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遗体捐献肾脏灌注、保存及修复指南

2024-03-08 11:49:54来源:中华医学会器官移植学分会阅读:251次

《中国肾脏移植临床诊疗指南》之9

遗体捐献肾脏灌注、保存及修复指南

中华医学会器官移植学分会

【摘要】 由中华医学会器官移植学分会组织制订《中国遗体捐献肾脏灌注、保存及修复指南》。针对遗体捐献肾脏在体维护、获取灌洗、离体保护三个阶段的相关技术的临床问题,包括常温区域灌注、灌注冲洗、静态冷保存、低温机械灌注、低温氧合机械灌注、常温机械灌注等,基于循证医学证据和专家共识,依据牛津证据分级,给出12项建议,旨在指导肾脏移植临床实践,全面提升我国供肾灌注、保存及修复水平。
【关键词】 遗体;肾脏移植;保存;机械灌注
基金项目:国家自然科学基金(82270793)
Abstract: The Organ Transplantation Branch of the Chinese Medical Association has released the 'Clinical Guidelines for Kidney Transplantation in China - Perfusion, Preservation, and Repair of Kidneys from Deceased Donors'. The guide concentrates on clinical issues during three main stages: in-situ maintenance, procurement flushing, and ex-vivo preservation of donor kidneys. It includes techniques like normothermic regional perfusion, perfusion flushing, static cold storage, hypothermic machine perfusion, hypothermic oxygenated machine perfusion, and normothermic machine perfusion. Based on evidence-based medicine and expert consensus, 12 recommendations are made according to the Oxford Scale of evidence to help improve kidney transplantation practices in China by enhancing proficiency in kidney perfusion, preservation, and repair.
Key words: Death, Kidney transplants, Storage, Machine perfusion
Funding program: National Natural Science Foundation of China, 82270793.

 

肾脏移植是治疗终末期肾功能衰竭的优选治疗手段。器官保存的目标是最大限度减轻离体器官因缺血缺氧造成的损伤,使器官保持活力,并最大程度降低器官移植后原发性无功能(primary graft non-function, PNF)和移植物功能延迟恢复(delayed graft function, DGF)的发生率。供器官短缺是目前制约器官移植事业发展的主要瓶颈。扩大标准捐献者(expanded criteria donor, ECD)和心脏死亡捐献者(donation after cardiac death, DCD)器官的应用可扩大器官来源,但同时也对器官保存技术提出了更高要求。作为目前器官保存金标准的静态冷保存已不能满足扩大标准捐献肾脏的保存,机械灌注作为一种可有效改善器官质量、具有良好发展前景的体外保存方式逐渐得到重视与应用[1],为不同类型捐献肾脏保存提供多样化选择。近年来国内外发表的与器官灌注、保存和修复相关的临床研究,为本次指南修订提供确切的循证依据。
为指导全国肾脏移植工作更规范、有效、安全地开展,中华医学会器官移植学分会组织专家针对供肾灌注、保存与修复中涉及的在体维护、获取灌洗、离体保护三大部分内容的临床问题进行推荐意见的制订,目的是更好、更长时间地保存离体肾脏,最大限度减轻缺血、缺氧对离体器官造成的损伤,保存器官的活力,为器官的运输和手术赢得宝贵的时间,促进移植术后的肾脏功能恢复。本指南以临床实践和应用为导向,基于当前可获得的最佳循证医学证据,开展《遗体器官捐献供肾灌注、保存与修复指南》制订工作。以下按照在体、获取、离体三个阶段进行阐述(见图1)。

 

图1 供肾灌注、保存及修复示意图

 

一、指南形成方法

本指南已在国际实践指南注册与透明化平台(Practice Guide Registration for TransPAREncy, PREPARE)上以中英双语注册(注册号:PREPARE-2023CN855)。
临床问题的遴选及确定:工作组对国内外该领域发表的指南和共识进行比对,针对既往指南中没有涉及和有研究进展的内容及临床医生重点关注的内容,经过问卷调查和专家组会议讨论,最终形成本指南覆盖的12个临床问题,主要涉及供肾在体维护、获取灌洗和离体保护三个阶段。
证据检索与筛选:证据评价组按照人群、干预、对照、结局(population, intervention, comparison, outcome, PICO)的原则对纳入的临床问题进行解构和检索,检索MEDLINE(PubMed)、The Cochrane Library、中国生物医学文献服务系统(CBM)、万方知识数据服务平台和中国知网数据库(CNKI),纳入指南、共识、系统评价和meta分析、随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)、非RCT 队列研究和病例对照研究等类型的证据;检索词包括:“肾脏移植”、“供肾保存”、“器官保存液”、“静态冷保存”、“机械灌注”、“低温机械灌注”、“低温氧合机械灌注”、“常温机械灌注”、“常温区域灌注”和“无缺血肾脏移植”。文献的检索时间为1967年1月到 2023年7月,大部分为近10年文献,发表语言限定中文或英文。完成证据检索后,每个临床问题均由共识专家组成员按照题目、摘要和全文的顺序逐级独立筛选文献,确定纳入符合具体临床问题的文献,完成筛选后两人进行核对,如存在分歧,则通过共同讨论或咨询第三方协商确定。
证据分级和推荐强度分级:本指南使用2009版牛津大学循证医学中心的证据分级与推荐强度标准对每个临床问题的证据质量和推荐强度进行分级(表1)[2]综合考虑临床证据、我国肾脏移植现状、器官保存成本和利弊等因素后,指南工作组提出了符合我国遗体供肾灌注、保存与修复临床实践的推荐意见。
 

