年度进展 | 2023年度抑郁症九大研究进展

袁勇贵

社会等级制度在人类和动物中普遍存在，人类90%的抑郁症病例都是由社会因素引发的，那么社会地位丧失是否是患抑郁症的敏感性因素？来自浙江大学的胡海岚团队发现社会地位迅速下降的高级小鼠会触发类似抑郁的行为，强迫失败激活从外侧下丘脑（LH）到外侧僵核（LHb）的输入，而LHb的输入抑制了背内侧前额叶皮层（dmPFC）网络的活动诱发抑郁样行为。此外，胡海岚团队还发现激活内侧前额叶皮层（mPFC）网络恢复社会地位可以快速改善抑郁样行为。这一发现为抑郁症的治疗提供了新见解。该研究结果发表在Cell上。

   二、星形胶质细胞O-GlcNAc转移酶（OGT）调控抑郁压力易感性新机制

葡萄糖代谢障碍与抑郁症的病理生理学相关，其中O-GlcNAc糖基化是重要的翻译后修饰之一，广泛参与多种生物学过程。OGT是O-GlcNAc糖基化的关键酶，OGT与抑郁症的成因——应激密切相关。南方医科大学曹雄团队发现OGT的表达水平在抑郁患者血液中以及抑郁模型小鼠mPFC的星形胶质细胞中显著增加，同时条件性敲除小鼠星形胶质细胞OGT诱导出抗抑郁的效应，此外OGT通过调节星形胶质细胞中谷氨酸转运体-1（GLT-1）的O-GlcNAc糖基化来参与谷氨酸的稳态维持。该研究首次明确O-GlcNAc糖基化修饰和抑郁症谷氨酸毒性的因果联系，为治疗提供新靶点。该研究结果发表在The Journal of Clinical Investigation上。

   三、伴有自杀行为的抑郁症潜在治疗新靶点被发现

在伴有自杀行为的抑郁症（sMDD）患者死后脑组织中观察到γ-氨基丁酸（GABA）水平降低，但GABA水平改变的分子机制仍不明确。南京医科大学刘妍课题组通过5名sMDD患者产生了诱导多能干细胞（IPSC），并将其分化为GABA能中间神经元（GIN）和腹侧前脑类器官，发现了GIN神经元形态改变、神经放电增加以及钙信号传导减弱。此外，转录组学显示5-羟色胺能受体2C（5-HTR2C）表达降低，激活5-HTR2C可以恢复sMDDGIN中的神经元活动缺陷，研究结果为研究sMDD的分子机制和药物发现提供了一个人类细胞模型，并为将来的靶向药物开发提供了依据。该研究结果发表在EMBO Molecular Medicine上。

“抑郁的单胺假说”指出单胺缺乏是抑郁症发生的重要因素，目前临床的抗抑郁一线药物的药理机制几乎都是抑制单胺降解或者阻止单胺重吸收，但是50%左右的患者对这些药物不响应。中国科学院昆明动物研究所赖仞团队发现慢性压力显著抑制单胺合成过程，上调脂多糖结合蛋白（LBP）的表达，还发现LBP是单胺合成关键酶多巴胺脱羧酶（DDC）和多巴胺β羟化酶（DBH）的内源性抑制剂。外周注射LBP可导致小鼠出现明显的抑郁样表型，干预LBP或LBP-DDC/DBH相互作用显示出良好的抗抑郁治疗效果。该研究提出LBP血脑屏障的可能性不仅为中枢抗抑郁药的发展带来了新的希望，也为外周抗抑郁药的有效性提供了可能。该研究结果发表在Immunity上。

