诊疗指南 | 肾脏移植受者移植后糖尿病临床诊疗指南

《中国肾脏移植临床诊疗指南》之40

肾脏移植受者移植后糖尿病临床诊疗指南

中华医学会器官移植学分会

【摘要】移植后糖尿病（PTDM）是实体器官移植后的常见并发症。肾脏移植术后并发PTDM可能导致移植肾失功及移植受者生存率下降，因此是肾脏移植术后需要重点防治的并发症之一。为进一步规范中国肾脏移植受者PTDM的诊断和治疗，中华医学会器官移植学分会组织器官移植专家和糖尿病专家，分析总结肾脏移植术后血糖异常的国内外最新进展，结合临床实践，从PTDM的定义、诊断标准、流行病学、危险因素、筛查与管理、治疗与预防等方面，制定了中国肾脏移植受者PTDM临床诊疗指南。

【关键词】肾脏移植；移植后糖尿病；诊断；治疗

基金项目：国家自然科学基金（82370751，82270788）

Abstract Post-transplant diabetes mellitus (PTDM) is a common complication that occurs after solid organ transplantation. PTDM can lead to a decrease in the recipient's survival rate, and it is closely related to transplant kidney failure. It is crucial to prevent and treat PTDM in transplant hospitals. The Organ Transplantation Branch of the Chinese Medical Association organized a team of organ transplant and diabetes experts to analyze and summarize the latest situation of abnormal blood sugar in transplant recipients based on clinical practice. Starting from the definition and diagnostic criteria of PTDM, guidelines for the diagnosis and treatment of PTDM in Chinese transplant recipients were developed. The guidelines cover epidemiology, progression, mortality, management, treatment, and prevention strategies.

Key words： Kidney transplantation; post-transplantation diabetes;diagnosis; treatment

Funding program: National Natural Science Foundation of China, 82370751, 82270788

 

移植后糖尿病（post transplantation diabetes mellitus, PTDM）是指实体器官移植术后发现的糖尿病，是器官移植后的常见并发症。肾脏移植受者受年龄、感染因素、糖尿病家族史、生活方式、代谢综合征、基因多态性及免疫抑制剂使用等诸多因素影响而发生PTDM。研究证实肾脏移植受者PTDM不仅增加排斥、感染、移植物功能减退或丧失的风险^[1-3]，也是导致移植后心血管并发症的主要原因之一^[4]，从而严重影响移植肾/受者的长期生存^[5-6]。为进一步规范肾脏移植受者PTDM的诊治，中华医学会器官移植学分会组织器官移植专家和糖尿病专家，依据国内外最新研究进展并结合我国实际情况，以临床实践和应用为导向，从肾脏移植受者PTDM的定义、诊断标准、流行病学、危险因素、筛查与管理、治疗与预防等方面做出总结，最终达成一致意见并制定本指南，旨在指导和帮助临床医师对肾脏移植受者PTDM进行规范化综合管理，以改善肾脏移植受者的长期生存质量。

 

一、指南形成方法

本指南已在国际实践指南注册与透明化平台（Practice Guide Registration for TransPAREncy, PREPARE）上以中英双语注册（注册号：PREPARE2023CN831）。

临床问题的遴选及确定：工作组对国内外该领域发表的指南和共识进行比对，针对既往指南中没有涉及和有研究进展的内容及临床医生重点关注的内容，初步形成20个临床问题。通过指南专家会议对临床关注的问题进行讨论，最终形成本指南覆盖的14个临床问题，涉及肾脏移植受者PTDM的定义和诊断标准、流行病学、危险因素、筛查与管理、治疗与预防等方面。

涉及证据检索与筛选：证据评价组按照人群、干预、对照、结局（population，intervention，comparison，outcome，PICO）的原则对纳入的临床问题进行检索，检索MEDLINE（PubMed）、Web of Science、万方知识数据服务平台和中国知网数据库，纳入指南、共识、规范、系统评价和Meta分析、队列研究、病例对照研究等观察性研究；检索词包括：“肾脏移植”、“移植后糖尿病”、“2型糖尿病”、“空腹血糖”、“糖化血红蛋白”、“空腹血糖受损”、“糖耐量减低”、“抗高血糖药物”和“胰岛素”等。所有类型文献检索时间为1980年1月至2023年9月，主要文献为近10年文献，发表语言限定中文或英文。

证据分级和推荐强度分级：本指南使用2009版牛津大学循证医学中心的证据分级与推荐强度标准对每个临床问题的证据质量和推荐强度进行分级（表1）。

 

表 1 2009牛津大学证据分级与推荐意见强度分级标准

 

推荐意见的形成：综合考虑证据以及我国临床实践经验后，指南工作组提出符合我国临床诊疗实践的21条推荐意见。推荐意见达成共识后，工作组完成初稿的撰写，经中华医学会器官移植学分会组织全国器官移植与相关学科专家两轮会议集体讨论，根据其反馈意见对初稿进行修改，最终形成指南终稿。

 

二、肾脏移植受者PTDM的定义及概念

临床问题1：如何定义肾脏移植受者PTDM？

推荐意见1：PTDM是指实体器官移植术后稳定状态下，发现血糖升高达到糖尿病诊断标准，包括移植前未被诊断的糖尿病，PTDM是肾脏移植术后常见并发症之一（推荐强度A，证据等级1a）。