表 1 证据质量与推荐强度分级

 

二、推荐意见及说明

临床问题1:对于DCD肾脏,常温区域灌注在保护肾脏质量方面是否具有优势?能否降低弃用率和扩大捐献肾脏来源?
推荐意见1:常温区域灌注可以显著改善DCD肾脏移植后功能(推荐强度B,证据等级2b),降低DCD肾脏获取后弃用率,并扩大捐献肾脏来源(推荐强度B,证据等级3b)。
推荐意见说明:
常温区域灌注(normothermic regional perfusion, NRP)是将封闭式球囊导管放置于胸主动脉内,并于对侧股动脉和股静脉插管后连接到由储液器、泵、氧合器和加热器组成的回路中,恢复腹部器官血液循环的技术(如图2)。NRP具有如下优势:有助于减轻器官热缺血损伤,改善器官质量;将紧急获取手术转变为非紧急手术,可减少因紧急手术导致的器官损伤;相较于体外的肾脏机械灌注,NRP为器官创造一个更接近于生理状态的环境;可于移植前对遗体捐献肾脏质量进行动态评估;NRP可以同时复苏多个器官,比体外机械灌注更具成本优势;降低DCD肾脏获取后弃用率,并扩大捐献肾脏来源。

 

图2 常温区域灌注示意图

 

按照Maastricht分类方法DCD捐献者共分为五类(见表2),其中Maastricht Ⅲ类为可控性DCD(controlled DCD, cDCD),临床应用最为广泛。cDCD存在低灌注(平均动脉压<45mmHg)和无灌注导致的严重热缺血损伤,肾脏移植术后PNF、DGF的发生率明显升高。多项研究表明NRP可降低热缺血损伤对移植后的不利影响[3-7]欧洲一项多中心回顾性研究纳入2302例cDCD肾脏,其中865例使用NRP。经倾向评分匹配,最终共纳入770例受者,结果显示与获取前未使用NRP组相比,NRP组DGF发生率(29.7% vs. 45.4%,P<0.001),1年后移植物丢失率(5.8% vs. 9.9%,P=0.034),1年后的血清肌酐水平(1.5 vs. 1.8 mg/dl,P<0.001)均显著降低[4]另一项回顾性研究纳入229例cDCD肾脏,结果显示NRP组DGF的发生率显著降低(20.7% vs. 35.0%)[5]一项系统评价分析显示,与匹配的脑死亡捐献者(donation after brain death, DBD)肾脏相比,在cDCD肾脏获取前使用NRP移植后的DGF发生率没有明显差异(RR=0.83,95% CI 0.44~1.55,P = 0.56)[6]英国一项回顾性研究纳入4716例cDCD 捐献者,结果显示使用NRP可提高单个捐献者器官利用率(NRP组3.3 vs.非NRP组2.6,P<0.0001)[7]上述研究表明对于cDCD器官获取前使用NRP有助于改善移植肾的功能,同时可提高器官利用率,扩大捐献肾脏来源。

 

表2 DCD捐献者类型(Maastricht分类)

 

