年度进展 | 解立新、肖坤：呼吸与危重症年度进展2023

一、ARDS全球定义2023

二、临床表现

呼吸困难、衰弱是危重症患者的主要临床表现且与预后相关。Montméat等［2］对入住ICU的171例肺脓肿患者进行回顾性分析，发现25.2%的患者患有慢性肺部疾病，其中14%患有慢性阻塞性肺疾病，有47.4%的患者出现了呼吸困难症状，而患者的年龄和真菌感染是预测ICU病死率的独立危险因素。另外，Subramaniam等［3］发现ICU住院患者的临床虚弱量表（clinical frality scale，CFS）评分与不良预后明显相关。澳大利亚和新西兰的多中心回顾性队列研究结果显示，新冠肺炎患者的虚弱程度恶化会导致治疗手段受到限制［4］。Giabicani等［5］也得出了相似的结论，即ICU患者的虚弱程度是限制有效生命支持治疗的主要因素。

三、疾病动态评估

1. 电阻抗（electrical impedance tomography，EIT）：电阻抗成像技术是近些年ICU动态心肺评估的重大进展之一。Li等［6］应用EIT动态评估ARDS有创机械通气患者气道压力释放通气（airway pressure release ventilation，APRV）启动后6、12和24 h的局部通气和灌注分布，对分流、死腔和通气/灌注匹配等指标进行系统分析，发现治疗后6~24 h，背侧通气/灌注匹配显著增加，表明EIT能够更好地评价APRV改善肺不同区域通气/灌注，APRV能够优化肺通气/灌注，减少肺异质性和呼吸机相关肺损伤的风险。一项纳入108例中重度新冠感染继发ARDS患者的多中心前瞻性研究，对在PEEP 滴定操作期间获得EIT、呼吸机数据、血流动力学和动脉血气进行分析，结果发现EIT可用于评估可复张性，并支持根据肺塌陷和膨胀趋势的相交点（交点法）来设置PEEP，更符合肺的病理生理特点［7］。Joussellin等［8］研究发现EIT动态监测肺拔管前后通气损失是危重症患者拔管失败的危险因素，认为EIT可以有效评估机械通气拔管失败风险。Liu等［9］发现对于合并慢性阻塞性肺疾病的ARDS患者有创机械通气应用EIT滴定PEEP水平低于ARDSnet的PEEP水平，并有助于改善通气比、机械能、心脏指数和氧输送，同时对血流动力学的不良影响较小。

2. 跨肺压：Slobod等［10］对急性低氧性呼吸衰竭机械通气患者应用EIT和跨肺压进行评估，发现可通过整合跨肺压和EIT监测递减PEEP过程中肺的膨胀和塌陷区域，能够滴定合理的PEEP水平以维持肺组织过度膨胀与塌陷之间的平衡。但是对于肥胖患者来说，应用食管压力监测估计吸气末跨肺压可能会严重误判肥胖患者的过度扩张风险，对于肥胖患者更倾向建议应用跨肺压结合EIT监测下指导PEEP等参数的设置［11］。

3. 超声评估：一项对重症肺炎患者应用肺部超声和CT扫描评估肺损伤研究发现，与CT扫描相比，肺部超声是衡量病变严重程度的有效手段，可行性好，准确率高，在ARDS早期和晚期进行肺部超声检查时，肺部超声分级与CT扫描肺炎病变严重程度的体积测量在评价肺损伤具有良好的相关性（r=0.67，P<0.000 1）［12］。另外一项多中心前瞻性观察性研究显示，基于左、右侧肺部超声评分（lung ultrasound score，LUS）以及肺前外侧区域异常胸膜线的存在可以用于准确诊断ARDS，研究发现LUS-ARDS评分（受试者工作特征曲线下面积为0.90）显示其表现与经验丰富的医生使用Berlin定义和胸部影像学诊断ARDS的表现相当，但在每个临界点都具有客观的诊断准确性，因此LUS-ARDS评分可能是诊断ARDS有效辅助手段［13］。