推荐意见说明：

2003年，多个相关领域专家组成的国际性专家委员会制订首个移植后新发糖尿病（new onset diabetes after transplantation, NODAT）指南^[7]，首次提出了NODAT的概念。诊断NODAT的标准参照美国糖尿病协会（American Diabetes Association, ADA）和世界卫生组织（World Health Organization, WHO）关于非移植人群的糖尿病诊断标准^[8]。NODAT与普通2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）相比，在发病机制、诊断和治疗中均存在一定的交叉。各移植中心对NODAT的筛查方面无统一标准，多数仅采用空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）或糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c, HbA1c）等筛查方法，造成部分术前患者漏诊，因此定义中的术后“新发”一词并不准确。有鉴于此，2014年关于NODAT的第2个国际指南发布，该指南将其正式更名为PTDM，明确将其定义为移植后新诊断的糖尿病，包括移植前未确诊的糖尿病^[9]。依据PTDM的定义标准，相关研究显示PTDM累及10%～40%的器官移植受者，其中肾脏移植受者5年累积发病率为10%～20%^[10]，是肾脏移植术后的常见并发症之一，亦是影响其生存的重要危险因素之一。

推荐意见2：肾脏移植受者术后6周内，因刚刚经历手术应激，病情尚未稳定、大剂量糖皮质激素冲击治疗及感染等危险因素所造成的血糖普遍升高不定义为PTDM（推荐强度B，证据等级2c）。

推荐意见说明：

血糖升高是器官移植术后常见的并发症之一^[11]。肾脏移植术后早期病情不稳定，同时由于大剂量糖皮质激素、免疫抑制剂的使用及其他危险因素的存在，术后早期常出现糖耐量异常，但随着机体状态的不断改善和糖皮质激素等免疫抑制剂使用剂量的减少，部分受者的高血糖状态可逐步恢复正常。2021版英国临床糖尿病学家协会和肾脏协会关于实体器官移植后糖尿病的检测和管理指南认为应避免移植术后前6周内诊断PTDM，因这一时期内出现短暂性高血糖较为常见^[12]。由于肾脏移植受体个体差异较大，且术后用药方案及并发症的情况较为复杂，建议临床稳定期的具体时间段应根据肾脏移植受体个体情况进行单独评估。

 

三、肾脏移植受者PTDM的流行病学和临床特点

临床问题2：肾脏移植受者PTDM的发病率和患病率有哪些特点？

推荐意见3：多数肾脏移植受者PTDM于术后6个月内确诊，随后PTDM发生率呈下降趋势，但移植术后2年左右会出现第二个PTDM确诊高峰（推荐强度B，证据等级2a）。

推荐意见说明：

由于手术应激、术中及术后应用大量糖皮质激素及钙调素抑制剂（CNI）等原因，肾脏移植术后数周内血糖升高非常普遍。部分患者在进入临床稳定期（一般在6周内）血糖可恢复正常无须继续降糖治疗，部分患者则会表现为持续性高血糖，其中达到糖尿病诊断标准者即可诊断PTDM。全球PTDM发生率报道差异较大，与各研究中心筛查对象和方法、诊断标准和诊断时机有关。自2014年提出PTDM国际共识后，目前普遍认为不同器官移植术后第1年糖尿病发病率为10%～40%^[13]。肾脏移植受者群体中PTDM通常发生于术后6个月内，平均诊断时间为4.3个月^[14]。移植术后2年左右会出现PTDM的第二个确诊高峰，约17%前期糖代谢恢复正常的受者在此期间可再次出现高血糖并进展为PTDM。第二个高峰出现的原因主要是糖尿病经典危险因素以及与器官移植相关的危险因素共同作用长期累积所致^[15-16]。20世纪70年代起，我国器官移植事业逐步开展，现有研究数据显示我国肾脏移植受者PTDM累积发病率为20.30%～30.72% ^[17-19]。随着随访时间的延长，肾脏移植后PTDM的发生率呈下降趋势，部分PTDM患者的病情甚至能得到逆转^[20]，这可能与胰岛β细胞功能恢复和胰岛素敏感性改善有关^[21]。

临床问题3：肾脏移植受者PTDM对受者及移植物预后带来哪些影响？

推荐意见4：PTDM显著增加肾脏移植受者心血管疾病风险、感染风险及死亡率，并可能导致移植肾功能丧失（推荐强度B，证据等级2c）。

推荐意见说明：

相关研究表明PTDM增加糖尿病肾病、心血管疾病、感染、败血症等发生风险^[22-24]，这些并发症则导致移植肾及移植受者生存率下降^[25]。相关研究表明口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test,OGTT)血糖每升高1mmol/L可导致移植受者病死率增加5%、心血管相关死亡风险增加6%、移植物功能丧失风险增加3%^[26]。

 

四、肾脏移植受者PTDM的危险因素

临床问题4：如何评估肾脏移植受者PTDM的危险因素？

推荐意见5：建议充分考虑个体化风险因素，包括非移植因素及移植危险因素，其中糖皮质激素、CNI等免疫抑制剂的应用是重要的移植危险因素（推荐强度B，证据等级2a）。

推荐意见说明：

不同实体器官移植受者发生PTDM的危险因素类似，包括非移植相关和移植相关两大类。非移植相关因素中T2DM的已知发病因素均已证实与PTDM发病密切相关。

1. 非移植相关危险因素

（1）不健康的生活习惯：如大量摄入碳水化合物和饱和脂肪酸，以及缺乏运动，均是导致血糖升高并发展为PTDM的危险因素^[27]。

（2）个体健康水平：包括种族、性别、年龄、肥胖、基因易感性及糖尿病家族史等。移植时年龄≥45岁患者的PTDM发病风险明显增加，移植前肥胖者发病风险显著升高^[28]。移植前合并症代谢综合征、炎症标志物升高、移植前空腹血糖受损（impaired fasting glucose, IFG）、糖耐量减低（impaired glucose tolerance, IGT）、常染色体显性多囊肾（autosomal dominant polycystic kidney disease, ADPKD）、间质性肾炎等均可增加PTDM风险^[29]。

