年度进展丨徐兵河院士：HER2阳性乳腺癌治疗进展

JBCRG-20（Neo-peaks）是日本乳腺癌研究组发起的一项多中心Ⅱ期研究，日本Kenichi Inoue教授在2023年ESMO BC大会上公布了该研究中患者的5年生存结果。Neo-peaks研究于2014年8月～2016年2月纳入了符合条件的HER2阳性乳腺癌患者，主要终点为pCR率，次要终点包括5年无病生存（DFS）、远处无病生存（DDFS）和总生存（OS）。入组患者按照1∶1∶2比例随机分为三组：A组接受TCbHP（6个周期）治疗；B组接受TCbHP联合T-DM1+P（各4个周期）治疗；C组接受T-DM1+P（4个周期）治疗，4个周期后无效者转为基于蒽环类药物的方案。评估5年无病生存率（DFS）、无远处转移生存率（DDFS）和总生存率（OS）。

2017年ESMO会议上对此研究做了初次报道，A、B、C三组的pCR率分别是56.9%，71.2%和57.4%。2023年ESMO BC上报道了该研究的5年DFS、DDFS和OS等远期生存结果[3]。A、B、C三组的5年DFS率分别是91.8%、92.3%和88.0%（其中C1组86.1%、C2组95.2%）；5年DDFS率分别是96.0%、94.2%和95.0%（其中C1组93.7%、C2组100.0%）；5年OS率分别是98.0%、98.1%和97.0%（其中C1组96.2%、C2组100.0%）。

虽然B组的pCR率有较高趋势，但各组的总体预后均良好。进一步分析结果提示，新辅助治疗后pCR患者远期预后良好，而非pCR和ER-患者预后相对较差。对于HER2阳性的早期乳腺癌症患者，在不含蒽环的新辅助治疗后取得pCR，远期预后良好，可以省略蒽环类药物辅助治疗。单纯T-DM1+P治疗的C1组和TCbHP治疗的A组相比，不仅pCR率，而且5年的DFS、DDFS、OS均类似，可见对于T-DM1+P治疗具有反应性的患者可能是可以尝试去蒽环的。

PHERGain研究是一项HP双靶联合或不联合化疗治疗HER2阳性早期乳腺癌的Ⅱ期临床试验，评估了HER2+EBC患者对新辅助曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（HP）的早期反应并且通过其结果来调整策略进行化疗降阶梯的可行性。研究纳入了Ⅰ-ⅢA期HER2阳性早期乳腺癌患者，按照1:4随机分至A组（接受TCbHP方案，n=71）和B两组（仅接受HP双靶±内分泌治疗方案，n=285），2个周期后通过18F-FDG PET/CT评估HER2阳性早期乳腺癌患者对HP新辅助治疗方案的早期pCR应答情况，并根据结果调整策略进行降阶梯治疗。其中，A组患者均完成6周期治疗，而B组患者中18F-FDG-PET显示缓解的患者继续治疗6周期，18F-FDG-PET显示无缓解的患者引入化疗方案，主要研究终点是B组的乳腺癌和腋下淋巴结病理完全缓解（ypT0/ypN0）率，第二个主要研究终点是B组的3年iDFS率。

2021年ASCO大会上，PHERGain研究公布了其主要终点，中位随访5.7个月后，B组将近80%（76.9%）的患者18F-FDG-PET显示缓解，其中86例（37.9%，95%CI：31.6～44.5，P＜0.0001）获得pCR。2023年ASCO大会上，PHERGain研究达到了第二个主要研究终点[4]，结果显示，B组ITT人群患者的3年iDFS率为95.4%（95%CI：92.8%～98.0%）。

在接受HP治疗的无化疗患者（PET-RX pCR的B组）中，3年iDFS为98.8%。该结果与相同人群联合使用化疗和HER2靶向治疗报告的结果一致，且未发现新的安全性信号。该策略确定了约三分之一的HER2阳性EBC患者可以安全地省略化疗，且毒性显著降低。

ShortHER是一项在意大利开展的多中心Ⅲ期随机非劣效临床研究，目的是证明术后9周曲妥珠单抗辅助治疗非劣效于1年。研究入组人群为HER2阳性的早期乳腺癌淋巴结转移或者淋巴结阴性，但是至少有一个危险因素的患者，如肿瘤大于2cm、病理分级三级、淋巴脉管浸润、Ki67＞20%或者年龄＜35岁，激素受体为阴性患者。最终，该研究入组82个中心的1254例HER2阳性早期乳腺癌患者，并将其随机分为化疗+辅助9周曲妥珠单抗组（短程）vs 1年曲妥珠单抗组（长程）。主要终点为无病生存率（DFS），研究预设的非劣效界值为HR＜1.29。

