAP及现有大部分评分仍存在一些局限性，包括：1）绝大部分模型都是通过利用基线临床特征创建的传统COX或Logistic回归模型，忽略了HCC发生风险在长期随访过程中会因病情的变化而不断变化的特点；2）绝大部分模型的预测效能在肝硬化患者（临床HCC高危人群）中明显下降。为了克服上述现有模型存在的缺陷，侯金林/樊蓉教授团队基于纵向判别分析建模算法，高效利用患者随访期间产生的大量多维纵向数据，分别构建并验证了2项新型、精准的肝癌风险预测模型（aMAP-2与aMAP-2 Plus评分）[5]。研究显示，aMAP-2和aMAP-2 Plus评分均具有优于其他已有的HCC风险评分的效能。在PreCar肝硬化队列中，序贯应用aMAP系列评分（aMAP->aMAP-2->aMAP-2Plus）可以识别90.0%和10.0%的肝硬化患者，其年HCC发病率分别为0.8%和12.5%（P<0.0001，图7）。

图7. aMAP-2和aMAP-2 Plus评分模型

此外，为了更精准地进行肝癌的早诊早筛，侯金林教授主导了“彩虹计划”V2.0肝癌早筛重大专项计划（图8）。该计划在1000家各级医疗机构和100万慢性肝病人群中开展肝癌的早筛和早诊工作，旨在提升公众对传染病的自我保护意识和能力。目前，已有超过12万名患者加入了aMAP肝癌评估系统。实践表明，aMAP评分可作为基层医院慢性肝病肝癌筛查管理的有效工具，有助于构建更完善的慢性肝病人群个体化随访管理体系。特别值得关注的是，合并代谢性疾病的慢性肝病患者的肝癌发生风险更高，因此应在后续随访中给予他们更多的关注。通过这些措施，我们期望能够提高肝癌的早诊率，并降低患者的死亡率。

一星之“药/方案”