年度进展丨贾继东教授：原发性胆汁性胆管炎临床诊疗最新进展

01、PBC临床诊断最新进展

图1. PBC的临床、生化、免疫及病理特征[1]

近年来，随着对疾病认识不断加深，加之自身抗体检测技术的发展和普及，文献报道的PBC总体发病率呈逐年上升趋势。目前我国尚缺乏基于人群的PBC流行病学数据，据估算中国PBC的患病率约为20.5/10万，在亚太地区位居第二位，仅次于日本[2-3]。

PBC的诊断需依据生化、免疫学、影像学及组织学检查综合评估。2022版APASL《PBC临床诊疗指南》[4]推荐，当满足以下三条标准中的两条或两条以上时，即可确诊为PBC：1）反映胆汁淤积的生化指标（主要为ALP和GGT）升高，并且影像学检查排除了肝内外胆道梗阻；2）AMA阳性，或其他PBC特异性抗核抗体（ANA）抗体（如抗sp100抗体或抗gp210抗体）阳性 ；3）肝组织活检提示主要累及小叶间胆管的非化脓性破坏性胆管炎。

图2. PBC临床诊断路径图

而中国《原发性胆汁性胆管炎的诊断和治疗指南（2021）》[5]也推荐，符合以下三条中的两条即可确诊为PBC：1）ALP和GGT升高，且影像学检查排除了肝外或肝内大胆管梗阻；2）AMAs/AMA‑M2阳性，或抗-gp210抗体、抗-sp100抗体阳性；3）肝活检有非化脓性破坏性胆管炎和小胆管破坏的组织学证据。

需要注意的是，血清AMA是诊断PBC的特异性标志物，但仅凭AMAs/AMA‑M2阳性并不能诊断PBC。有研究表明[6]，AMAs/AMA‑M2阳性可见于多种肝内及肝外疾病，但AMA-M2滴度在其他疾病中的水平低于PBC；此外，AMA/AMA-M2阳性并不是一定会进展为PBC：3、5和10年PBC发展的总体累积发病率分别仅为1.63%（95%CI：0.48-2.81）、4.2%（95%CI：2.1-8.58）和7.5%（95%CI：4.32-17.20），而IgM升高是AMA/AMA-M2阳性者进展为PBC的危险因素。对AMA阳性但肝脏生化指标正常者应加强随访，每年复查重新评估血清学指标，必要时可选择肝活检确诊疾病。最近研究发现，AMA阳性即使伴ALP和/或GGT升高也不一定是PBC，因为ALP和/或GGT升高伴AMA阳性也可见于多种肝内及肝外疾病，经过积极治疗原发疾病，即使在未经过熊去氧胆酸治疗的情况下，其ALP和GGT也可改善，甚至完全回复正常[7]。

02、PBC临床治疗策略

中国原发性胆汁性胆管炎的诊断和治疗指南（2021）[5]建议，PBC患者应长期口服熊去氧胆酸（UDCA）13-15 mg/kg/天治疗，分次或一次服用。治疗过程中需动态监测体重变化，并及时调整UDCA剂量（A1)。APASL指南[4]建议所有PBC患者的标准治疗方案为口服UDCA13-15 mg/kg/天治疗，应坚持长期用药，并对患者的治疗依从性进行检查（I, 1）。

应用UDCA治疗6-12个月时，应用一些常用标准对生化应答进行评估。如果符合应答标准，则患者的肝脏病理学和长期存活等预后都会有明显改善。相反，如果治疗6-12个月或更长时间，生化应答不佳或者无应答的患者，则需要考虑加用奥贝胆酸（OCA）、贝特类药物或布地奈德等其他二线药物治疗[4]。

图3. PBC临床治疗路径图

03、PBC新药研究新进展

目前，高达40%的PBC患者对UDCA治疗应答不佳。因此急需寻找新的药物靶点，开发新型治疗药物。胆汁酸代谢在体内存在多个关键调节靶点，如法尼酯衍生物X受体（FXR）、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）和回肠胆汁酸转运体（IBAT）等，这些靶点可通过不同途径达到治疗或改善PBC的作用，是目前最有潜力的药物靶点。

目前正在进行临床试验的PBC治疗药物中，主要有以下几类（表1），包括PPARδ激动剂司拉德帕（Seladelpar），以及具有更广泛PPAR激动作用的Elafibrinor和Saroglitazar[9]，均在II期或III期临床试验中显示出可改善血生化指标的治疗作用。在改善瘙痒方面，PPAR激动剂和IBAT抑制（例如Linerixibat）均展现出良好的前景。对于肝纤维化严重的患者，研究者正在评估NOX抑制的效果。早期治疗策略还包括针对患者免疫调节的方法，以及使用MrgprX4拮抗剂等其他治疗瘙痒的方法。总体而言，PBC的治疗前景令人振奋。随着治疗目标越来越积极、个体化，我们的目标是迅速实现正常的血清检测、提高患者的生活质量，并预防终末期肝病的发生。