（3）丙型肝炎病毒（hepatitis C virus, HCV）可直接损害胰岛β细胞的功能，从而引起β细胞功能障碍和胰岛素分泌减少，也可通过激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）-S6K1通路，导致胰岛素受体底物的降解或表达降低从而造成胰岛素抵抗，移植术后免疫抑制剂的使用可提高HCV复制水平，进一步增强其致糖尿病作用^[30-32]。相关研究表明，HCV感染并接受他克莫司（tacrolimus, Tac）治疗受者发生PTDM的风险更高^[33]。

2. 移植相关危险因素：包括使用糖皮质激素、钙调素抑制剂（calcineurin inhibitor, CNI）、mTOR抑制剂以及巨细胞病毒（cytomegalovirus, CMV）感染等。

（1）糖皮质激素可刺激胰高糖素分泌，增加肝糖原输出，从而提高受者血糖水平，且这一效应呈剂量相关^[34]。其作用机制主要为增加胰岛素抵抗并抑制胰岛素分泌，诱导胰岛细胞凋亡^[35]。研究表明泼尼松逐渐减量至5mg/d有助于改善肾脏移植术后胰岛素敏感性^[36]，糖皮质激素减量方案可以作为降低PTDM风险的一种优选方案^[37]。

（2）CNI类药物是移植术后普遍应用的免疫抑制剂，主要包括Tac和环孢素（ciclosporine, CsA）。CNI下调胰岛素受体底物2表达^[38]，影响胰岛β细胞中胰岛素和细胞增殖基因的转录，引起血糖升高。与环孢素相比Tac减少胰岛素分泌的效应更强，更易导致PTDM的发生。肾脏移植后使用Tac治疗1年的PTDM发病风险是CsA的2.7倍^[39-41]。在不发生排斥的前提下CNI减量可以作为降低PTDM风险的措施，也可将Tac调整为CsA以减少PTDM发生^[42]。

（3）mTOR抑制剂通过干扰胰岛素信号传导，从而加重胰岛素抵抗，同时通过抗增殖作用，抑制胰岛β细胞增殖，促进β细胞凋亡。mTOR抑制剂还能够促进胰岛素受体底物2的磷酸化，从而抑制β细胞分泌胰岛素^[43]。相关研究表明mTORi会增加PTDM发生率，但风险较CNI药物低^[44]。

（4）其他免疫抑制剂，如麦考酚酸（mycophenolic acid, MPA）类 、硫唑嘌呤（azathioprine, AZA）等主要通过抑制嘌呤核苷酸的生物合成发挥抗增殖作用，对糖代谢无直接影响，但联合用药可能存在增加PTDM发病风险^[45]。

（5）肾脏移植术后CMV感染是PTDM的独立危险因素，相关研究表明与CMV阴性受者相比，CMV感染受者胰岛素分泌水平显著降低^[46]。

 

五、肾脏移植受者PTDM的筛查与诊断

临床问题5：如何确立肾脏移植受者PTDM的筛查对象及筛查方式？

推荐意见6：推荐所有肾脏移植受者在移植前及移植后早期接受糖代谢筛查，建议采用空腹血糖（FPG）联合糖化血红蛋白（HbA1c）进行初筛，对诊断存疑的受者，建议进一步行OGTT确诊（推荐强度B，证据等级2a）。使用糖皮质激素的受者建议监测午后血糖有助于早期发现糖耐量异常或PTDM（推荐强度B，证据等级3c）。

推荐意见说明：

尿毒症患者拟接受肾脏移植前均应接受糖代谢筛查，并充分评估患者家族史，分析潜在的糖尿病和其他心血管代谢疾病相关的危险因素。在等待移植的过程中应定期检查FPG或OGTT以评估血糖代谢状态，以期早期发现糖尿病前期病变（IFG或IGT）并及早干预，有利于提高移植成功率^[47]。移植术后应激期及恢复早期易出现血糖升高的状态，建议动态监测血糖并积极处理术后早期高血糖^[48]。进入移植稳定期后建议筛查时间点为肾脏移植后3、6、12个月，此后每年1次，对于高危人群必要时应增加筛查频率。当免疫抑制方案中包含与PTDM发生密切相关的药物时，或该类药物加量时，建议适当增加筛查频率。

具体筛选方法包括：

1．FPG：推荐将FPG作为筛查PTDM的手段，但仅使用FPG用于筛查PTDM容易造成漏诊，故对PTDM高危人群不宜单一选用FPG进行筛查。

2．HbA1c：采用标准化检测方法测定的HbA1c可用于辅助诊断糖尿病，切点为≥6.5%。但考虑到移植后红细胞代谢快、免疫抑制导致骨髓红细胞增殖受抑制等，导致早期HbA1c水平不稳定，不能反映血糖的真实情况^[49]，因此HbA1c阈值直接用于诊断PTDM仍具有一定局限性。

