年度进展 | 刘必成教授：2023年肾脏病学领域研究重要进展回眸

肾小球疾病是导致终末期肾病和死亡的主要原因。2023年肾小球疾病的治疗成果叠出，尤其是生物制剂应用的相关研究捷报频出。Sibeprenlimab是一种可中和APRIL的人源化IgG2单克隆抗体，通过抑制B细胞分化成熟来抑制IgA过量产生。英国纽卡斯尔大学Mathur M团队等发现，使用sibeprenlimab治疗12个月可显著降低IgA肾病患者的蛋白尿水平（NEJM，2023）。

意大利都灵大学的Dario Roccatello等人研究发现，大部分难治性狼疮肾炎患者在达雷妥尤单抗（Daratumumab）单药治疗后6个月达到了血肌酐下降及尿蛋白减少，狼疮疾病活动指数下降及相关免疫指标改善，且无严重不良事件（Nat Med，2023）， 生物制剂的推陈出新，为肾小球疾病患者带来了新的曙光。伊纳沙林（Inaxaplin）是载脂蛋白L1小分子抑制剂，能显著减少2种载脂蛋白L1风险等位基因的局灶节段性肾小球硬化患者的蛋白尿（NEJM，2023）。南方医科大学侯凡凡院士团队发现，霉酚酸酯联合支持治疗比单独支持治疗显著降低了IgA肾病的复合结局（血清肌酐翻倍、需要肾脏替代疗法、因肾脏或心血管原因死亡）和CKD进展的风险（JAMA Netw Open，2023）。斯帕森坦（Sparsentan）是一种新型ETA和血管紧张素Ⅱ受体双重拮抗剂，斯帕森坦相较于厄贝沙坦可显著降低尿蛋白，降低估算肾小球滤过率（eGFR）下降速度（Lancet，2023）。

二、CKD患者综合管理取得新进展

中国疾病预防控制中心慢病中心发布了基于第六次中国慢性病及危险因素监测结果的《中国慢性肾脏病患病率》大数据分析结果。2018—2019年中国CKD患病率为8.2%，据此估计我国有8200万成年人罹患CKD，但知晓率仅10%（JAMA Intern Med，2023）。CKD的早期识别非常重要，与患者预后密切相关。加拿大渥太华大学的Hussain J等对8 703 871名18～65岁的成年人进行了回顾性队列研究发现，青年患者（18～39岁）发生eGFR<80 mL/（min·1.73m2），发生不良后果的风险更高（BMJ，2023）。生活方式管理一直是CKD管理中重要策略之一。来自新南威尔士大学的Kwok Leung团队分析了12个国家的19项研究发现，多食用富含Omega-3脂肪酸的海鲜类食物有助于降低患肾病的风险（8%）及eGFR年下降速度，而在植物来源的Omega-3中未发现这种关联（BMJ，2023）。

近年来钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂在CKD管理中的效果受到广泛青睐。继2022年DAPA-CKD研究公布令人振奋的结果后，最近EMPA-KIDNEY研究结果再次显示，与安慰剂相比，恩格列净可显著降低肾脏病进展或心血管死亡风险28%，显著降低全因住院风险14%，且总体安全性良好，未增加严重不良事件风险（NEJM，2023） 。Hiddo J L团队1项多中心、随机双盲2b期临床试验发现，达格列净联合内皮素A受体拮抗剂齐泊腾坦可显著降低尿蛋白与肌酐比，其中，齐泊腾坦1.5 mg+达格列净组患者治疗的降幅高达52.5%，但液体潴留的不良反应值得关注（The Lancet，2023）。

肾性贫血是CKD患者的并发症之一，继首个低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂罗沙司他问世以后，最近美国食品药品监督管理局（FDA）又批准了Jesduvroq片剂作为治疗终末期肾病透析患者贫血的口服药物，Jesduvroq可增加促红细胞生成素水平，将血红蛋白提高并维持在10~11 g/dL，其效果与注射重组人促红细胞生成素相当（JAMA，2023）。我国自主研发的长效促红细胞生成素小分子模拟肽培莫沙肽在完成Ⅲ期临床试验后，已正式获批上市。浙江大学医学院附属第一医院陈江华教授团队研究表明，透析患者每月1次皮下注射与常规每周1～3次阿法依泊汀给药相比，升高血红蛋白疗效相当（Eclinicalmedicine，2023）。东部战区总医院刘志红院士团队牵头开展了中国透析钙化研究，发现大多数透析患者在随访期间出现了血管钙化的进展，其中冠状动脉钙化进展与全因死亡和心血管事件的风险增加有关（JAMA Netw Open，2023）。

三、基础研究领域精彩纷呈

单细胞水平的分子多样性研究有助于深刻理解肾脏病进展过程中细胞表征的改变。来自美国的肾脏精准医疗项目联盟的团队，首次描绘了健康和疾病状态下，涵盖51种主要细胞类型的肾脏高分辨率细胞图谱，并且定义了28个在肾损伤中改变的细胞状态，为深入了解肾脏疾病的病理生理学演变提供了一个全面的分子细胞框架（Nature，2023）。

