人物专访 | 庄辉院士：《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》修订要点商榷

2024-01-03 13:15:39来源：北京大学医学部阅读：93次

会议官网中华医学会第二十一次全国病毒性肝炎及肝病学术会议暨2023年中华医学会肝病学分会年会、中华医学会感染病学分会年会时间：2023/12/22~12/24 地点：成都世纪城国际会展中心进入会议

2022年，中华医学会肝病学分会和中华医学会感染病学分会联合发布了《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》，该指南较好地帮助临床医生在慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）的预防、诊断和治疗实践中做出合理决策。在中华医学会第二十一次全国病毒性肝炎及肝病学术会议暨2023年中华医学会肝病学分会年会、中华医学会感染病学分会年会上，北京大学医学部庄辉院士分享了《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）修订要点商榷》。现将庄院士报告的精华部分整理成文，以飨读者。

1、乙肝筛查和成人乙肝疫苗接种

《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》的推荐意见8提出：在不涉及入托、入学和入职的健康体格检查或就医时，应进行HBsAg筛查。对一般人群均应进HBsAg筛查，特别是人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者、男男性行为者、静脉药瘾者、HBV感染者的性伴侣和家庭接触者、接受免疫抑制剂或抗肿瘤药物、抗丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）药物治疗者等，以及孕妇和育龄期、备孕期女性。

该指南建议的筛查人群范围与2023年美国疾病预防控制中心提出的筛查范围基本一致。但是美国的建议中提出的筛查项目为HBsAg、抗-HBs、抗-HBc 3项。如果3项均为阴性，则应接种乙型肝炎（乙肝）疫苗；如果HBsAg阳性，则应进一步判断是否需要抗病毒治疗，要求筛查与筛查后诊治密切结合。另外，美国的建议中还提出：“愿意进行筛查的人也可以进行筛查”，因为有些人可能自己认为有高危因素，要求筛查，对这类人群应按其意愿进行筛查。

乙肝筛查与筛查后诊疗结合可产生更高的成本效益[1]。但是我国目前乙肝筛查的现状是：乙肝筛查与筛查后诊治没有很好结合，如2016年筛查1847万人孕妇， 2016年筛查5080万例接受外科手术患者， 2017年筛查2.4亿例次住院患者， 2017年筛查59.6万例血透析患者， 2015年筛查56.7万例冠心病介入治疗患者，接受健康体检4.19亿人， 2017年筛查2459万名献血员。每年合计筛查约7.6亿人次。每年筛查人数不少，但没有与筛查后诊治结合，例如孕妇筛查出HBsAg阳性后，没有对孕妇进行CHB治疗和管理，只是对HBsAg阳性母亲的新生儿接种乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白，HBsAg阴性母亲的新生儿只接种乙肝疫苗。献血员筛查也是如此，每年有2000多万人次筛查，但是筛查后，对HBsAg阳性献血员，只是其血液不再使用，但对HBsAg阳性献血员没有进行管理。

2022年4月，美国免疫实践咨询委员会（ACIP）发布成人乙肝疫苗接种推荐意见[2]，提出对成人进行乙肝疫苗接种。建议对19-59岁的所有人群需要接种乙肝疫苗；60岁以上有高危因素的人群也需要进行疫苗接种；60岁以上没有高危因素的也可接种乙肝疫苗。越南于2023年[3]也建议，扩大易感成人乙肝疫苗免疫，消除乙肝。目前我国成人乙肝的急性发病率相对较高[4]（图1）。2020年全国乙肝血清流行病学调查显示，成人对HBV易感率高[5]（图2）。但我国2022版指南中未提及成人乙肝疫苗接种，需作相应修订。

图1. 不同年龄人群的乙肝的急性发病率[4]

图2. 不同年龄人群HBV易感率[5]

2、HBV DNA定量检测结果判断

2022年版指南的推荐意见9指出：对HBsAg阳性者，包括正在接受抗病毒治疗的CHB患者，应尽可能采用高灵敏且检测线性范围大的HBV DNA检测方法（定量下限为10-20 IU/ml）。推荐意见10提出：对于血清HBV DNA阳性，ALT持续异常（>ULN），且排除其他原因所致者，建议抗病毒治疗。

HBV DNA定量检测试剂有检测下限（LLOD）和定量下限（LLOQ）之分，所谓LLOD是指可检测到最低的扩增信号，但无法定量；LLOQ是指检测到最低的可定量下限。该指南的推荐意见中，HBV DNA阳性是指LLOD还是LLOQ？目前专家中有3种意见：一是以LLOD为标准，只要能检测到扩增信号即为HBV DNA阳性；二是以LLOQ为标准，认为只有检测到HBV DNA定量值，方可定为阳性；三是两者均可，不必区分。