3．午后血糖监测法（afternoon glucose monitoring, AGM）：持续葡萄糖监测（continuous glucose monitoring, CGM）发现口服糖皮质激素后7～8h血糖达到高峰，故监测午后毛细血管血糖有助于早期发现PTDM^[50]。推荐移植后早期可进行午后血糖监测，如多次检测结果≥11.1mmol/L可进一步行OGTT检查进行验证。

4．OGTT：是诊断糖尿病的金标准。但OGTT操作相对复杂、耗时长，一般不作为PTDM的首选筛查手段，更适合对其他筛查方法提示的可疑PTDM受者进行确诊。

5．其他毛细血管葡萄糖测定、动态血糖监测（CGM）等技术也有助于早期发现糖代谢异常，但不能作为PTDM诊断标准。

临床问题6：肾脏移植受者PTDM的实验室诊断标准是什么？

推荐意见7：推荐PTDM诊断标准为空腹血糖≥7.0 mmol/L，或随机血糖≥11.1 mmol/L，或HbA1c≥6.5%或OGTT 2 h血糖≥11.1 mmol/L。建议PTDM的诊断时机应为肾脏移植术后病情稳定且免疫抑制剂维持日常剂量时。（推荐强度A，证据等级1a）

推荐意见说明：

目前PTDM的诊断标准与ADA制订的糖尿病诊断标准一致^[9]，即有糖尿病症状且空腹血糖≥7.0mmol/L，或随机血糖≥11.1mmol/L，或HbA1c≥6.5%或OGTT 2h血糖≥11.1mmol/L；无糖尿病典型症状者需择日复查上述指标以再次确认。如血糖高于正常值但未达上述标准，考虑存在糖调节受损，包括IFG和IGT，参考ADA标准（表2）统称为糖尿病前期。

 

表 2 ADA制定的糖尿病和糖尿病前期诊断标准

注：RPG为随机血糖，指1天中不论上次进餐时间的任意时刻血糖；FPG为空腹血糖，指至少8h无热量摄入；OGTT为口服葡萄糖耐量试验，使用75g无水葡萄糖水溶液后口服进行；2HPG为OGTT 2h血糖；HbA1c为糖化血红蛋白；糖尿病症状包括多尿、多饮和不明原因的体质量降低。血糖异常次日必须复查静脉血糖以确认诊断，任何情况下都必须排除明确的急性代谢异常导致的高血糖。

 

六、肾脏移植受者PTDM的管理及治疗策略

临床问题7：如何制定针对肾脏移植受者PTDM的个体化血糖管理策略？

推荐意见8：建议PTDM的管理应在生活方式干预的基础上进行，同时加强高血压、高血脂等合并症的控制（推荐强度B，证据等级2c）。

推荐意见说明：

1. 营养管理方面，建议肾脏移植受者术后长期营养支持需兼顾机体本身以及免疫抑制剂使用等情况，充分考虑高脂血症、体重变化、骨代谢以及电解质失衡等问题。建议给予低盐、低脂、优质蛋白糖尿病膳食；总能量摄入以能维持体重在理想水平为宜；膳食钾量可根据血钾调整，限制钠盐摄入；同时，需要足够钙及维生素D的摄入以减缓骨质丢失，同时注意适量补充微量元素^[51]。

2. 运动管理方面，建议减少静坐时长，维持健康运动习惯。坚持每周至少５天、每天累计30～60分钟中等强度的有氧运动，如快走、慢跑、骑自行车、游泳等，可适度安排抗阻运动，推荐在非空腹时或两餐之间进行运动。运动方案的制定需遵循个体化原则，需保证运动治疗的安全性和科学性。在严重低血糖、糖尿病酮症酸中毒等急性代谢并发症、合并急性感染、严重心脑血管疾病等情况下禁忌运动，病情控制稳定后方可逐步恢复运动^[52]。

3. 血脂异常和高血压是PTDM的主要合并症，与心血管疾病相关的病死率密切相关。应针对PTDM患者制定个体化的降脂、降压目标。建议PTDM患者血压控制目标为<130/80mmHg（1mmHg=0.133kPa）。建议血脂控制目标参考非移植人群，长期控制目标为低密度脂蛋白胆固醇<2.6mmol/L，已存在心血管疾病基础的受者控制目标<1.8mmol/L^[53]。他汀类药物可作为移植后高胆固醇血症的一线用药，但需注意其与CsA存在相互作用。两类药物联用时会使得他汀类血药浓度增加，从而可能产生肌肉毒性。而他汀类药物对CsA血药浓度的影响则较小，因此两者联用主要需要注意的是他汀的不良反应风险。Tac与他汀类药物的相互作用则相比CsA更小，必要时可更换CNI类药物。

推荐意见9：建议制定血糖监测策略，长期血糖控制目标为FPG<7.0 mmol/L，餐后2h血糖<10.0 mmol/L，HbA1c<7.0%（推荐强度B，证据等级2b）。高龄、基础情况较差、血糖波动较大者可适当放宽控制标准避免低血糖，建议将HbA1c控制在7.0%～9.0%（推荐强度C，证据等级4）。

