年度盘点丨南月敏教授：肝癌监测、治疗和预后相关研究进展

01、HCC的监测及预防

HCC的监测及预防仍是提高肝癌早期诊断率及改善生存率的重要策略。国家癌症中心[1]2017～2021年开展多中心、前瞻性慢性HBV感染人群HCC早筛早诊研究，采用超声联合甲胎蛋白（AFP）筛查HCC，每年1次，确诊HCC 327例，其中，首轮筛查确诊144例，检出率1.0%，其中早期HCC（eHCC，I～II期）80%；2～4轮筛出率0.5%～0.6%，eHCC达90.9%～95.2%。

侯金林教授团队在age-Male- ALBI-Platelets（aMAP）基础上，进一步联合ctDNA构建aMAP-2、aMAP-2 Plus系列HCC预警积分系统，指导HCC个体化精准筛查[2]。美国Fu等[3]报道，同源异形盒A1、C-型凝集素域家族11A、抑癌基因TSPYL5及睾丸特异性Y样蛋白5甲基化可鉴别HCC、肝炎、肝硬化及良性肿物，可作为非肝硬化早期肝癌的早期诊断标志物。

Lin等[4]根据HBV感染状况对未抗病毒治疗HBeAg阴性、丙氨酸转氨酶（ALT）＜40 IU/ml CHB人群，根据HBV DNA载量（＜2000 IU/ml、2000～20 000 IU/ml、>20 000 IU/ml）、HBV核心相关抗原（HBcrAg）（＜10 kU/ml、>10 kU/ml）及HBsAg水平（>1000 IU/ml、＜1000 IU/ml）将HCC风险分为低危、中危及高危人群，年发病率依次为0.08%、0.18%和0.78%。

02、肝癌的治疗及预后

随着放射治疗技术的发展，立体定向放疗（SBRT）已成为早期肝癌根治性治疗方法之一，韩国肝癌协会和国家癌症中心（KLCA-NCC）联合美国放射肿瘤学会（ASTRO）发布国际临床实践指南，推荐SBRT作为Child-Pugh A～B（≤CP-B7）HCC的根治性方案。

中华医学会肝病学分会《原发性肝癌三级预防共识》（Consensus on the tertiary prevention of primary liver cancer）发表于Hepatology International[5]。根据IMbrave050研究，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗与主动监测比较，平均随访17.4个月，HCC复发率降低28%，据此建议对于获得根治性治疗HCC具高复发风险的人群可考虑联合应用抗血管生成靶向药物及免疫检查点抑制剂抗复发治疗。

随机、开放、国际多中心Ⅲ期临床研究（CARES-310）[6]对比观察卡瑞丽珠单抗联合阿帕替尼与单用索拉非尼临床效果，结果显示：无进展生存期（PFS）分别为5.6个月和3.7个月，风险比（HR）0.52，P＜0.0001；总生存期（OS）分别为22.1个月和15.2个月，HR 0.62，P＜0.0001。国际肝胆胰协会中国分会、中华医学会外科学分会肝脏外科学组及中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌专家委员会联合制定的《肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识（2023 版）》[7]推荐察卡瑞丽珠单抗联合阿帕替尼作为不可切除HCC的一线治疗方案。

中国专家联合研究发现，用去乙酰化酶SIRT2抑制剂（AGK2）或阿司匹林治疗，可促进纤维蛋白原相关蛋白1（FGL1）乙酰化及其蛋白酶体降解，增强细胞程序性死亡-配体1（PD-L1）阻断效果，促进T细胞活化和针对肝癌细胞的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）活性，提高HCC免疫治疗效果；SIRT2水平与乙酰基k98 FGL1水平呈负相关，可预测HCC预后[8]。

Ji等[9]对65种肝脏肿瘤类器官（LICOB）组织进行基因组（体细胞突变和拷贝数变异）、表观基因组（DNA甲基化）、转录组、蛋白质组多组学分析，并根据分子分型将LICOB分为4个亚型：肝内胆管癌（ICC）主导型（L-ICC）、增殖主导型（L-PL）、脂质代谢途径主导型 （L-LM）、药物代谢途径主导型（L-DM）。

其中，L-DM亚型，戊糖磷酸途径中葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）显著升高，敲低G6PD基因/使用G6PD抑制剂能够减少还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酶（NADPH）和谷胱甘肽（GSH）等代谢物生成，致氧化还原稳态失调进而抑制L-DM亚型类器官的生长，提示靶向调节G6PD具有临床治疗价值；此外，LICOB预测结果与临床信息、潜在药物响应机制之间具有良好相关性，药物蛋白质组学数据预测仑伐替尼与mTOR抑制剂替西罗莫司具有协同治疗效果。

Wang等[10]选择临床病例、患者来源的肿瘤类器官和异种移植物，采用RNA测序鉴定Frizzled10（FZD10）在肝内癌干细胞（CSCs）表达，体外、体内实验评估FZD10对CSCs扩增和仑伐替尼耐药性的影响及其机制，证实FZD10表达升高促进肝CSCs扩增和仑伐替尼耐药性，FZD10通过激活β-连环蛋白和YAP1促进肝CSCs自我更新、致瘤性和转移，FZD10/β-连环蛋白/c-Jun/MEK/ERK轴决定了肝癌细胞对仑伐替尼治疗的反应，靶向FZD10的腺相关病毒或β-连环蛋白抑制剂治疗仑伐替尼耐药HCC恢复了仑伐替尼应答，由此得出结论：FZD10可作为HCC新型预后生物标志物和治疗靶点。

Hu等[11]报道，高尔基蛋白73（GP73）可调节波形蛋白（Vimentin）的聚合反应，sGP73水平可作为Vimentin高表达HCC的诊断标志，氯米帕明可靶向调节Vimentin，有望作为高sGP73水平HCC并发转移患者的治疗药物。