   五、肠道微生物群通过海马NLRP3介导的神经炎症调节慢性乙醇暴露诱发的抑郁样行为

近年来，肠道菌群被认为在乙醇诱发的抑郁症中发挥了调控作用，但具体机制尚不明确。中国医科大学张国华和王晓龙团队发现摄入益生菌的慢性乙醇模型小鼠抑郁样行为和菌群多样性发生明显改变，采用腺相关病毒降低小鼠海马NLRP3表达并将转染小鼠的肠道菌群进行粪便移植，发现接受乙醇暴露未表现抑郁样行为的供体小鼠的肠道菌群可以引起受体小鼠的抑郁样行为，外周炎性因子升高和神经元损伤。该研究揭示了肠道菌群可以通过外周炎症及海马NLRP3炎性小体调控乙醇暴露所致的抑郁障碍。该研究表明酒精暴露诱发的抑郁症与肠道菌群变化之间的联系，这为干预乙醇暴露诱发的抑郁症提供新的治疗途径。该研究结果发表在Molecular Psychiatry上。

   六、全基因组分析揭示抑郁症复杂遗传基础

丹麦奥胡斯大学的Thomas D.Als和Anders D.Borglum等分析了iPSYCH计划项目里面的抑郁症患者病例队列，通过全基因组关联研究识别了243个风险位点，发现抑郁症高度多基因，新发现64个位点，GABRA1位点的发现提示GABA受体在抑郁症病因中可能起作用。研究也发现抑郁症与多种表型之间的遗传重叠关系。神经元细胞遗传性影响最为显著，与突触和功能连接密切相关，而神经胶质细胞谱系中的富遗传影响有待深入研究。这些结果对抑郁症的机制研究和诊断治疗具有重要意义。该研究结果发表在Nature Medicine上。

   七、氯胺酮发挥抗抑郁作用的临床和机制研究

胡海岚团队揭示了氯胺酮快速抗抑郁与长效抗抑郁之间的动态平衡关系以及分子机制，该研究结果发表在Nature上。中国科学院陈椰林团队发表在Nature Neuroscience上的研究揭示，氯胺酮发挥快速抗抑郁作用是通过依赖GluN2A（而非GluN2B）迅速增加海马CA1区兴奋性神经元的可兴奋性起作用。德国法兰克福大学的AndreasReif团队发现艾司氯胺酮与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）或5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）联合使用时，艾司氯胺酮鼻喷剂在使用8周及32周后疗效优于缓释喹硫平，且不良反应更少，该研究结果发表在The New England Journal of Medicine上。上述国内外研究为临床上研究快速高效的抗抑郁药提供了理论指导。

   八、融合多模态脑连接在抑郁症诊断中的应用

来自东南大学的袁勇贵和孔佑勇团队融合静态脑功能连接、动态脑功能连接和结构脑连接，提出了一种融合多脑连接表示学习的抑郁症诊断方法，实现抑郁症的精准诊断。该方法针对现有抑郁症诊断方法模态单一缺点，研究融合了现有的多模态脑连接特征，设计了结构-功能融合模块实现静态功能连接和纤维结构连接的融合，创新提出静态脑连接指导动态脑连接学习过程，从而实现了更加精准的抑郁症诊断。该研究对于抑郁症智能诊断以及其他脑疾病的研究具有重要价值。该研究结果发表在IEEE Transactions on Medical Imaging上。

   九、恢复嗅球衍生的边缘伽马振荡可缓解抑郁症

重度抑郁症的病因机制仍不明确，最近，伽马振荡损伤成为重度抑郁症的潜在生物标志物。大脑区域之间的有效交流需要神经元群在沉默和活动的重复周期（振荡）中同步它们的活动模式，其中一种振荡被称为“伽马振荡”，嗅球是全脑伽马振荡的主要来源，嗅球切除会诱发抑郁症。纽约大学和匈牙利塞格德大学的研究人员在一项新研究中发现，在内毒素（LPS）抑郁模型大鼠在接受实时闭环同相电刺激后能够显著改善大鼠快感缺失症状，这表明恢复嗅球的伽马信号可以对抗抑郁症。这一突破性的发现凸显了伽马振荡作为一种治疗抑郁症的新方法的潜力。该研究结果发表在Neuron上。