学术速递 | 范先群院士团队发现甲状腺眼病岛叶皮质活动异常与免疫内分泌状态失调的关联

甲状腺眼病（thyroid eye disease，TED）是一种与甲状腺疾病密切相关的器官特异自身免疫性疾病，常继发于Graves病，位居成人眼眶疾病发病率首位[1]。TED的发病机制与免疫内分泌状态失调高度相关，但其深入的免疫调节机制仍不明晰[2]。目前这一疾病的临床诊治存在许多难点，2022年上海交通大学医学院附属第九人民医院眼科范先群院士团队制定首部《中国甲状腺相关眼病诊断和治疗指南（2022）》，对TED的诊断、治疗提出了明确的临床管理建议，但依旧存在许多未解难题[3]。

目前TED治疗策略主要是糖皮质激素或其他生物制剂外周静脉给药发挥抗炎及免疫调控作用，但其在复杂自身免疫性疾病中的疗效依然有限，存在患者对药物反应不佳、延误疾病治疗[4,5]。近年来研究发现，外周系统的免疫异常可触发具有免疫调节作用的中枢神经系统改变[6]。其中岛叶皮质（insular cortex）作为大脑中一个关键的情绪和自主神经功能调节区域，在近期被发现存在对外周免疫反应有记忆痕迹反应的细胞，并可重新激活免疫反应，发挥对疾病的免疫调节作用[7]。

因此，探究TED患者岛叶皮质是否存在具有免疫调节功能相关的异常改变，及其与免疫内分泌状态的关联性，有助于认识TED中枢神经系统与外周免疫内分泌系统的交联关系，也可为开展TED免疫调控提供新的潜在靶点。

近日，上海交通大学医学院附属第九人民医院眼科范先群院士、周慧芳教授以及成都体育学院王珏副研究员在Journal of Neuroinflammation（JNI，影响因子:9.3，JCR分区:Q1，中科院:1区）在线发表了题为“The insular cortex is not insular in thyroid eye disease: neuroimaging revelations of central–peripheral system interaction”的研究论文。上海交通大学医学院附属第九人民医院眼科张海扬博士、上海交通大学医学院2020级本科生刘雨婷为文章共同第一作者，同时本研究受到了上海交通大学医学院附属第九人民医院放射科的大力支持。

该研究采用神经影像学、淋巴细胞亚群分析和甲状腺功能及抗体检查等分析手段，验证了TED患者的岛叶皮质活动异常，指出免疫内分泌状态活跃的TED患者岛叶皮质功能活动显著增加，岛叶-小脑的功能连接显著失调，并且这一改变与TED外周免疫内分泌状态异常密切相关。因此，岛叶皮质可能在TED中枢-外周系统相互作用中发挥关键作用，并可能成为干预免疫调节的潜在靶点。

该研究根据疾病活动性将TED患者分为免疫内分泌状态不同的两组，总计纳入34名免疫内分泌状态活跃的TED患者（AP），30名免疫内分泌状态不活跃的TED患者（IP），和45名年龄、性别、教育程度匹配的健康对照者（HC）。为详细阐明患者的外周免疫内分泌状态，进行了甲状腺功能及抗体检查以及淋巴细胞亚群分析，探测TED的主要免疫内分泌标志物的组间差异。观察到不同免疫内分泌状态的两组患者fT3、fT4和TRAb水平存在显著差异，淋巴细胞亚群分析未发现显著差异。

对于神经影像功能磁共振（fMRI）数据，使用基于Matlab平台的DPABI 版本7.0（http://rfmri.org/DPABI）工具包进行fMRI的数据处理及低频振幅（ALFF）和功能连接（FC）分析。统计分析采用ANOVA（单尾）分别探测ALFF和FC值的组间差异。事后检验采用双样本t检验（双尾），以比较各组间差异的显著性。统计结果在全脑范围内进行多重比较校正，体素水平阈值P < 0.001及团块水平阈值P < 0.05[高斯随机场（GRF）校正]，最后将差异显著的神经影像标志物与患者的免疫内分泌状态标志物进行相关性分析。

研究发现，右侧岛叶皮质、左下顶叶和右旁中央小叶的脑功能活动在3组之间存在显著差异（图1）。与HC以及免疫内分泌状态不活跃的IP组相比，免疫内分泌状态活跃的AP组右侧岛叶皮质（INS.R）的ALFF 值显著升高，IP组的这一变化不显著。