2010.8-2019.12浙江省血液中心对116.0355万名献血员进行HBsAg和HBV DNA检测，结果3042例HBsAg阴性，但HBV DNA初筛有信号，经复测、随访检测和确证试验，仅905例（29.7%）为阳性，说明初筛有信号者极大部分为假阳性（70.3%）[6]，因此，临床上HBV DNA阳性应以LLOQ而不是以LLOD为标准。

CHB诊治的下列问题与以LLOQ还是以LLOD为标准有关：

1）启动治疗的HBV DNA值是≥LLOD还是≥LLOQ?

2）自然史分期判断HBV DNA阳性是≥LLOD还是LLOQ?

3）功能性 (临床) 治愈和部分治愈的HBV DNA值是<LLOD还是<LLOQ?

4）完全病毒学应答和维持病毒学应答的HBV DNA值是<LLOD还是<LLOQ？

5）低病毒血症的HBV DNA下限是LLOD还是LLOQ？

6）很低病毒血症的HBV DNA下限是LLOD还是LLOQ？对以上问题均应有明确标准。

3、ALT治疗阈值

2022年版指南的推荐意见10提出：对于血清HBV DNA阳性，ALT持续异常（>ULN），且排除其他原因所致者，建议抗病毒治疗（B1）。

国外一位审稿人的意见是：ALT的正常值上限在近10年来持续下调，但本指南中没有明确提出正常值上限的具体数值，需要明确ALT ULN值。

目前，国外的大多数指南将ALT的正常值上限定为男性30U/L，女性29U/L[7,8]。2015年的APASL指南[9]将ALT的高正常值定义为0.5-1倍的正常值上限。高正常值ALT（0.5-1 x ULN）慢性乙肝患者有以下几个特点[10]：1）肝组织学显著病变比例高；2）肝硬化和肝细胞癌发生率高；3）并发症和肝炎再活动发生率高；4）肝病死亡和肝移植风险高；5）年龄较大，HBV DNA水平高、基本核心启动子A1762T/G1764A突变率高，这些均是发生肝细胞癌风险高的因素。我们可否建议：在不改变目前各医院规定的ALT ULN情况下，以高正常（ALT 0.5-1xULN）作为ALT治疗阈值?

4、确诊的HBsAg阴性乙肝肝硬化治疗

2022年版指南的推荐意见12提出：临床确诊为代偿期和失代偿期乙肝肝硬化患者，无论其ALT和HBV DNA水平及HBeAg阳性与否，均建议抗病毒治疗。

这些肝硬化患者均要求HBsAg阳性，但国外一位审稿人的意见是：如果肝硬化患者HBsAg 消失，是否应推荐进行抗病毒治疗呢？

HBsAg阴性的乙肝肝硬化患者来源主要有3个[11]：一是经NAs和/或Peg-IFN治疗获得功能性（临床）治愈的乙肝肝硬化患者；二是隐匿性HBV感染引起的乙肝肝硬化患者；三是HBV Pre-S/S突变株感染导致的乙肝相关肝硬化患者（HBsAg阴性）。有研究[12]显示，HBsAg消失时有肝硬化患者发生HCC风险高于无肝硬化患者，且累计HCC、死亡、肝移植的发生率均高于无肝硬化患者。因此，对于HBsAg阴性的乙肝肝硬化患者，仍应进行抗病毒治疗。

5、功能性（临床）治愈的优势人群

2022年版指南的推荐意见17指出：在一些符合条件的患者中，如：NAs治疗后HBV DNA定量<检测下限、HBeAg阴转，且HBsAg<1 500 IU/ml时，结合患者意愿可考虑加用Peg-IFN-α治疗，以追求临床治愈。高志良教授牵头的《珠峰项目》的中期研究结论是：基线HBsAg≤500 IU/mL的CHB患者，经Peg-IFN-α治疗至48周，其HBsAg清除率高。

有研究（非头对头研究）报告，NAs或Peg-IFN-α单药治疗，或2类药物联合治疗，对初治CHB患者的功能性（临床）治愈率相似[13]（图3）。因此，近日在卫健委牵头的全国功能性（临床）治愈门诊项目中，将优势人群的基线HBsAg定为≤500 IU/mL。

图3. 现有药物对CHB患者治疗的功能性 (临床) 治愈率[13]