在不可控DCD(uncontrolled DCD, uDCD)捐献者研究中最多为Maastricht Ⅱ类。uDCD存在热缺血时间长,器官获取率低等特点。多项研究提示对uDCD获取前行NRP,可以改善uDCD肾脏移植后功能,增加器官来源。一项回顾性研究纳入50例uDCD肾脏移植的受者。与未使用NRP组(n=31)相比,NRP组(n=19)的DGF发生率显著降低(53% vs. 81%,P=0.036);多因素分析显示,使用NRP与较低的DGF风险显著相关(OR=0.17,95% CI 0.03~0.87,P=0.034)[8]西班牙的一项回顾性研究纳入517例uDCD肾脏移植受者,多因素分析显示,与NRP相比,未使用NRP是PNF(OR=5.7,95% CI 2.4~13.3,P<0.001)、DGF(OR=2.7,95% CI 1.0~7.2,P=0.055)及1年内移植物丢失(OR=5.6,95% CI 2.7~11.5,P<0.001)的危险因素[9]法国一项回顾性研究纳入了499例uDCD肾脏移植受者,其中50%使用了NRP,多因素分析显示相对于NRP,未使用NRP是移植肾功能不良(eGFR<30mL/min或移植物丢失)的危险因素(OR=2.57,95% CI 1.45~4.55,P = 0.001)[10]另一项回顾性研究纳入了237例获取前经NRP处理uDCD,与匹配的DBD移植受者相比,尽管uDCD组的DGF发生率高于DBD组(73.4% vs. 46.4%,P < 0.001),但是,10年的移植物存活率(71.1% vs. 70.8%,P=0.403)及受者存活率(86.2% vs. 87.6%,P=0 .454)无显著差异[11]一项系统评价分析显示在uDCD捐献者获取前使用NRP,与匹配的DBD相比,在PNF发生率(RR=0.61,95% CI 0.14–2.69,P=0.51),DGF发生率(RR=0.72,95% CI 0.48–1.09,P=0.12),急性排斥反应发生率(RR=0.66,95% CI 0.35–1.26,P=0.21),移植后1年肾小球滤过率(SMD=0.29,95% CI 0.36~0.93,P = 0.38)和移植物失功(HR=0.65,95% CI 0.35–1.19,P=0.16)方面没有显著差异[6]综上研究表明NRP可以改善uDCD移植肾脏预后,降低获取肾脏的弃用率,扩大uDCD肾脏来源。
临床问题2:遗体捐献肾脏获取选择什么灌洗液?
推荐意见2:在中国大陆最常采用器官联合获取,术中多使用HCA液灌洗(推荐强度C,证据等级4)。
推荐意见说明:
高渗枸橼盐腺嘌呤溶液(hypertonic citrate adenine solution, HCA液)是原上海第二军医大学附属长征医院与上海市中心血站于1980年研制成功的一种肾脏灌洗保存液。HCA液的基本成分与Ross溶液相同,添加了腺嘌呤为供肾提供必要的能量代谢底物;将原渗透压由400 mOs降到380 mOs,减轻保存肾脏的脱水程度[12]HCA液疗效确切、配置方便、价格便宜。在中国大陆大多数器官移植中心于器官获取期间使用该溶液灌洗[13-14]
临床问题3:遗体捐献肾脏的静态冷保存最常选择哪些保存液?与UW液或HTK液相比,使用IGL-1液、HCA-Ⅱ液在降低DGF发生率方面是否具有优势?
推荐意见3:遗体捐献肾脏的静态冷保存最常使用的保存液包括:UW液、HTK液等(推荐强度A,证据等级1b);IGL-1液在降低DGF发生率方面具有与UW液或HTK液相似效果,HCA-Ⅱ液在降低DGF发生率方面具有与HTK液相似效果(推荐强度B,证据等级2b)。
推荐意见说明:
静态冷保存(static cold storage, SCS)是目前最常用的肾脏保存方法,肾脏保存液常用的有威斯康星大学保存液(University of Wisconsin solution, UW液)、组氨酸-色氨酸-酮戊二酸盐液(histidine-tryptophan-ketoglutarate solution, HTK液)、Institute georges lopez(IGL)-1液以及高渗枸橼酸盐嘌呤-Ⅱ溶液(hypertonic citrate adenine solution-Ⅱ, HCA-Ⅱ液)[15-17]
UW液是美国威斯康星大学的Belzer和Southard于1988年成功研发的一种仿细胞内液型器官保存液,目前广泛应用于保存不同类型的器官。高钾(125 mmol/L)、低钠(30 mmol/L),用非渗透性乳糖醛酸盐、棉子糖代替葡萄糖防止细胞水肿,以羟乙基淀粉作为胶体防止细胞间质肿胀,灌注均匀、充分,谷胱甘肽清除氧自由基,别嘌呤醇抑制黄嘌呤氧化酶的活性,以腺苷作为合成ATP的底物,磷酸盐防止细胞酸中毒。同时,UW液不含Ca2+,可防止细胞缺血时钙超载[18-19]其缺点是高黏滞度使灌洗时间延长,液体中高钾会加重血管挛缩,可能加剧微循环损伤。尽管如此,UW液仍然是世界范围内临床使用最为广泛和获得最多临床验证的肾脏保存液。
HTK液是德国Hlscher和Groenewoud[20]研制,低钾(10 mmol/L)、 低钠(15 mmol/L),高浓度组氨酸可明显抑制组织酸化,色氨酸清除自由基和稳定细胞膜,α-酮戊二酸作为能量底物,甘露醇可防止细胞水肿。与UW液相比,HTK液具有较低的黏滞度,能保证在相同灌注压力的条件下快速地灌注器官,低钾可以减轻钙超载造成的细胞损伤[21]目前HTK 液主要用于心脏、肾脏和肝脏等器官的保存,在短时间保存期内(小于24小时)与UW液的疗效相当[22-23]
IGL-1液在UW液的基础上进行了改进,高钠(125 mmol/L)、低钾(30 mmol/L),以磷酸盐作为缓冲对,用聚乙二醇替代羟乙基淀粉,其余组份与UW 液基本相同,其黏滞度低于UW液,高于HTK液[24-25]IGL-1液中含有谷胱甘肽和别嘌呤醇,有助于减轻缺血再灌注损伤。IGL-1液自2003年开始在临床使用,主要应用于腹部器官的保存。2020年一项多中心前瞻性队列研究,纳入7640例遗体捐献肾脏,比较了5种不同的保存液(IGL-1、UW、SCOT、Celsior和HTK)对DBD肾脏移植的影响,结果显示,使用IGL-1液的肾脏移植后有最低的DGF风险[26]另一项回顾性分析纳入1943例DCD肾脏移植受者,与UW液或HTK液相比,IGL-1液在DGF、eGFR、蛋白尿、急性排斥、移植物存活和受者存活方面没有区别, 提示IGL-1可以安全地应用于保存DCD肾脏[27]
HCA-Ⅱ液(即肾保Ⅱ型液)是国产高渗枸橼盐腺嘌呤溶液(HCA液)的改进型。HCA-Ⅱ保存液具有柠檬酸和磷酸盐双缓冲对,添加精氨酸、色氨酸和川芎嗪成分,具有稳定细胞膜和抗氧化的作用,克服了低温下易结晶和pH值不稳定等缺点,增加了能量底物的含量,在维护器官性能上得到明显提升[28-30]一项多中心随机对照试验,比较HCA-Ⅱ和HTK保存液在肾脏保存方面的效果和安全性(HCA-Ⅱ组,n=137;HTK组,n=140),结果显示,两组在DGF发生率、受者或移植物存活率、28天内血清肌酐恢复正常的比例和安全性评估等方面没有显著差异(P>0.05)。提示HCA-Ⅱ与HTK保存液在肾脏保存方面具有相似的效果[31]此外,HCA-Ⅱ液尚具有配制方便、价格低廉等优势。目前,HCA-Ⅱ液对肾脏的保存效果的临床数据有限,有待更多临床试验的验证。
临床问题4:遗体捐献肾脏SCS保存时间的基本原则是什么?
推荐意见4:推荐遗体捐献肾脏应尽可能缩短SCS时间(推荐强度A,证据等级1b)。
推荐意见说明:
SCS仍然是器官保存的标准方式,低温状态可降低细胞的代谢率,使器官能够在冷保存状态下更长时间地保持生命活力;同时,低温可以降低细胞内酶的活性,减缓相关生化反应的速率,有助于保护细胞结构和功能[32]但是,低温保存期间存在冷缺血损伤,并且,随着冷缺血时间(cold ischemia time, CIT)延长,损伤呈指数级增加[33]热缺血和高龄遗体捐献肾脏对冷缺血损伤更为敏感[34-35],因而,要重视不同类型供肾在SCS状态下的保存时限。
一项前瞻性研究纳入DCD供肾887例和DBD供肾1266例,探讨CIT对DBD和DCD肾脏移植的影响。发现当CIT超过12小时,DCD肾脏移植后功能丧失风险高于DBD肾脏,当CIT超过22小时,这一风险显著增加(HR=1.46,95%CI 1.01~2.09,P=0.043);此外,60岁以上的DCD肾脏在CIT=19小时,与同年龄段DBD肾脏CIT(22小时)相比存在更高的风险(HR=1.33,95% CI 1.00~1.78,P= 0.045)[36]。另外2项随机对照研究对DCD肾脏不同时长的CIT进行分析(≥1小时,≥5小时,≥10小时,≥15小时),结果均显示长CIT组相比短CIT组有更高的DGF和PNF发生率。在CIT差异达到10小时和15小时以上的组中,长CIT组的总体移植物存活率显著低于短CIT组[33、37]因此,对于DCD肾脏,应尽可能缩短CIT时长,特别是对于高龄DCD肾脏。
临床问题5:对于遗体捐献肾脏,与SCS相比,低温机械灌注能否降低术后DGF的发生率、改善移植物存活率、降低急性排斥反应?
推荐意见5:低温机械灌注可显著降低各类遗体捐献肾脏移植术后DGF发生率,改善移植物存活率(推荐强度A,证据等级1a);对于降低移植后急性排斥反应效果尚不明确(推荐强度A,证据等级2b)。
推荐意见说明:
低温机械灌注(hypothermic machine perfusion, HMP)是一种动态保存技术,通过低温和低压(30~45 mmHg)灌注保护器官,具有减轻血管痉挛、改善能量代谢、清除代谢废物和自由基等功效[38]多项研究表明,与SCS相比HMP可以降低肾脏移植术后DGF的发生率。一项回顾性研究收集了2493个DCD肾脏移植数据,结果显示HMP组的DGF发生率为38.2%,低于SCS组的43.7%(P< 0.001),且HMP组的DGF持续时间更短(7天vs. 9天,P=0.003)。多变量回归分析显示,与SCS相比使用HMP的风险比为0.69(95% CI 0.553~0.855,P=0.001)[39]另一项系统评价分析,纳入13项随机对照试验,分析了2048例DBD或DCD肾脏移植受者的临床数据,结果显示,与SCS相比HMP能显著降低DGF的发生率(RR= 0.78,95% CI 0.69~0.87,P< 0.0001)[40]2009年《新英格兰医学杂志》报告了一项多中心前瞻性随机对照研究,共纳入672例移植受者,结果显示与SCS相比, HMP显著降低了DGF的风险(OR=0.57,P=0.01)[41]在2019年Cochrane Database 报道了纳入16项临床研究共2266例移植受者的结果,提示HMP能显著降低DBD和DCD肾脏移植的DGF发生率(RR=0.77,95%CI 0.67~0.90,P=0.0006),尤其在DCD肾脏移植中效果更为明显,同时缩短了DGF的持续时间[42]2023年《新英格兰医学杂志》的一项多中心随机对照研究,纳入1349例DBD肾脏移植受者,结果显示SCS组和HMP组DGF的发生率分别为30%和19%,DGF发生的风险比为1.72(95% CI 1.35~2.17)[43]随着人口老龄化和慢性代谢性疾病患病率日益增多,ECD在肾脏移植中的使用明显增多。法国一项研究针对3891例ECD肾脏进行回顾性分析,结果表明HMP显著降低DGF发生率(24% vs. 38%,P<0.001)和PNF发生率(4% vs. 6%,P=0.03),同时缩短了患者的住院时间(15.6天 vs. 17.1天,P<0.001)[44]另一项国际多中心RCT研究共纳入182例ECD肾脏移植受者,结果显示HMP显著降低ECD肾脏移植术后DGF发生风险(OR=0.460,95% CI 0.213~0.989,P=0.047)[45]