4. 微生态与宿主免疫：呼吸道微生态和宿主间的相互作用与呼吸系统疾病的发生及发展有密切的相互作用［14］。Kullberg等［15］对重症新冠肺炎继发ARDS患者肺部微生态进行研究，发现细菌和真菌负荷增加与较低的气管插管拔管率相关，而且细菌和真菌负荷与过度炎症反应密切相关。McGinniss等［16］对肺移植患者、供体肺部微生态与原发性移植功能障碍（primary graft dysfunction，PGD）相关性进行研究，结果显示移植后肺部普氏菌/链球菌比例和细胞因子水平增高与移植后72 h内PGD发生有密切关联。Abotsi等［17］的研究表明下呼吸道链球菌相对丰度增加与肺功能的改善以及莫拉菌的增加与肺功能的下降均有明显的相关性，表明下呼吸道微生态改变可能会影响患者肺功能。Schlechte等［18］对医院获得性肺炎危重患者通过直肠拭子16s rRNA基因测序和血液单细胞分析显示，患者肠道微生物群和宿主免疫活性高度相关，而肠道微生态失调通过影响宿主免疫功能导致防御受损而增加医院感染风险。因此，危重症患者下呼吸道和肠道微生物多样性可能会改善ICU患者预后，肠道微生物菌群可能带来机械通气患者的肠道微生物组特征的有利改变，但需警惕微生态失衡相关的中心静脉导管血流感染的发生风险［19］。

5. ICU智慧化预警：ICU患者病情重、发病急、进展快、病死率高，ICU相关医疗设备和技术应用种类多、难度高，必然带来海量医疗信息。通过将患者临床数据作为输入信息，通过大数据分析、机器学习等辅助完成临床决策，作为输出信息提供决策支持，可有效地提高临床医护人员医疗干预效率，减少人为的错误与疏忽，加强医疗安全性，提高危重症患者救治成功率。Kalimouttou等［20］通过机器学习训练从拯救脓毒症运动指南中确定其中6项治疗建议（抗生素、平衡晶体补液、胰岛素治疗、皮质类固醇、加压素和碳酸氢盐治疗）与脓毒症和脓毒性休克病死率降低显著相关［OR=0.41（0.33~0.53），P<0.001］。一项前瞻性、多中心观察性队列研究，通过遗传算法、随机森林和极端梯度增强机器学习技术确定ARDS相关预后因素，包括年龄、癌症、免疫抑制、氧合指数、吸气平台压和肺外器官衰竭的数量等，结果发现机器学习方法受试者工作特征曲线下面积达0.91，与传统方法一样均有望预测中~重度ARDS患者的死亡［21］。多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）是危重症患者死亡的主要原因之一，而临床上缺乏对MODS患者的早期识别和干预策略。基于机器学习算法的MODS预警模型具有相当大的临床应用价值，我们团队开发了多种预警模型，其中SuperLearner的预测效能显著优于SubSuperLearner、深度神经网络学习等常用机器学习模型，从而有望提前12 h预测ICU内MODS发生风险，并可以量化危险因素，自动推荐相关干预措施［22］，我们相信未来ICU必然是智能化、管理程序化和信息大数据化的新医疗模式。

四、治疗

1. 药物治疗：入住ICU的危重患者常合并深静脉血栓形成。针对危重症患者预防性全剂量抗凝治疗的有效性和安全性尚不确定，一项多中心、开放标签、随机对照试验将患者被随机分配到全剂量抗凝或标准剂量预防性抗凝治疗组，结果发现足量抗凝减少了血栓相关并发症，虽出血性事件增加，但并没有明显增加病死率［23］。在一项纳入45项研究入组81 705例急性肺栓塞患者中，与单独的抗凝相比，导管定向溶栓与较低的病死率有关（OR=0.55，95%CI：0.39~0.80），虽出血的风险较高（OR=1.84，95%CI：1.10~3.08），但导管定向溶栓比全身溶栓（OR=2.05，95%CI：1.46~2.89）具有更高的安全性［24］。