肾小管上皮细胞损伤和肾纤维化是CKD进展的共同病理过程。来自陆军军医大学的赵景宏教授团队证实，在急性肾损伤患者中αKlotho的过度表达通过阻止三酰甘油脂肪酶泛素化来挽救脂肪酸动员，从而减少了急性肾损伤后的脂滴积累和纤维化（Kidney Int，2023)。南京医科大学戴春笋教授团队发现，肾小管细胞中的DHHC9能够促进β-catenin泛素化和降解，而APT1在纤维化肾脏中可被诱导表达，并通过去β-catenin棕榈酰化作用增加其稳定性和核转运（Nat. Commun，2023）。杜克-新加坡国立大学医学院等机构的研究人员发现，白介素-11可驱动ERK/p90RSK/GSK3β/SNAI1轴，有助于受损肾细胞的再生，相较于抗TGFβ治疗，阻断IL-11不会诱发更严重的炎症反应（Nat. Commun，2023）。浙江大学的史鹏和沈啸团队通过转录组分析和高分辨率共聚焦显微镜观察，明确了肾脏中有一群胚胎起源的自我维持的巨噬细胞（SM-MØ），靶向消除SM-MØ会降低肾脏交感神经的分布和作用，导致机体无法有效保持水钠平衡（Kidney Int，2023）。急性间质性肾炎（AIN）是一种免疫介导的肾脏损伤，其诊断的“金标准”为肾活检。美国约翰霍普金斯医学院肾内科Parikh教授团队发现，尿液中的CXCL9水平与AIN的发生显著相关，每增加1倍的CXCL9, AIN的几率增加40%（J Clin Invest，2023）。

异种移植后生物不相容性反应阻碍了肾移植供体的选择。巴黎城市大学的Alexander Loupy教授团队使用多模态深度表型方法显示了一种早期抗体介导的排斥模式，循环异种抗体和免疫沉积，与IFNγ反应、单核细胞和巨噬细胞激活、自然杀伤负担和内皮细胞激活相关的基因表达增加证实了这一点。这种表型主要发生在异种移植物的肾小球中，主要与单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和自然杀伤细胞的参与有关（The Lancet，2023）。

生物科技公司eGenesis团队对尤卡坦半岛小型猪供体进行基因编辑，以实现聚糖抗原抗原的消除、猪内源性逆转录病毒失活和人类转基因过表达。结合免疫移植疗法，接受其所开发人源化猪肾的食蟹猴在移植后存活超过2年（Nature，2023）。

四、前沿交叉学科研究进展

自2007年IBM Watson开始，人类就在不断追求人工智能在医学领域的应用。华盛顿大学的Behzad Najafian团队开发了一种使用深度学习的自动足细胞足突宽度估计技术，训练了1个U-Net架构变体模型，对足细胞-肾小球基底膜和滤过裂隙进行分割，在诊断足细胞损伤的时间和效能上展现出独特的优势（Kidney Int， 2023）。无独有偶，德国科隆大学的Thomas Benzing团队发现了1种基于深度学习的足细胞自动形态分析方法（AMAP），用于对使用共聚焦和超分辨率荧光显微镜获得的图像中的足突进行分割和定量分析。机器学习在足突消失的诊断方面，有望成为传统蛋白尿、eGFR以外另一重要的临床指标（Kidney Int，2023）。然而，机器学习在肾移植术后移植物存活预测方面，跟传统的Cox回归模型相比并无显著优势（Kidney Int， 2023)。肾脏健康与神经科学、免疫学、代谢都密切相关，2023年，科学家们在这些交叉领域的探索也取得了明显的突破。Karin M. Kirschner团队发现，肾脏在不同的病理条件下表现出相似的多胺代谢模式，即下调多胺合成代谢酶、上调多胺分解代谢酶，使腐胺在肾损伤后显著下调，其中，含铜胺氧化酶1是分解多胺的关键酶（Kidney Int，2023）。通常认为肾脏快速清除纳米材料是通过肾小球的滤过功能实现的，而美国得克萨斯大学达拉斯分校Zheng J教授团队发现，近端肾小管上皮细胞可以通过挤压管腔侧细胞膜并最终在管腔中形成5 μm大小外挤囊泡的方式，将内吞至内涵体和溶酶体中的金纳米颗粒连同线粒体等细胞器排出细胞外并通过尿液排出体外（Nat. Nanotechnol，2023）。

时光如梭，岁月如歌。2023年已经过去，如今迎来了2024年，我们满怀期待！随着人口老龄化和生活方式的改变，CKD正在成为严重威胁人类健康的常见病。如何早期发现CKD，有效降低肾脏病的发病率、致残率和致死率仍是全球面临的重大挑战。当前生物科技与人工智能技术迅速发展，正在为破解肾脏病领域难题，加快新药研发提供重要机遇。相信经过科学家们不懈地努力，CKD的防治一定会迎来美好的明天。