HMP除可以降低DGF风险之外,还可以改善移植物存活率。《新英格兰医学杂志》上一项研究提示HMP组移植物1年存活率优于SCS组(94% vs. 90%,P=0.04)[41]一项系统评价分析,对比13个随机对照试验,结果也显示,与SCS相比HMP可提高术后3年的移植物存活率(RR=1.06,95% CI 1.02~1.11,P=0.009)[40]Cochrane Database 报道的一项回顾性研究,也提示相对于SCS,HMP可提高DBD和DCD肾脏的短期和长期移植物存活率[42]一项RCT研究发现,HMP明显提升ECD肾脏的1年存活率(92.3% vs. 80.2%,P=0.02);尤其当患者术后发生了DGF,两组间术后1年的移植物存活率差异会进一步扩大(85% vs. 41%,P=0.003)[45]
尽管HMP对降低DGF的风险和改善移植物存活率得到大量坚实循证医学的支持,但是,对于降低急性排斥反应(acute rejection,AR)的结论尚存在争议。Cochrane Database 报道的一项回顾性研究提示,HMP对于急性排斥反应的影响尚不明确[42]一项系统评价分析,纳入2048例遗体捐献者,比较HMP与SCS,结果显示对于AR,两组之间没有显著差异(P>0.05)[40]但是,另一项回顾性研究比较HMP和SCS两种保存方法对AR的影响,HMP组术后1年的AR发生率低于SCS组(OR=0.92,95% CI 0.86~0.97,P=0.002),而术后6个月AR发生率则无显著差异(OR=0.94,95% CI 0.88~1.02,P=0.07)[46]以上多项研究表明,相对于SCS,HMP可以降低DGF的发生率,并改善移植后移植物生存率,但对于AR的作用有待更多临床数据明确。
肾脏HMP的灌注液主要为 KPS-1(kidney preservation solution-1)液。KPS-1液与UW液类似,均以5%羟乙基淀粉作为胶体,KPS-1液中添加了葡萄糖、甘露醇及羟乙基哌嗪乙磺酸缓冲液等成分,满足灌注需求,剔除了UW 液中的棉子糖和乳糖醛酸,降低灌注液的黏度,避免HMP 对血管内皮细胞造成的潜在损伤[47-48]KPS-1液是目前国内外使用最广泛的机械灌注液[49、16]
临床问题6:静态冷保存后使用HMP是否能降低DGF的发生率?
推荐意见6:在SCS后使用HMP可以降低遗体捐献肾脏移植后DGF的发生率(推荐强度A,证据等级1b)。
推荐意见说明:
目前,临床上低温保存策略主要是SCS和HMP。SCS简单、易行,大多数移植中心都使用这种方法来保存遗体捐献肾脏。HMP可显著降低肾脏移植术后DGF发生率,同时可以监测灌注参数,有利于保存器官质量评估。但是,HMP需要机械设备辅助,不便于长途转运。有学者提出先采用SCS保存和转运遗体捐献肾脏,在移植医院使用HMP修复遗体捐献肾脏的策略。一项前瞻性随机对照研究纳入155例DCD肾脏,结果显示,SCS+HMP组的DGF发生率为61.1%,低于单纯SCS组的79.2%(P=0.022);前者DGF持续时间为5天,低于SCS组的11天(P<0.001);平均住院时间由18天降至13天(P<0.001)[50]以上数据表明SCS后联合HMP在降低DCD肾脏移植的DGF发生率和DGF持续时间上有明显优势。
此外,2021年《美国医学会杂志》的一项前瞻性随机对照研究纳入262个ECD肾脏,比较在SCS后使用短时间的低温氧合机械灌注(hypothermic oxygenated machine perfusion, HOPE)对ECD肾脏移植效果,结果显示,无论移植后1年肾存活率(92.1% vs. 93.3% , P=0.71),还是DGF发生率(23.6% vs. 28.1%, P=0.40),两组间均无显著差异[51]该研究证实,DBD或ECD肾脏在SCS后短暂使用HMP或HOPE,对降低DGF、提高移植物1年存活率均无显著意义。上述试验中捐献肾脏在灌注前的中位CIT时间达7.97小时,部分捐献肾脏HMP灌注时间过短(小于2小时),是否因此导致效果不明显,需要更多临床研究明确。
另一项回顾性研究,探讨HMP前SCS的CIT不同对肾脏移植后的效果,总共纳入379例DBD肾脏移植受者,根据静态冷保存时间的不同,将肾脏分为两组:组1(CIT<295分钟,n=254),组2(CIT> 295分钟,n=125)。结果显示,组1在灌注初期阻力更高,但随后下降得更快(P<0.05),有更低的DGF发生率(31.8% vs. 46.4%, P=0.007),更短的住院时间(13.8天vs. 17.4天,P=0.049),更高的1年移植物存活率(93.2% vs 86.5%, P=0.029)。多变量分析显示,HMP开始前的SCS时间超过295分钟是移植物1年存活率的独立危险因素(P=0.048)。以上数据表明,肾脏获取后应尽快接受HMP,如果肾脏在获取后295分钟内接受HMP,可以改善早期和1年的移植预后[52]
临床问题7:如何评价HMP遗体捐献肾脏的质量?
推荐意见7:灌注参数是评价供肾质量的重要指标,但需要综合捐献者临床信息、获取情况、病理、灌注液生物标志物等以进一步提高预测的准确性(推荐强度B,证据等级2b)。
推荐意见说明:
在HMP期间,灌注流量、血管阻力指数(resistance index, RI)可作为肾脏质量评估参数。研究表明高灌注压与血管剪切力增加、内皮损伤及肾脏移植不良预后有关,临床常规采用低压机械灌注(30~40 mmHg)[53、54]一项纳入302例遗体捐献肾脏的前瞻性队列研究显示,灌注结束时RI值是DGF的独立危险因素(OR=38.1,95% CI 1.56~934,P= 0.026),但其预测准确性较低(AUC=0.58)[55]另一项前瞻性研究收集58例遗体捐献肾脏,结果显示HMP保存1小时后RI可以较好预测DGF的发生率,当RI≤0.4时,其敏感度为61.54%,特异度为81.25%。高RI组(RI>0.4)的DGF发生率显著高于低RI组(72.7% vs. 27.8%,P=0.001)[56]一项纳入366例遗体供肾的回顾性研究显示,灌注时间(OR=1.165,95% CI 1.008~1.360,P = 0.043),灌注阻力指数(OR=2.190, 95% CI 1.032~10.20, P<0.001),和灌注流量(OR=0.931,95% CI 0.894~0.967,P=0.011)是DGF的独立预测因子。作者依据上述参数构建了HMP评分模型,并将风险水平分为四个等级,DGF的发生率分别为4.6%,12.3%,30.6%和66.7%。该模型相较于单一的HMP灌注参数具有更强的预测能力[57]
我国《尸体供肾体外机械灌注冷保存技术操作规范(2019版)》中明确指出,除灌注参数之外,还需要结合遗体捐献者临床信息、获取情况、病理进行综合评估[58]西安交通大学附属第一医院薛武军教授团队回顾性分析了333例肾脏移植患者的临床信息、病理、灌注参数等相关资料,发现单一阻力指数预测术后DGF的曲线下面积为0.65;综合遗体捐献者评分、病理评分、灌注参数的联合预测DGF模型曲线下面积上升至0.89,诊断灵敏度和特异性分别达到0.804和0.805[59]
近年来多项研究显示谷胱甘肽-S-转移酶(glutathione-S transferase, GST)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase, LDH)、心型脂肪酸结合蛋白(heart-type fatty acid binding protein, H-FABP)、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL)、肾损伤相关分子-1(kidney injury molecule-1, KIM-1)等可作为预测DGF发生的生物标志物[60-61]系统评价结果提示,灌注液中GST、LDH是DGF发生的独立危险因素,但预测准确性较低[62-63];虽然临床前研究提示H-FABP可准确预测肾损伤,但临床研究表明灌注液H-FABP对DGF的预测能力有限[61];NGAL被视为急性肾损伤分子标志物,但HMP期间NGAL释放量与术后肾损伤之间相关性低[64-65]综上,单纯依据灌注液中生物标志物对移植后DGF预测能力有限。一项回顾性研究综合了灌注结束时的阻力指数和GST,其预测DGF的能力有显著提升[66]
临床问题8:对于DCD肾脏移植,与HMP相比,HOPE是否能降低急性排斥反应的发生率?
推荐意见8:HOPE可安全应用于DCD肾脏,并降低DCD肾脏移植术后急性排斥反应发生率(推荐强度A,证据等级1b)。
推荐意见说明:
HOPE是在HMP基础上主动向灌注液中添加氧气,尽可能维持供肾代谢水平,减轻肾脏损伤[67]多项回顾性病例对照研究,证实了HOPE在ECD肾脏或DCD肾脏中应用的安全性及可行性,但是,与SCS相比较,HOPE对DGF发生率的影响无统计学差异[68-69]
此外,临床前研究表明,HOPE能够减轻肾脏缺血再灌注损伤,同时抑制T细胞介导的急性排斥反应[70-72]2020年,《柳叶刀》报道了一项多中心随机双盲的III期临床试验,纳入212例DCD肾脏,结果显示HOPE组的AR发生率低于HMP组(14% vs. 26%,P=0.040)。HOPE组1年的移植物存活率高于HMP组(97% vs. 89%,HR=0.27,95% CI 0.07~0.95;P=0.028),以上数据表明HOPE对DCD肾脏能够降低移植后AR发生率,并可能改善移植物存活率[73]目前对于HOPE相关临床研究数据有限,仍需要更多的前瞻性研究。
临床问题9:常温机械灌注在肾脏移植是否安全可行?与SCS或HMP相比是否具有优势?
推荐意见9:常温机械灌注可安全应用于临床DCD肾脏保存,但是,与SCS或HMP相比对于降低DGF发生率、改善移植物存活率无明显优势(推荐强度A,证据等级1b)。
推荐意见说明:

常温机械灌注(normothermic machine perfusion, NMP)是在接近生理体温的条件下工作,不仅可以减轻冷缺血性损伤,而且能对肾脏质量进行客观评估,并在一定程度上修复缺血性损伤[74]2011年《移植杂志》首次报道了NMP在肾脏移植中应用,1例热缺血60 min的供肾经NMP后行肾脏移植,术后移植物长期存活[75]一项随机对照试验纳入39例移植受者,结果显示,NMP组的DGF发生率低于HMP(30.8% vs. 46.2%,P=0.51)。移植术后1年,两组的血清肌酐、肾小球滤过率、尿量、住院时间、并发症发生率、患者生存率和移植物生存率均无显著差异[76]2023年《自然医学杂志》报道了一项随机对照试验,共纳入290例DCD肾脏,比较SCS和SCS加1小时NMP的效果,两组热缺血时间分别为18 min(14~22)和17 min(13~21)。结果显示,无论是DGF发生率(60.7% vs. 58.5%)、受者生存率(96.3% vs. 97.2%)、移植物存活率(92.2% vs. 95.2%)两组间均无统计学差异[77]另一项前瞻性研究纳入14例DCD肾脏,结果显示NMP组与SCS组DGF发生率无统计学差异(14% vs. 43%,P=0.56)[78]以上结果显示NMP是一种安全、可行的临床应用技术,但是,NMP灌注时间较短,对于DCD肾脏保存优势不明显,合适的NMP灌注时间需要更多临床研究明确。目前NMP在临床上使用十分有限,需有更多研究明确其临床应用价值。

