年度盘点丨周翔天教授团队近视防控领域研究回顾——攻坚克难，探索无止境

2024-02-18 17:20:48来源：温州医科大学附属眼视光医院阅读：191次

编者按：在眼科领域，近视防控一直是备受关注的重要课题。温州医科大学附属眼视光医院周翔天教授团队，二十多年致力于近视发病机制的深入研究，深耕细作，成果卓著，获得国际眼科领域的广泛赞誉，引领国际近视发病机制研究。他们的研究不仅在学术上取得了显著突破，更在指导近视临床防控中发挥了重要作用。本文将回顾周翔天教授团队2023年在近视防控领域的研究成果，共同见证他们的努力与成就。

01、视网膜相关研究进展

周翔天教授近视研究团队利用多种组织特异基因工程小鼠和药理学干预进行系列研究，发现激动视网膜多巴胺D1受体抑制小鼠形觉剥夺性近视的进展；而激动视网膜外D1受体不会对形觉剥夺性近视产生影响，证明视网膜是多巴胺D1受体参与近视的作用部位，进而明确视网膜多巴胺减少导致近视形成。同时，该团队还发现只敲除视网膜D1受体并不影响小鼠近视发生发展，提示只缺少视网膜D1受体不影响眼球生长和近视形成，同时也提示可能多个多巴胺-D1受体通路或机制参与调控眼球生长和近视形成。该研究强调了视网膜上的多巴胺通路对调节眼球生长和近视形成的重要性，明确了多巴胺参与近视的作用部位，为后续探索多巴胺通路参与近视形成的机制研究提供了明确的研究部位。相关结果于2023年发表于THE JOURNAL OF NEUROSCIENCE杂志（原文链接：https://www.jneurosci.org/content/43/48/8231.long）。

02、脉络膜相关研究进展

基于前期发现的近视形成的巩膜缺氧机制，以及人眼和动物模型中发现的脉络膜血流减少与近视的密切联系，周翔天教授团队将研究聚焦于脉络膜血流相关指标。

对豚鼠进行一周的近视诱导后，其基础脉络膜厚度与屈光变化量呈现正相关关系，与玻璃体腔及眼轴变化量呈现负相关关系。即较薄的脉络膜厚度、较少的脉络膜血流灌注将会诱导出更大的近视变化。另一方面，对单眼近视诱导一周后的双眼差异分析显示，双眼间屈光度、玻璃体腔及眼轴的差异与脉络膜血流灌注及厚度的差异呈现与上述同样的关联。总之，豚鼠脉络膜参数与近视发展之间的显著关联表明脉络膜参数或可作为人类近视发展速率的预测因子。（Exp Eye Res. 2023:232:109509）

之后，在配戴OK镜的近视儿童队列进行验证。共有50名受试者（24名男性/26名女性）完成了一年访视。根据其一年眼轴延长的中位数（0.16mm）分为缓慢进展组和快速进展组。这两个亚组除了年龄（缓慢组10.72±1.47岁 VS. 快速组9.91±1.34岁，P=0.047）和基线脉络膜血管指数（缓慢组61.88±2.23% VS. 快速组59.11±3.21%，P=0.047）存在显著差异，其余眼部和脉络膜指标在基线时无显著差异。戴镜1个月后，脉络膜厚度和脉管系统也发生了显著变化。除CVI和CcFD外，缓慢进展组脉络膜厚度和脉管系统的变化均明显大于快速进展组（P<0.05）。通过单因素和多因素线性回归分析发现，基线脉络膜血管指数、中心凹下脉络膜厚度的1月变化量、黄斑区脉络膜血管腔面积的1月变化量与眼轴增长量独立相关。

最后通过构建多个模型比较发现有两个模型可以获得良好的预测性能，一个包括基线CVI、LA变化、年龄和性别（AUC=0.883）；另一个包括基线CVI、SFCT变化、年龄和性别（AUC=0.872）。

综上，根据脉络膜血流对近视防控措施的早期反应，可以有效的预测1年后的眼轴增长速率。这种模式不仅可作为干预方式进入正式临床试验前的预实验筛选方案，也可作为临床上近视防控方案选择的指导原则，有效解决近视临床研究和评价的瓶颈问题。[Eye Vis (Lond). 2023;10(1):27.]