推荐意见说明：

PTDM患者的血糖监测建议参考非移植人群T2DM毛细血管血糖监测原则。使用口服降糖药物者应每周监测FPG或餐后2h血糖2～4次；使用基础胰岛素者建议监测每日空腹血糖，使用预混胰岛素的患者建议监测每日空腹及晚餐前血糖。肾脏移植进入稳定期后，建议每3个月监测一次HbA1c以评估平均血糖情况。建议PTDM患者长期血糖控制目标为：FPG<7.0mmol/L，餐后血糖<10.0mmol/L，HbA1c<7.0%。如受者处在围手术期、服用PTDM致病相关的免疫抑制剂、低血糖高危风险、合并危重症、高龄等，需根据实际情况实行个体化监测方案。特殊情况下，如糖尿病病程>15年、既往发生无感知性低血糖、血糖波动较大并反复出现低血糖症状的患者，应将防范低血糖的发生作为重点，并避免患者出现高血糖症状，针对此类患者缺少足够的循证证据，建议将HbA1c控制在7.0%～9.0%^[54]。

推荐意见10：建议肾脏移植受者确诊PTDM后每年筛查糖尿病神经血管并发症（推荐强度B，证据等级3a）。

推荐意见说明：

与非移植患者糖尿病相似，PTDM亦可引起神经血管并发症。通过对美国肾脏病数据系统中登记的移植后糖尿病及并发症数据分析发现，58.3%的肾脏移植后糖尿病患者在诊断后2年内出现糖尿病微血管并发症，其中31.3%合并肾脏并发症，16.2%合并神经系统并发症，8.3%合并眼科并发症，4.1%伴有外周循环障碍^[55]。目前尚需要更多的前瞻性研究阐明PTDM发生神经血管并发症的临床过程。本指南结合《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》^[54]给予以下具体建议：

1. 建议定期复查心脏及大血管相关检查化验，如：心脏彩超、心电图、血管B超、心房钠尿肽（BNP）、心肌酶谱等，必要时完善冠脉造影、心脏核磁共振、血管造影等检查。

2. 建议定期复查尿白蛋白排泄率和估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration ratee, eGFR)水平，可根据受者实际情况决定筛查频率及方案。

3. 建议定期行眼部检查，如合并糖尿病视网膜病变，应每年至少复查1次，根据病情变化及时调整复查频率。

4. 建议进行糖尿病神经病变筛查，随后至少每年筛查1次。良好的血糖控制有助于延缓糖尿病神经病变的进展。

临床问题8：如何通过调整免疫抑制方案防治PTDM？

推荐意见11：建议充分平衡免疫排斥和血糖升高的风险，在移植医生的指导下适当调整免疫抑制剂以降低高危人群发生PTDM的风险。早期糖皮质激素减量或停药可以降低PTDM的发生率（推荐强度B，证据等级2a）。

推荐意见说明：

调整免疫抑制方案在PTDM的防治策略中具有重要作用。免疫抑制剂的使用是PTDM发病中重要的可调控因素，但需平衡排斥反应和PTDM的风险，必须确保不增加排斥反应的风险^[56]。在PTDM高风险人群中，优先采用不易诱发高血糖的免疫抑制剂方案，但需根据患者免疫状态进行个体化选择。在不增加移植物排斥反应的风险基础上，适当减少Tac用量或替换为对血糖影响较小的CsA，早期糖皮质激素减量或停用以及改用ATG等可以降低PTDM的发生风险。在免疫抑制剂方案调整时还需考虑原发疾病情况，如原发病为IgA肾病的受体，无激素或者激素过快减量的免疫抑制方案可能会增加术后肾小球肾炎复发的风险^[57]，故对于这类患者不推荐过早撤除或减少激素的用量。

贝拉西普作为针对CD28受体的共刺激阻滞剂在抗排斥治疗方面具有较好的效果，且对血糖的影响较小^[58-59]。对于不能耐受基于CNI标准免疫抑制方案的高血糖受者，转换为基于贝拉西普的免疫抑制方案可作为应对策略，但目前此药物未在国内上市，尚无国内使用经验，但为PTDM治疗提供了一种可能性。

虽然免疫抑制剂的使用是PTDM的主要风险因素，但对移植受者而言，排斥的危害大于PTDM，因此免疫抑制剂的选择应首先考虑排斥风险而非高血糖风险^[60]。

临床问题9：肾脏移植受者PTDM如何选择口服降糖药物？

推荐意见12：口服降糖药应根据其安全性和耐受性进行个体化选择，二甲双胍是T2DM患者降糖治疗的一线用药和药物联合治疗中的基础用药。但肾脏移植受者需根据个体eGFR情况谨慎用药，eGFR＜45ml/（min·1.73m2）时禁用二甲双胍。（推荐强度B，证据等级2c）

推荐意见说明：

二甲双胍作为T2DM患者降糖治疗的一线用药和药物联合治疗中的基础用药，可通过减少肝脏葡萄糖输出、改善外周胰岛素抵抗从而降低血糖，但禁用于eGFR＜45ml/（min·1.73m2）、酮症酸中毒或高渗等糖尿病急性并发症、中重度肝功能不全、缺氧或接受大手术、严重感染的患者。尿白蛋白的出现并非使用二甲双胍治疗的禁忌症，只要eGFR符合条件仍可以继续使用。在密切监测肾功能的情况下二甲双胍已被证实可安全、有效地应用于肾脏移植受者，且与免疫抑制剂无相互作用，能使肾脏移植受者1年内全因死亡率、移植肾功能衰竭的发生率下降^[61]。使用时注意胃肠道反应，密切监测肾功能。体型消瘦，或本身因移植或免疫抑制剂有胃肠道反应者慎用或从小剂量起始，逐渐滴定至合适剂量。