2023年ASCO大会上，ShortHER研究10年分析结果公布[5]。中位随访9年，共报告了248例DFS事件和116例死亡事件。长程治疗组的10年DFS为77%，短程治疗组为78%（HR 1.06；90%CI：0.86～1.31）。长程治疗组的10年OS为89%，短程治疗组为88%（HR 1.15；90%CI：0.85～1.56）。

中位随访9年时，ShortHER研究结果显示，1年曲妥珠单抗治疗仍然是HER2阳性早期乳腺癌患者的标准治疗方案，因为就DFS或OS方面而言，无法声称非劣效性。从数值上看，9周与1年曲妥珠单抗相比，低风险（N0）或中风险（N1-3）患者10年DFS率和OS率相似或略高，高风险（N4+）患者对1年曲妥珠单抗可显著获益。2023年9月，该研究全文发表于JCO杂志[6]。

KATHERINE研究旨在为接受曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后non-pCR的早期乳腺癌患者提供T-DM1辅助强化治疗的证据，研究纳入含曲妥珠单抗方案新辅助治疗后non-pCR的HER2阳性早期乳腺癌患者，1：1随机入组，接受14周期T-DM1治疗或14周期曲妥珠单抗治疗。主要研究终点为IDFS，次要研究终点包括DFS，OS，DRFI，安全性和PROs等。2023年SABCS大会上，KATHERINE研究中位随访时间101个月（8.4年）的结果公布[7]。中位随访8.4年，7年的IDFS为80.8%vs 67.1%。

OS分析显示，T-DM1的7年绝对OS获益为4.7%（89.1%vs 84.4%），降低34%的死亡风险（HR 0.66；P=0.0027），达到了预设的统计边界，取得了具有统计学意义的显著生存获益，此外，在所有关键亚组中均观察到了OS获益。该研究证实，T-DM1是首个在新辅助治疗后残留浸润性疾病的HER2阳性EBC患者中显示术后生存改善的方案，最终OS分析的随访正在进行中。

PHILA研究旨在比较吡咯替尼或安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛一线治疗HER2阳性转移性乳腺癌的疗效和安全性。主要终点是研究者评估的PFS。2022年ESMO大会上的研究结果显示，总人群中吡咯替尼组的中位PFS显著长于对照组（24.3个月vs.10.4个月；HR 0.41；95%CI：0.32～0.53；P＜0.0001），疾病进展和死亡风险降低59%。且无论是否曲妥珠单抗经治，吡咯替尼组均显著提升PFS。整体安全性良好。PHILA研究证实了吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛（PyHT）一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的临床获益，是目前公布的HER2阳性晚期乳腺癌Ⅲ期临床研究中一线治疗的最长PFS。2023年10月31日，PHILA研究正式被国际四大顶级医学期刊之一——《英国医学杂志》（British Medical Journal，BMJ；IF：105.7）收录[8]，成为中国乳腺癌领域自主研发药物发表在国际期刊上影响因子最高的临床研究。整体而言，PyHT治疗显著延长了HER2阳性复发/转移性乳腺癌患者的PFS，且治疗安全性可控，不良事件可管理。

DESTINY-Breast03研究是一项全球性的、随机、开放标签的Ⅲ期临床试验，头对头比较了T-DXd与T-DM1在既往接受曲妥珠单抗和紫杉烷类药物治疗的HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者中的安全性和有效性。自2021年ESMO大会上初次数据披露后，一直备受关注。2023年该研究再次发表于Lancet杂志，最新研究结果显示[9]，T-DXd组和T-DM1组的中位随访时间分别为28.4个月和26.5个月，由BICR确定的T-DXd组和T-DM1组的中位PFS分别为28.8个月（95%CI：22.4～37.9）和6.8个月（95%CI：5.6～8.2）（HR 0.33；95%CI：0.26～0.43；P＜0.00001）。在所有亚组中，均观察到了一致的PFS及OS获益。基于此，国内外指南均推荐T-DXd作为HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗方案。