周翔天教授团队评估了各脉络膜参数在8~30岁儿童青少年和成人中的分布情况和影响因素。在该人群中，黄斑区平均脉络膜厚度为260.4±63.3μm，脉络膜总面积为1.56±0.38mm2，血管腔面积为0.94±0.25mm2，基质面积为0.62±0.15mm2，脉络膜血管指数为60.25±3.21%，脉络膜毛细血管无血流灌注区比例为11.95±1.98%。多因素分析显示，较高的脉络膜血管指数及血管腔面积与年龄增大、脉络膜厚度变厚、较短的眼轴相关。较低的脉络膜毛细血管无血流灌注区比例与较短的眼轴相关；脉络膜毛细血管无血流灌注区比例与年龄的关系呈非线性关系，在不超过19岁的受试者中，CcFD与年龄呈正相关，在超过19岁的受试者中呈负相关。该研究表明，脉络膜中、大血管层和脉络膜毛细血管的发育在8-30岁人群中存在差异。眼轴增长，脉络膜循环减少。脉络膜厚度与脉络膜血管指数相关，但与脉络膜毛细血管灌注的相关性不显著。未来对于脉络膜血管和脉络膜毛细血管血流灌注情况的全面、纵向评估，将有助于人们理解近视的生理和病理机制。[Invest Ophthalmol Vis Sci. 2023;64(7):7.]

03、巩膜相关研究进展

周翔天教授团队利用小鼠和豚鼠模型，发现近视形成时巩膜糖酵解的3个关键限速酶HK2、PFKP和PKM2表达显著上调；而视网膜组织中的表达没有显著改变。过表达巩膜PKM2增强糖酵解可诱导巩膜成纤维细胞转分化、减少胶原，诱导近视形成；敲低小鼠巩膜PKM2，或豚鼠球旁注射糖酵解抑制剂2-DG或DCA抑制巩膜糖酵解，均可抑制形觉剥夺诱导的巩膜成纤维细胞转分化、胶原减少，消除或抑制近视形成，这提示巩膜糖酵解增强是近视形成的诱导因素。

周翔天教授团队研究发现，近视形成中巩膜LDHA和LDHB的表达、乳酸水平均显著升高。过表达小鼠巩膜LDHA增加乳酸可诱导巩膜成纤维细胞转分化、减少胶原，导致近视；敲低小鼠巩膜LDHA或豚鼠球旁注射LDHA/B抑制剂GNE-140，均可抑制形觉剥夺等诱导的成纤维细胞转分化、胶原减少，抑制近视。进而探索了乳酸增加如何诱导近视，发现近视诱导时巩膜组蛋白总乳酸化以及H3K18la水平均显著升高，并且乳酸化水平受乳酸水平调控；继而联合CUT&Tag和RNA-seq分析，并结合体内和体外实验证明了H3K18la通过上调Notch1表达诱导巩膜成纤维细胞转分化、胶原合成减少，导致近视。发现除了缺氧能诱导糖酵解增加外，巩膜胰岛素信号激活也是促进糖酵解增加诱导近视的原因。