推荐意见13：SGLT2i安全有效且耐受性良好，可减少胰岛素使用剂量，适用于伴有蛋白尿的肾脏移植受者。当eGFR＜45ml/（min·1.73m2）时应谨慎使用，并密切监测肾功能。（推荐强度B，证据等级2c）

推荐意见说明：

SGLT2i 通过抑制近曲小管葡萄糖重吸收、促进尿糖排泄而降低血糖，能有效降低血糖，同时具有减重、减少尿蛋白排泄、降低血压等心血管及肾脏保护作用。一项RCT研究观察49例肾脏移植术后并发糖尿病的患者接受SGLT2i或安慰剂治疗，证明SGLT2i具有降低HbA1c、体重的疗效且安全性良好^[62]。SGLT2i与主要免疫抑制剂之间基本无相互作用。不建议SGLT2i单独用于胰岛功能较差的PTDM患者，使用早期需监测肾功能，如eGFR持续进行性下降建议停药，当eGFR＜45ml/（min·1.73m2）时应谨慎使用SGLT2i。

SGLT2i的不良反应主要包括泌尿系统和生殖系统感染，既往曾有反复泌尿生殖系统感染病史的PTDM患者慎用SGLT2i。罕见不良反应包括糖尿病酮症酸中毒。使用过程中需注意血容量情况、监测尿常规，警惕脱水或酮症酸中毒风险^[63]。

推荐意见14：DPP-4抑制剂具有较好的降糖效果及安全性，与胰岛素联用能减少胰岛素剂量、降低低血糖风险，需要警惕与CNI及mTOR类药物的相互作用，慎用于合并严重高甘油三酯血症或有急性胰腺炎病史的患者（推荐强度B，证据等级3a）。

推荐意见说明：

DPP-4抑制剂通过延长内源性胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）的作用，通过增加胰岛素分泌并减少胰高糖素分泌从而发挥降糖作用，广泛应用于T2DM，但应慎用于合并严重高甘油三酯血症或有急性胰腺炎病史的患者。小样本研究已证实DPP-4抑制剂在肾脏移植受者的安全性和有效性^[64]。虽然临床数据显示DPP-4抑制剂对CNI或mTOR抑制剂没有显著影响，但根据药理机制仍需警惕西格列汀/CsA、维格列汀/Tac之间可能存在药物相互作用，使用时需注意监测药物浓度^[65]。DPP-4抑制剂在肾功能不全患者中应用需根据eGFR调整用量（利格列汀除外）。目前研究结果显示DPP-4抑制剂应用于肾脏移植受者相对安全、有效，但仍需更多研究提供循证证据。

推荐意见15：α-糖苷酶抑制剂、磺脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类在肾脏移植受者PTDM中有使用经验，但循证证据不足（推荐强度C，证据等级4）。

推荐意见说明：

α-糖苷酶抑制剂在PTDM患者中的应用缺乏循证证据，但国内专家已有的使用经验提示安全有效。α-糖苷酶抑制剂通过抑制小肠α葡萄糖苷酶，抑制食物中多糖的分解，减缓糖吸收，降低餐后血糖。阿卡波糖口服后，仅有1～2%被肠道直接吸收，另有约34%被消化酶和肠道细菌分解，其降解产物在小肠下段吸收，被吸收的阿卡波糖及其降解产物完全自尿中排出，一般不影响其他药物的代谢。严重肝功能或肾功能不全、消化道出血、肠粘连、肠梗阻病史患者禁用。治疗剂量的伏格列波糖口服后在肠道内抑制双糖水解酶发挥降糖作用，本身基本不吸收入血，而由粪便排泄。

磺脲类药物既往常用于PTDM及移植后早期高血糖患者，但其安全性、有效性的循证证据较少^[66]。肾脏移植受者对于此药耐受性良好，但存在一定程度的低血糖风险，eGFR下降时尤其应注意防止低血糖；严重肝或肾功能不全、糖尿病急性并发症时禁用。

格列奈类药物为非磺脲类胰岛素促泌剂，通常在餐前15分钟内口服，通过刺激胰岛素分泌降低餐后血糖，降糖疗效显著，但在肾脏移植受者人群中使用的安全性、有效性研究有限^[67]。与CsA联用时，可使得瑞格列奈血药浓度增加，可能增加低血糖发生风险^[68-69]。建议PTDM患者使用时从低剂量开始，逐步增加剂量。

噻唑烷二酮类药物通过增加靶细胞对胰岛素的敏感性降低血糖，适用于以胰岛素抵抗为主的糖尿病患者。在小样本研究中显示PTDM患者应用此药安全有效，与CNI联合使用无明显相互作用^[70]，但尚缺乏足够的循证证据。另外使用时需注意水钠潴留、稀释性贫血、骨质疏松等不良反应，禁用于心功能不全、严重骨质疏松、活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限2.5倍等患者。建议患者使用前建议评估心功能、骨密度、肝功能等情况。

临床问题10：肾脏移植受者诊断PTDM后如何使用胰岛素？

推荐意见16：当通过生活方式和非胰岛素降糖药治疗基础上血糖仍未达到目标水平或合并应激状态、消瘦及营养不良等情况时，建议启动胰岛素治疗。胰岛素的治疗须个体化，包括不同胰岛素治疗方案的选择、起始剂量、剂量调整等。（推荐强度B，证据等级2c）