2. 生命支持治疗：（1）有创机械通气：Bhalla等［25］研究发现病毒感染所致急性呼吸衰竭在入院后24 h内早期气管插管是其预后的独立保护性因素，在有创机械通气的第一周，终末肺泡死腔分数（end-tidal alveolar dead space fraction，AVDSF）与ARDS的病死率和通气时间有关，两者呈现正相关，并且该指标比氧合指数能够更好预测死亡风险。对于气管插管机械通气的ARDS患者，使用小潮气量通气（即4~8 ml/mg预测体重）可降低病死率。一项应用VV-ECMO治疗重症ARDS的前瞻性RCT研究探讨超级肺保护通气策略（潮气量：1~2 ml/kg、呼吸频率：5~10次/min、食管压滴定最小PEEP、前48 h内采取16 h俯卧位），结果显示，与传统肺保护策略比较，超级肺保护策略可降低机械能和平台压，但不能改善患者60 d预后［26］。（2）体外膜氧合（extracorporealmembrane oxygenation，ECMO）：Massart等［27］对517例ARDS应用VV-ECMO治疗患者研究发现，通过倾向评分匹配统计分析，与常规仰卧位同期比较，VV-ECMO联合俯卧位通气可进一步降低病死率（49.7% vs 60.1%，P=0.085）。另有研究针对重症监护病房中危重症呼吸衰竭患者（15例，平均年龄53岁），给予VAV-ECMO治疗合并心源性休克（生存率57%）或者终末期肺移植过渡患者（生存率100%），临床结局均较好，提示ECMO对于重症呼吸衰竭合并难治性休克可能是一种安全有效的生命支持手段［28］。由于ECMO治疗的患者病情危重和治疗的复杂性，ECMO治疗相关风险也是临床关注的热点话题，Tran等［29］认为与ECMO相关死亡风险增加主要因素包括更长的插管前症状持续时间和有创机械通气时间、较高的PaCO2、较高的驱动压以及既往ECMO使用经验不足等，并未发现ECMO持续时间与死亡风险增加有显著相关，但是随着ECMO运行时间增加，院内感染风险增加。（3）持续肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）：CRRT治疗是ICU重要的生命支持技术之一，一项荟萃分析显示脓毒症患者持续肾脏替代治疗期间使用一种可吸附内毒素并去除炎症介质的oXiris 过滤器治疗，可能与较低的 7、14和28 d病死率、乳酸水平、SOFA 评分、去甲肾上腺素应用剂量和较短的 ICU 住院时间相关［30］。

3. 脓毒症管理：一项RCT研究结果显示，限制性液体策略和自由液体策略对患者病死率影响差异无统计学意义（14.0% vs 14.9%，P=0.61），并且有着相近的不良事件发生率（29.4% vs 30.8%，P>0.05）［31］。而静脉注射高剂量羟钴胺素（维生素B12）可以减少血管活性药物的使用（-28% vs 10%，P=0.019）且无严重不良事件发生［32］。可溶性髓系细胞触发受体-1（soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1，sTREM-1）可做脓毒症早期诊断非常有价值的生物标志物，但在一项多中心RCT研究中，TREM-1抑制剂并不能改善脓毒症患者28 d病死率等主要临床结果［33］。营养支持方面，与标准热量和蛋白质目标相比，早期热量和蛋白质限制并没有降低病死率（绝对差异为-1.5%；95%CI：-5.0~2.0，P=0.41），但与更快的恢复时间和更少的并发症发生相关（危险比为1.12；95%CI：1.02~1.22，P=0.015）［34］。

五、并发症与长期预后

一项针对新冠感染后2年的前瞻性随访研究结果显示，大多数患者（139/165例，84%）报告感染后24个月仍存在影响日常正常生活等相关问题，尽管随着时间推移有所改善，但症状持续的患病率仍很高，其中认知障碍、感觉和运动功能下降以及疲劳是 2年内随访最常见的持续症状［35］。Gonçalves-Pereira等［36］对37 118例危重症患者的多中心、回顾性观察性研究分析，按年龄划分全因病死率，发现ICU患者全因病死率在入院后30 d达到高峰，其中老年危重病患者有较高的全因病死率，而存活出院的年轻患者长期相对死亡风险增加更为明显。Hästbacka等［37］对脓毒症幸存患者1年随访研究发现，与普通人群比较两组人群标准化的发病率比，脓毒症生存患者的癌症发病率显著增加，这提示需要对于脓毒症幸存者进行恶性疾病发生风险监测。

ARDS患者因肺损伤异常修复导致继发肺纤维化改变。在重症患者中，儿童ARDS存在与成人相似的低炎症和高炎症临床表型，提示炎症反应仍然是ARDS转归的决定因素［38］。与成人患者相比，儿童COVID-19患者呼吸道局部免疫有利于病毒的清除，而全身免疫反应维持低水平避免炎症及干扰素通路过度激活导致肺损伤［39］。有研究结果显示，适当抑制炎症反应及干扰素信号可以维持巨噬细胞-成纤维细胞-上皮细胞的正常互作，使肺泡微环境有利于再生而非纤维化［40］。因此有学者认为锚定肺损伤后特定细胞亚型受体进行干预，可避免对非目标细胞的同种亚型受体的影响，从而精准促进肺泡修复，且不加重纤维化性肺损伤，为急性肺损伤精准靶向治疗带来曙光［41］。

总之，2023年度呼吸危重症领域中ARDS新的全球定义和诊断标准，以及呼吸危重症相关临床表现、动态监测、预警评估、生命支持治疗以及长期预后等方面均有较大进展，希望对临床工作有所指导和帮助。