周翔天教授团队对豚鼠进行高糖饮食喂养，发现高糖不仅可以诱导豚鼠形成近视，还可以加剧形觉剥夺诱导的近视形成。机制上也证明，高糖饮食可以激活巩膜胰岛素信号通路并增强糖酵解—乳酸，促进巩膜成纤维细胞转分化增多、胶原减少，引起/加快巩膜重构，导致/加剧近视的形成。在机制上也证明了高糖饮食可以激活巩膜胰岛素信号通路并激活“糖酵解—乳酸—乳酸化—Notch1”信号轴，诱导巩膜成纤维细胞转分化增多、胶原减少，导致近视。据统计，过去50年全球糖消耗量增加了3倍[9]，该研究结果也可能部分解释了近30年全球近视发病率急剧增长的原因，这也提示，在近视形成的青少年时期减少糖摄入可以作为近视防控的策略之一。这项研究不仅为近视巩膜重构的内在机制提供了新见解，而且本研究发现近距离诱导的巩膜缺氧与高糖饮食引起的胰岛素增加均可激活巩膜糖酵解诱导近视。据此提出对近视的临床防控手段之一，餐后1小时内避免或减少近距离工作，可以避免餐后胰岛素升高和近距离工作导致的巩膜缺氧诱导近视的叠加效应起到防控近视的效果，可以通过生活方式改变来控制近视发生发展，为近视防控提供了新的可行的方法。

周翔天课题组研究发现形觉剥夺性近视的小鼠巩膜维生素D3类似物（钙泊三醇）可抑制其近视的发展。该研究分几个部分的实验来探讨维生素D3类似物钙泊三醇在小鼠近视发展中的作用：1）形觉剥夺小鼠与正常对照小鼠在屈光发育以及巩膜维生素D受体表达上的差异2）腹腔注射钙泊三醇对形觉剥夺小鼠屈光发育的影响以及巩膜1型胶原α1链表达的变化3）通过注射腺病毒来干扰维生素D受体表达，并观察小鼠出现明显的近视漂移与眼轴增长。通过本部分研究，为解析户外活动如果延缓近视的形成提供了实验证据。

建立病理性近视早期动物模型

当前近视的防控重点是如何防止病理性近视导致的视力损失，但人们对病理性近视发生发展机制认识较少，瓶颈就在于缺乏合适的病理性近视模型。在长期利用豚鼠进行近视基础研究的过程中，周翔天教授团队发现豚鼠中有一部分具有自发性高度近视，通过对这部分豚鼠进行眼底彩照分析，发现其中有部分具有豹纹状眼底样眼底改变。通过对豚鼠的眼底进行分级，将其分为A型（眼底血管分布均匀，呈现匀一的红色，看不到中、大血管），B型（眼底血管分布略不均匀，周边区可见少量中大血管），C（眼底后极部可见清晰中大血管，但中大血管间仍可见弥漫的小血管层）型和D（眼底后极部可见清晰中大血管，但中大血管间看不到弥漫的小血管层）型眼底，其中A、B型为无豹纹状眼底，C型为轻度豹纹状眼底，D型为重度豹纹状眼底。

通过对豚鼠眼底类型以及屈光眼轴参数进行分析，发现豹纹状眼底的发生和更高的近视度数，更长的玻璃体腔深度以及眼轴相关。在没有豹纹状眼底的豚鼠中，屈光度在3周龄到6周龄期间逐渐向远视方向发展，同时伴有玻璃体腔深度的缩短。但是对于有豹纹状眼底的豚鼠，屈光度和玻璃体腔深度在该期间均没有发生显著改变。对同样是近视的豚鼠进行进一步分析，发现这种“相对的”近视进展只出现在有豹纹状眼底的近视豚鼠中，而没有豹纹状眼底的近视豚鼠，屈光发育依然是向远视方向进展的。

对比没有豹纹状眼底的豚鼠，具有豹纹状眼底的近视豚鼠眼球后极部曲率变小，说明其形态变得更加陡峭，而且其颞侧以及上方的巩膜长度变长，曲率变大，说明其眼球向颞上方选择性膨出。

综上所述，自发性近视豚鼠具有一定比例会出现豹纹状眼底，且豹纹状眼底的发生和近视以及眼轴过长有关，具有豹纹状眼底的近视豚鼠具有近视持续进展，眼球形态改变等病理性近视的临床特征，可以作为病理性近视的早期模型。