推荐意见说明：

相关研究表明器官移植术后早期胰岛素治疗能够预防PTDM的发生，且在后期的治疗中仍居重要地位。在肾脏移植受者中，早期使用基础胰岛素治疗可明显降低PTDM的发生率和HbA1c水平，不增加低血糖等不良事件的发生率^[71]，同时与免疫抑制剂无相互作用。肾脏移植受者诊断PTDM后关于胰岛素治疗的启动时机、治疗强度和持续时间仍有待明确，根据当前证据，现汇总启动胰岛素降糖治疗的时机：

1. 在生活方式管理和非胰岛素降糖药治疗基础上血糖仍未达标者；

2. 重度感染、手术及合并应激状态者，血糖控制欠佳或合并酮症、酮症酸中毒等并发症；

3. HbA1c≥9.0%或空腹血糖≥11.1mmol/L，同时伴明显高血糖症状者；

4. 合并消瘦或营养不良者。

胰岛素既可用于急性高血糖（血糖>13.9mmol/L）的快速降糖治疗，也可以作为日常单药或联合治疗手段。可选用胰岛素标准方案、基础胰岛素、基础+餐前胰岛素或混合方案。

开始胰岛素治疗的患者均应接受有针对性的教育以掌握胰岛素治疗相关的自我管理技能，了解低血糖发生的危险因素、症状以及掌握自救措施。在开始胰岛素治疗后，仍要求患者坚持饮食控制和运动，并鼓励和指导患者进行血糖监测，掌握根据血糖情况调节胰岛素剂量的技能，以控制高血糖并预防低血糖的发生^[54]。

临床问题11：皮下注射胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）的安全性及有效性如何？

推荐意见17：GLP-1 RA可有效降低患者血糖水平、体重及胰岛素需求量，与免疫抑制药物无相互作用，但目前国内肾脏移植受者群体使用经验不足，建议充分考虑受者既往胃肠道病史及GLP-1RA禁忌症（推荐强度B，证据等级2b）。

推荐意见说明：

GLP-1RA可降低肾脏移植受者的血糖水平、体重及胰岛素需求量，其中关于度拉糖肽、利拉鲁肽的回顾性研究较多^[72]。移植受者大多耐受性良好，无严重不良事件，偶有恶心、呕吐、腹泻或腹痛等反应。与免疫抑制药物无相互作用，不影响Tac及CsA药物浓度或移植物功能^[73]。器官移植受者往往需长期服用糖皮质激素，体重增加是较普遍现象，由于GLP‑1RA能够抑制肠道蠕动，降低食欲，从而减轻体重，因此在并发PTDM的移植受者中应用具有一定有优势。GLP-1RA禁用于有甲状腺髓样癌病史或家族史、2型多发性内分泌肿瘤综合征患者，急性胰腺炎病史者慎用。轻中度肾损伤或轻中度肝损伤患者GLP-1RA不需要进行剂量调整，但目前国内肾脏移植受者群体使用经验不足，应充分考虑受者有无既往胃肠道病史及GLP-1RA禁忌症。

临床问题12：肾脏移植受者诊断PTDM后应用非奈利酮的必要性及安全性如何？

推荐意见18：口服非奈利酮可有效延缓T2DM患者肾脏病进展，降低心血管事件发生率，但与CNI类药物合用时存在高钾血症的风险，建议肾脏移植受者人群应慎用（推荐强度D，证据等级5）。

推荐意见说明：

糖尿病肾病（diabetic kidney disease, DKD）是糖尿病最严重的微血管并发症，非奈利酮作为一种新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（mineralocorticoid receptor antagonist, MRA），虽然不能降血糖，但对DKD患者具有心肾双重保护作用。BAKRIS等^[74]开展的一项随机对照试验，比较了不同剂量非奈利酮治疗伴有持续性蛋白尿的T2DM患者的有效性及安全性，结果显示非奈利酮使用剂量与患者蛋白尿发生率呈剂量依赖关系，而相关研究已表明蛋白尿减少与心、肾不良事件发生率降低密切相关^[75]。上述研究为非奈利酮在T2DM合并CKD患者中的应用提供了强有力的证据支持，但非奈利酮与CNI类药物合用时存在高钾血症的风险^[76]，建议在PTDM人群应审慎应用。

临床问题13：哪些患者适合接受胰岛移植或肾脏移植后胰腺移植（PAK）？

推荐意见19：对于肾脏移植术后肾功能良好的PTDM患者，难以通过胰岛素及其它药物控制血糖，或出现明显的糖尿病继发并发症的情况下可考虑行胰岛移植或胰腺移植（推荐强度D，证据等级5）。

推荐意见说明：

胰岛移植作为治疗1型糖尿病和终末期2型糖尿病的有效手段，可以使患者获得较好的血糖控制能力。目前已有越来越多关于胰岛移植后10年疗效的报道出现，受者的胰岛素脱离率在18%～28%^[77]。影响胰岛移植长期疗效的不利因素包括慢性排斥反应、自身免疫反应、代谢压力和免疫抑制剂的胰岛毒性等^[78]。目前国内临床胰岛移植取得了明显进展，但仍缺乏长期随访数据。

与持续胰岛素治疗相比，肾脏移植后胰腺移植（PAK）增加了手术创伤及手术并发症风险，且需重复进行围手术期大剂量免疫抑制治疗。但是成功的PAK使受者术后生活质量得到显著提高，且有利于保护移植肾功能。PAK对1型糖尿病受者的生活质量和移植肾功能改善是明确的，但在2型糖尿病受者中，尚缺乏相关证据。

目前尚无直接的随机对照试验对胰腺移植和胰岛移植的疗效进行对比。相关的单中心回顾性研究结果显示，在141例胰腺移植受者和272例胰岛移植受者中，胰腺移植对血糖的控制和胰岛素脱离率优于胰岛移植，但胰腺移植受者长期不良事件的发生率较高^[79]。

 

七、肾脏移植受者PTDM的预防

临床问题14：预防肾脏移植受者PTDM的措施包括哪些?