HER2CLIMB-02是一项Ⅲ期随机安慰剂对照试验，评估了图卡替尼+T-DM1联合治疗与安慰剂+T-DM1治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者的疗效，这些患者之前接受过曲妥珠单抗和紫杉醇治疗。该研究是首个以ADC药物联合小分子TKI在HER2阳性晚期乳腺癌患者治疗领域发起的研究，2023年SABCS大会上，该研究结果进行了公布[10]。研究结果显示，与安慰剂+T-DM1相比，接受图卡替尼+T-DM1治疗的患者PFS显著延长（9.5个月vs 7.4个月，HR 0.76，95%CI：0.61～0.95，P=0.0163）。

在具有脑转移HER2阳性乳腺癌患者中，与安慰剂+T-DM1组相比，图卡替尼+T-DM1治疗组的PFS获益更好（7.8个月vs 5.7个月，HR 0.64，95%CI：0.46～0.89）。ORR为42.0%vs 36.1%，其中CR率：4.3%vs 4.2%，OS数据未成熟。这一研究结果提供了图卡替尼+T-DM1联合治疗的获益证据，进一步丰富了HER2阳性晚期乳腺癌的治疗选择。

Zanidatamab是一种双特异性HER2靶向抗体，以独特的跨式结构与HER2结合，驱动多种作用机制。2023年SABCS大会上，Zanidatamab+哌柏西利+氟维司群治疗HER2+/HR+晚期乳腺癌安全性和有效性Ⅱa期研究初步结果公布[11]，研究结果显示，在既往经治人群中，Zanidatamab+哌柏西利+氟维司群显示出有前景的PFS结果（PFS 6为67%，mPFS为12个月）和持久的缓解（mDOR为15个月），这些结果支持进一步开发这种新型无化疗方案用于既往经治的HER2+/HR+晚期乳腺癌患者。

HER2阳性乳腺癌脑转移发生率高，预后差，闫敏教授团队发起的PERMEATE研究对HER2阳性乳腺癌脑转移患者进行了探索。2022年1月，该研究主要研究终点结果发表于THE LANCET ONCOLOGY，2023年ASCO大会上，闫敏教授团队公布了随访42.8个月的总生存数据[12]。研究更新数据显示，吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性乳腺癌活动性脑转移，队列A（未经局部放疗的脑转移患者）的中位PFS更新为10.8个月，中位OS为36.0个月（95%CI：24.5～未达到）。队列B（放疗后出现疾病进展的活动性脑转移患者）中位OS为31.5个月（95%CI：12.6～未达到），该研究为HER2阳性乳腺癌脑转移患者提供了目前为止文献报道的最长的总生存数据，进一步证实了吡咯替尼联合卡培他滨方案治疗HER2阳性脑转移的有效性。

2023年ESMO大会上，DB-01、DB-02和DB-03研究中脑转移患者的汇总分析数据公布[13]。该汇总分析旨在描述DB-01、DB-02和DB-03入选患者的基线脑转移情况，探索性汇总分析（BICR评估）T-DXd的有效性，并评估与对照药物相比的安全性。与对照组相比，T-DXd在经治/稳定性和未经治/活动性BMs中，表现出相较于对照组更好的IC缓解。

BICR评估的脑转移患者颅内ORR结果显示，T-DXd组经治的/稳定性脑转移患者ORR为45.2%（CR 16.3%，PR 28.8%），未经治的/活动性脑转移患者ORR为45.5%（CR 15.9%，PR 29.5%）。对照组经治的/稳定性脑转移患者ORR为27.6%（CR 3.4%，PR 24.1%），未经治的/活动性脑转移患者ORR为12%。在经治的/稳定性和未经治的/活动性脑转移患者中，T-DXd的BICR评估的缓解率始终优于对照组。T-DXd组经治的/稳定性脑转移患者的中位DoR为12.3个月，未经治的/活动性脑转移的中位DoR为17.5个月，对照组则分别为11.5个月和NA。未经治的/活动性脑转移患者的中位DoR延长趋势最为明显。T-DXd在BMs患者中的安全性是可接受的，通常是可控的，并且与整个患者群体的安全性相似。

该汇总分析结果显示，与对照组相比，T-DXd在经治和未经治的脑转移患者中均表现出高效的颅内活性。未经治脑转移患者接受T-DXd治疗的中位颅内DoR和中位CNS-PFS在数值上更长。安全性方面，T-DXd可耐受且整体安全性可控。