无缺血肾脏移植(ischemia-free kidney transplantation, IFKT)即在遗体捐献肾脏获取、保存、移植全过程中应用NMP,避免肾脏缺血再灌注损伤,为我国中山大学附属第一医院首创[79]与常规肾脏移植相比,4例IFKT受者术后肾功能迅速恢复,血清肾损伤分子标志物水平更低,但术后1年移植物和受者存活率差异无统计学意义(P>0.05)。IFKT是一种创新的肾脏移植技术,理论上可以避免肾脏缺血再灌注损伤,有助于改善移植效果,但是,目前病例数十分有限,适用的场景有待明确,需要开展更多临床研究[80]
临床问题10:能否通过NMP更加精准评估遗体捐献肾脏的质量?
推荐意见10:在NMP期间可以通过外观、灌注参数、代谢指标、生物标志物、尿量、病理等对遗体捐献肾脏质量进行精准评估(推荐强度C,证据等级4)。
推荐意见说明:
随着扩大标准捐献肾脏使用的增加,遗体捐献肾脏丢弃率和移植后并发症风险增加,移植前对肾脏的评估变得尤为重要。一项纳入12个弃肾的NMP研究显示,灌注24小时后肾动脉流量、pH、NGAL和L-FABP与灌注液肌酐水平呈负相关(P<0.05);灌注液中的KIM-1水平越低,尿量越多(P<0.05)[81]另一项临床前研究表明,灌注期间的肾脏血管阻力(renal resistance, RR)、灌注液酸碱水平及乳酸清除率与术后肾功能密切相关,灌注期间RR每增加1倍,术后肌酐峰值会升高2.6 mg/dl;而灌注液pH值每下降10%,术后肌酐峰值会增加2.1 mg/dl;此外,常温灌注第1~3小时的灌注液乳酸水平与移植后血清肌酐峰值呈正相关,乳酸水平每下降1 mmol/L,术后肌酐峰值会降低0.7 mg/dl[82]有学者根据NMP期间肾脏的灌注情况、灌注流量及尿量,提出肾脏体外常温灌注评分系统(表3),分值为1~5分,临床结果发现分值与DGF发生率呈正相关[83]理论上NMP可以客观评价供肾质量,但缺乏充足的临床数据。
 