6、儿童慢性乙肝治疗

2022年版指南的推荐意见27提出：对于HBV DNA阳性，ALT<ULN的患儿需进行肝组织学评估，如肝脏组织学分级G≥1，应该抗病毒治疗（B1）；对于年龄1-7岁的患儿，即使缺少肝脏病理学检查结果，在充分沟通及知情同意的前提下，也可考虑抗病毒治疗。

国外一位审稿人的意见是：大部分儿童处于免疫耐受期，虽然征求了家人的知情同意，这部分儿童是否有抗病毒治疗的必要呢？

最近，湖南省妇儿医院[14]用Peg-IFNα+ETV或ETV单药治疗306例儿童CHB，结果显示：1-3岁、4-6岁、7-17岁儿童的HBsAg消失率分别为62.6%（87/139），41.7%（33/79），17.0%（15/88），年龄越小，治疗效果越好。但是这篇文章发表时，在同期发表的编者述评中指出：这些人群多数为免疫活动期患者，免疫耐受期患儿否需要治疗，效果是否也这么好，尚需进一步探讨。作者在回复编者述评的意见时也指出，虽然有荟萃分析报告，对免疫耐受期患者（其中较大比例患者不是真正的免疫耐受期）治疗安全有效，但这些资料不足以修改现行指南关于早期启动治疗的建议。

2022年版指南扩大了对CHB的治疗，向全治策略迈进了一大步，受到国际肝病学界的广泛关注。如果2024年我们对上述问题进行修订，将使更多的CHB患者获得治疗，更接近全治策略（图4）。

图4. 2024年修订后的慢性乙肝指南将更接近全治策略

参考文献：

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2. Weng MK, Doshani M, Khan MA, et al. Universal hepatitis B vaccination in adults aged 19-59 years: Updated recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices - United States, 2022[J]. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 2022, 71(13): 477-483.

3. Kim TV, Pham TND, Le DH, et al. Significant gaps in hepatitis B vaccination in adults in Viet Nam: Important targets toward hepatitis B elimination by 2030[J]. Vaccine, 2023, 41(4):976-988.

4. 张国民, 缪宁, 郑徽, 等. 中国2005-2016年乙型病毒性肝炎报告发病的年龄和地区特征[J]. 中国疫苗和免疫, 2018, 24(2): 121-126.

5. 郑徽, 崔富强，王宇，等. 2020 年全国乙型肝炎血清流行病学调查[J]（待发表 ).

6. Wu DX, Wang XJ, Feng FJ, et al. Characteristic of HBV nucleic acid amplification testing yields from blood donors in China[J]. BMC Infect Dis, 2021, 21(1):714.

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8. Terrault NA, Lok ASF, McMahon BJ, et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology, 2018, 67(4): p. 1560-1599.

9. Sarin SK, Kumar M, Lau GK, et al. Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B: a 2015 update[J]. Hepatol Int, 2016, 10(1):1-98.

10. Lai M, Hyatt BJ, Nasser I, et al. The clinical significance of persistently normal ALT in chronic hepatitis B infection[J]. J Hepatol, 2007, 47(6):760-677.

11. Kim GA, Lim YS, An JY, et al., HBsAg seroclearance after nucleoside analogue therapy in patients with chronic hepatitis B: clinical outcomes and durability[J]. Gut, 2014, 63(8):1325-1332.

12. Kim G.A, Lee HC , Kim MJ, et al. Incidence of hepatocellular carcinoma after HBsAg seroclearance in chronic hepatitis B patients: a need for surveillance[J]. J Hepatol, 2015, 62(5):1092-1099.

13. Tout I, Loureiro D, Mansouri A, et al. Hepatitis B surface antigen seroclearance: Immune mechanisms, clinical impact, importance for drug development[J]. J Hepatol, 2020, 73(2):409-422.

14. Wu X, Yao ZZ , Lai X, et al. Age at treatment initiation predicts response in children with chronic hepatitis B[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2023, 58(9):866-873.

专家简介

庄辉院士

北京大学医学部基础医学院病原生物学系暨感染病中心教授、博士生导师

曾任世界卫生组织病毒性肝炎咨询委员会委员、世界卫生组织西太区免疫控制乙型肝炎专家委员会委员、世界卫生组织西太区消灭脊髓灰质炎证实委员会委员

现任亚太区消灭病毒性肝炎联盟委员、中华医学会肝病学分会终身名誉主任委员

获国家科技进步二等奖3项

获美国专利1项、中国专利5项、新药证书3项

获卫生部、教育部和北京市科技进步奖多项

发表论文700余篇，主编中文专著4册，参编英文专著5册、中文专著30册，译著1册