推荐意见20：建议参考围手术期血糖管理目标积极处理围手术期高血糖，首选胰岛素治疗，根据血糖水平可使用胰岛素静脉持续给药，或给予中长效基础胰岛素+短效胰岛素治疗（推荐强度B，证据等级2b）。

推荐意见说明：

肾脏移植术后早期启动胰岛素治疗能够降低远期PTDM的发生率，主要原因是胰岛素作为一种快速、安全、有效的降糖药物，对保护肾脏移植受者的胰岛功能具有关键作用^[80]。推荐术后在密切监测的基础上，使用胰岛素泵持续静脉给药或给予中长效基础胰岛素+短效胰岛素应对术后早期高血糖，稳定后逐步转变成胰岛素+口服降糖药+改善生活方式的综合性治疗策略。建议启动治疗的时机是空腹血糖水平持续≥7.0mmol/L或超过一半的随机血糖≥10.0mmol/L。推荐的血糖控制目标为7.8～10.0mmol/L，而对于存在严重合并症或低血糖风险高的患者可将血糖控制目标放宽到10.0～13.9mmol/L。相关研究提示，强化胰岛素治疗把血糖控制在3.9～6.1mmol/L并未对移植物及患者存活带来显著改善，反而会增加出现严重低血糖风险^[81]，因此不建议围手术期过度强化血糖控制。

推荐意见21：建议肾脏移植前即开始改变生活方式，进行良好的代谢管理，并提前制定合适的免疫抑制方案（推荐强度B，证据等级2a）。

推荐意见说明:

多项随机对照研究显示，糖耐量减低人群接受积极生活方式干预（饮食和运动干预，肥胖者减重）可有效延迟或预防T2DM的发生^[82-83]。一项回顾性队列研究^[84]显示在整个青年和中年时期维持正常BMI的人群中积极的生活方式干预可使糖尿病发病率下降64.2%。

在肾脏移植手术前即开始恰当的生活方式干预可有效减少甚至避免各类糖尿病风险因素，降低PTDM发病率。生活方式干预主要包括饮食、运动，并以改善血压、血糖、尿酸、体重和体脂率为目标。高血压是尿毒症常见的并发症，建议术前积极控制血压，推荐血压控制目标为<130/80mmHg（1mmHg=0.133kPa）。合并血脂异常是糖尿病发生微血管病变的重要危险因素，建议肾脏移植受者人群血脂控制目标参考非移植人群，长期控制目标为低密度脂蛋白胆固醇<2.6mmol/L，已存在心血管疾病的受者控制目标<1.8mmol/L^[53]。总之PTDM高风险患者移植前即开始生活方式干预，积极控制体重和代谢指标、提前制定合适的免疫抑制方案等是PTDM防治的重要组成部分^[85]。

 

八、小结

PTDM是肾脏移植术后常见的并发症，严重影响移植物的存活及移植受者的生存。器官移植特有的病理生理环境以及糖尿病本身的高危因素共同促成PTDM的发生发展，积极筛查、管理、治疗、预防PTDM需贯穿移植前、围手术期及移植后稳定期。国内对PTDM的诊治尚处于起步阶段，肾脏移植受者PTDM的发生率相对较高。希望通过本指南加深对肾脏移植受者PTDM的认识并规范诊治。期待未来随着诊疗水平的提高，能够提升肾脏移植受者PTDM的诊治水平并改善肾脏移植受者的预后。本指南的循证证据及临床经验有限，仍存在不足之处，随着临床证据和经验的积累，本指南将不断修订及完善。

 

执笔作者：张明（上海交通大学医学院附属仁济医院），吴佳晋（上海交通大学医学院附属仁济医院），钟晨（上海交通大学医学院附属仁济医院），袁晓东（上海交通大学医学院附属仁济医院），李大伟（上海交通大学医学院附属仁济医院）

通信作者：

张明（上海交通大学医学院附属仁济医院），

Email：drmingzhang@126.com；

薛武军（西安交通大学第一附属医院），

Email：xwujun126@xjtu.edu.cn

主审专家：薛武军（西安交通大学第一附属医院），田野（首都医科大学附属北京友谊医院），傅耀文（吉林大学第一医院）

审稿专家（按姓氏笔画排序）：丁晨光（西安交通大学第一附属医院），文吉秋（东部战区总医院），王祥慧（上海交通大学医学院附属瑞金医院），朱有华（海军军医大学附属长海医院），孙启全（广东省人民医院），张伟杰（华中科技大学同济医学院附属同济医院），张雷（海军军医大学附属长海医院），张更（空军军医大学西京医院），李圣贤（上海交通大学医学院附属仁济医院），李宁（山西省第二人民医院），纳宁（中山大学附属第三医院），林涛（四川大学华西医院），林俊（首都医科大学附属北京友谊医院），周华（山西省第二人民医院），胡小鹏（首都医科大学附属北京朝阳医院），宫念樵（华中科技大学同济医学院附属同济医院），董震（青岛大学附属医院），黄洪峰（浙江大学医学院附属第一医院），彭龙开（中南大学湘雅二医院）

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。

 

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