表3 肾脏体外常温灌注评分表
临床问题11:NMP能否降低遗体捐献肾脏弃用率?
推荐意见11:NMP可以挽救被临床弃用的肾脏,降低遗体捐献肾脏弃用率(推荐强度B,证据等级3a)。
推荐意见说明:
一项临床研究纳入经临床因素、CIT、活检结果和低温机械灌注参数综合评估后不适合移植的7个弃肾,用包含红细胞和营养物质的灌注液常温灌注3小时。其中5个肾脏大体外观良好,血流量增加到200~250 ml/min,尿量为40~260 ml/h,肌酐清除率增加。另外2个肾脏灌注及尿量无明显改善。病理检查显示,灌注前后均有急性肾小管损伤的特征,但灌注良好肾脏具有更少的细胞碎片和草酸钙结晶[84]。另一项临床研究收集15个不符合临床移植标准的弃肾,分别进行了1~3小时的NMP或SCS,然后采用NMP模拟移植。与SCS组相比,NMP组肾脏血流量更高,肾小球和肾小管功能更好[85]一项研究对74例被临床弃用的肾脏进行NMP,根据肾脏体外常温灌注评分系统,36例接受肾脏移植(灌注评分为1~3分),DGF发生率为11%,远低于ECD或DCD供肾的DGF发生率,术后1年受者100% 存活,移植肾存活率为97%(35/36),移植肾功能良好。综上,NMP可以部分挽救被临床弃用的肾脏,提高遗体捐献肾脏利用率[83]但是,目前相关临床应用还十分有限,需要进一步加强研究。
临床问题12:未来修复遗体捐献肾脏损伤的新策略有哪些? 
推荐意见12:机械灌注联合多种手段有望成为遗体捐献肾脏损伤修复的新策略(推荐强度D,证据等级5)。
推荐意见说明:
有多项临床前研究利用机械灌注来修复遗体捐献肾脏的损伤以扩大遗体捐献肾脏来源。例如,使用一氧化碳或硫化氢等气体分子抑制氧化应激和细胞凋亡[86-87];输送抗菌药物,预防供者来源感染[88];输送溶栓药物,溶解供肾血栓,改善微循环[89];输送间充质干细胞、外泌体或RNA,调控免疫反应和靶基因表达[90-91];利用纳米颗作为载药系统,修复受损的血管内皮细胞等[92-93]尽管肾脏体外修复手段较多且具有良好的前景,但绝大多数仍仅限于临床前研究阶段,因此,相关临床应用需十分谨慎。
 