PPAR包括3种亚型：PPARα、PPARγ和PPARδ。PPAR激动剂具有调节胆汁酸代谢、抗炎、抗纤维化作用[10]，已被证明可以缓解瘙痒症状。

Elafibranor是一种口服PPARα/δ激动剂。一项跨国、III期、双盲、安慰剂对照的临床试验[11]中，患者以2:1的比例随机分配到Elafibranor组或安慰剂组，主要终点是52周后的生化学应答，关键次要终点包括52周时ALP水平恢复正常，以及从基线到52周和24周时通过最严重瘙痒数字评定量表（WI-NRS）测量的瘙痒强度变化。结果显示，Elafibranor组患者中有51%（55/108）达到了主要终点，而安慰剂组只有4%（2/53），差异为47%（95%CI：32~57；P<0.001），见图4。另外，Elafibranor组患者中有15%在52周时ALP水平恢复正常，而安慰剂组中这一人数为0（差异15%；95%CI：6~23；P=0.002）。此外，对于有中度至重度瘙痒的患者（44例患者接受Elafibranor，22例患者接受安慰剂），从基线到52周的WI-NRS的最小平方平均变化在两组之间没有显著差异。

图4. Elafibranor+UDCA可改善生化指标及瘙痒[11]

Seladelpar是一种口服PPAR-δ激动剂。III期ENHANCE研究[12]评估了Seladelpar治疗PBC患者的疗效和安全性。患者以1:1:1的比例随机分配至口服Seladelpar 5 mg组（n=89）、10 mg组（n=89）和安慰剂组（n=87），每日一次（根据需要加用UDCA）。主要终点为3个月的复合生化应答率。结果表明，Seladelpar组有更多的患者达到了主要终点（Seladelpar 5mg组：57.1%，10mg组：78.2%，安慰剂组12.5%；P<0.0001）；3组中分别有5.4%（P=0.08）、27.3%（P<0.0001）和0%的患者ALP水平恢复正常。Seladelpar治疗6个月持续改善生化指标，见图5。

图5. Seladelpar治疗3个月和6个月持续改善生化指标[12]

在一项开放标签、国际、长期扩展研究[13]中，完成Seladelpar导入研究的PBC患者继续接受治疗。结果表明，在接受Seladelpar治疗长达2年的106例患者中，没有观察到严重的治疗相关不良事件。在完成2年Seladelpar治疗的53例患者中，复合终点（ALP<1.67×ULN，ALP降低≥15%，总胆红素≤ULN）的应答率和ALP恢复正常的比例从第1年到第2年分别从66%增至79%，从26%增至42%（图6）。

图6. Seladelpar开放标签2年研究结果[13]

Saroglitazar是一种PPARα/δ激动剂。一项双盲、2期概念验证试验[14]中，37例PBC患者被随机分配至4 mg Saroglitazar组（n=13）、2 mg Saroglitazar组（n=14）或安慰剂组（n=10），每日治疗16周。主要疗效终点是第16周时ALP水平的降低。结果表明，与基线相比，第16周时4 mg 和2 mg Saroglitazar组平均ALP水平显著降低，而安慰剂组无显著降低。3组ALP下降百分比分别为49%、51%和3%。接受Saroglitazar治疗的患者在第4周时ALP水平迅速降低，并在整个研究期间保持稳定（图7）。3组在第4周时至少发生1例治疗突发不良事件的比例分别为84.6%、85.7%和80%。因转氨酶升高导致4例患者（3例在4 mg组，1例在2 mg组）停用研究药物，停药后迅速回到基线值。

Linerixibat是一种治疗PBC瘙痒的在研IBAT抑制剂药物。GLIMMER是一项多中心、随机、平行组研究[16]，纳入患有PBC和中度至重度瘙痒（NRS≥4）的成年人，主要目的是研究平均每日最痒评分（MWDI）的剂量相关变化。147例患者接受了安慰剂（n=36）或Linearixibat治疗。Linearixibat治疗组在第16周时MWDI与基线相比至少降低了2分；然而与安慰剂相比差异不显著。验后分析显示，每日一次Linearixibat 180 mg（P=0.0424）、每日两次40 mg（P=0.0105）和每日两次90 mg（P=0.0370）与安慰剂之间存在显著差异（图9）。在验后分析符合方案集人群中每日总剂量与应答之间存在显著的关系（P=0.0542）。此外，腹泻是最常见的副作用，且发生率随剂量增加而增加。腹泻和腹痛是停药最主要原因。

图9. Linerixibat改善PBC患者皮肤瘙痒[16]

04、未来展望