三、小结

本指南针对遗体捐献肾脏的在体维护、获取灌洗、离体保护三个阶段所涉及肾脏保存技术的相关临床问题,基于现有研究证据和临床经验总结,提出12条推荐意见。NRP对DCD肾脏在体维护作用显著,有望成为扩大DCD肾脏来源的一种重要手段。目前SCS仍为肾脏保存的重要方式,以UW液为代表的多种器官保存液最大限度保存离体肾脏活力,但对肾脏活力评估及损伤修复的作用有限;HMP和HOPE保存技术有效减轻了肾脏保存过程中损伤,降低DGF的发生率,具有降低AR的潜能;NMP技术为离体肾脏提供了接近于生理状态的保存环境,可以准确评估供肾质量,具有通过递送多种“药物”发挥修复损伤和修饰性状的潜力。伴随临床经验的不断积累、临床研究的不断深入,我们将对指南进行补充、完善和更新。

 

执笔作者:王彦峰(武汉大学中南医院),林自国(武汉大学中南医院),钟自彪(武汉大学中南医院),范晓礼(武汉大学中南医院),王云昊(武汉大学中南医院)

通信作者:王彦峰(武汉大学中南医院),Email:yanfengwang@whu.edu.cn

主审专家:薛武军(西安交通大学附属第一医院)、武小桐(山西省人体器官获取与分配服务中心)、程颖(中国医科大学附属第一医院)、叶啟发(武汉大学中南医院)、霍枫(广州军区广州总医院)

审稿专家(按姓氏笔画排序):丁小明(西安交通大学附属第一医院)、丁晨光(西安交通大学附属第一医院)、门同义(内蒙古医科大学附属医院)、王长希(中山大学附属第一医院)、田野(首都医科大学附属北京友谊医院)、田普训(西安交通大学第一附属医院)、付迎欣(深圳市第三人民医院)、戎瑞明(复旦大学附属中山医院)、朱有华(海军军医大学附属长海医院)、刘龙山(中山大学附属第一医院)、孙启全(广东省人民医院)、孙煦勇(广西医科大学附属第二医院)、寿张飞(树兰(杭州)医院)、吴建永(浙江大学医学院附属第一医院)、张伟杰(华中科技大学同济医学院附属同济医院)、张明(上海交通大学医学院附属仁济医院)、陈刚(华中科技大学同济医学院附属同济医院)、林涛(四川大学华西医院)、尚文俊(郑州大学第一附属医院)、周华(山西省第二人民医院)、周江桥(武汉大学人民医院)、赵闻雨(海军军医大学附属长海医院)、胡小鹏(首都医科大学附属北京朝阳医院)、宫念樵(华中科技大学同济医学院附属同济医院)、蔡明(浙江大学医学院附属第二医院)

 

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