肾脏移植受者生育管理指南

《中国肾脏移植临床诊疗指南》之73

肾脏移植受者生育管理指南

中华医学会器官移植学分会

【摘要】 随着肾脏移植的广泛开展及人/肾存活率的逐步提高，适龄女性和男性肾脏移植受者的怀孕和生育意愿也逐渐受到关注。肾脏移植受者的妊娠为高危妊娠，在母婴安全、急性排斥反应的预防和诊治及移植肾功能维护等方面存在挑战。因此，有效提高育龄肾脏移植受者妊娠的成功率和安全性，尽量降低妊娠对移植肾功能的影响及最大限度保障子代的健康，是肾脏移植受者生育领域备受关注的问题。为实现肾脏移植受者临床生育管理的科学性和标准化，优化女性肾脏移植受者孕前准备和妊娠期管理，改善妊娠结局，规范男性肾脏移植受者的生育前准备，由中华医学会器官移植分会发起制订《中国肾脏移植受者生育管理指南》，指南采用2009版牛津循证医学中心证据分级与推荐意见强度分级标准，针对肾脏移植受者生育及胎儿优生优育领域有关诊断、评估和治疗的24个临床问题，给出了较为详细的循证推荐，旨在通过循证医学证据指导临床实践，提升我国肾脏移植受者生育管理水平。

【关键词】 肾脏移植；生育；妊娠；指南

 

随着肾脏移植受者的存活率及生存质量不断提高，女性受者的妊娠、男性受者的生育以及移植受者生育胎儿的健康问题日益得到关注。女性肾脏移植受者肾功能恢复后下丘脑-垂体-卵巢轴功能改善，排卵周期趋于正常，受孕机会增加，同时随着辅助生殖技术的进步，肾脏移植术后女性妊娠的成功率亦逐渐升高。

肾脏移植受者妊娠属于高危妊娠，其健康活产率和流产率与普通人群相似，但早产、胎儿生长受限和低出生体重等胎儿并发症的发生率高于一般产科人群，此类问题可能与妊娠期高血压、妊娠期糖尿病及移植肾功能下降等母体妊娠期并发症相关^[1-2]。1958年美国Joseph E. Murray教授首次报告了女性肾脏移植受者成功妊娠并足月分娩^[3]，黄剑刚等于1983年报道了国内的首例肾脏移植术后妊娠并足月分娩病例^[4]。全球至今已超过1.5万例女性肾脏移植受者妊娠并成功生育^[5]，虽然肾脏移植受者妊娠的可行性及安全性得到移植及产科医生的认可，但需要强调，移植受者的妊娠仍然属于高危妊娠，长期服用免疫抑制剂及肾功能变化可能对妊娠过程及胎儿发育造成不良影响，妊娠过程也可能影响孕妇健康和移植肾功能^[6-8]。因此，对肾脏移植受者妊娠过程的规范管理至关重要。

男性肾脏移植受者的生育问题受到关注较少，普遍认为免疫抑制剂及相关辅助药物对男性生育影响不大，但研究表明，男性肾脏移植受者生育相关问题仍高于普通人群，需规范管理与密切随访^[9]。

为了指导泌尿外科和肾脏移植专业医生对有妊娠计划的女性肾脏移植受者和有生育计划的男性肾脏移植受者规范化管理，实现对肾脏移植受者的生育及妊娠管理的标准化，保障移植肾脏、移植受者、妊娠过程及胎儿的安全，减少肾脏移植受者子代发育异常以及移植肾失功的发生，在中华医学会器官移植分会的组织下，综合泌尿外科、器官移植科、妇产科、新生儿科领域专家的意见制定了本指南。

 

一、指南形成方法

本指南根据世界卫生组织推荐的流程撰写，文献证据检索数据库包括：PubMed、The Cochrane Library、中国生物医学文献服务系统、万方知识数据服务平台和中国知网数据库。纳入指南、共识、系统评价、meta分析、随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）、队列研究和病例对照研究等多种类型的证据。对每个具体的临床问题按照人群、干预、对照、结局（population, intervention, comparison, outcome, PICO）的原则进行独立的证据检索。完成证据检索后，文献证据指南制订工作组成员按照题目、摘要和全文的顺序逐级独立筛选，确定纳入符合具体临床问题的文献后由两人进行核对，如存在分歧，则通过共同讨论或咨询第三名专家协商确定。

推荐意见的形成：本指南采用 2009版牛津循证医学中心（Oxford Centre for Evidence-Based Medicine, OCEBM）证据分级与推荐意见强度分级标准（表1）^[10]。针对肾脏移植术后女性、男性受者生育及胎儿优生优育领域有关诊断、评估和治疗的24个临床问题，参照母婴健康学会（Society for Maternal-Fetal Medicine, SMFM）、美国移植学会（American Society of Transplantation, AST）、欧洲最佳实践指南（European Best Practice Guidelines, EBPG）肾脏移植专家组所发布的指南及专家建议^[11-13]，综合考虑证据以及我国患者的特征与价值观、干预措施的成本和利弊等因素后^[14-16]，指南制订工作组专家提出了符合我国肾脏移植临床诊疗实践的38条推荐意见，经中华医学会器官移植学分会组织全国器官移植与相关学科专家进行两轮会议集体讨论及德尔菲推荐意见调查，参考反馈建议对推荐意见做进一步修改，最终对所有临床问题的推荐意见均达成共识。

本指南已在国际实践指南注册与透明化平台（Practice Guide Registration for TransPAREncy, PREPARE）上以中英双语注册，国际实践指南注册号：PREPARE-2023CN877。

 

表1  2009 OCEBM证据分级与推荐意见强度分级标准

 

二、肾脏移植后女性生育健康

临床问题1：对于育龄期女性肾脏移植受者，与常规避孕措施相比，哪种避孕方式更为安全？

推荐意见1：建议育龄期女性肾脏移植受者首选屏障避孕法（推荐强度D，证据等级5）。

推荐意见2：口服激素类避孕药与肾脏移植受者常用的钙调磷酸酶抑制剂存在相互作用，尽量避免使用（推荐强度C，证据等级4）。

推荐意见3：在屏障避孕法失败的情况下，建议在专业医师的指导下选择使用口服紧急避孕药（推荐强度D，证据等级5）。

推荐意见说明：

肾脏移植术后的育龄期女性避孕的主要目的是避免意外怀孕对肾脏移植受者和移植肾功能的不利影响。普通人群应用的常规避孕方法大都适用于肾脏移植受者^[17]。输卵管结扎术虽然避孕成功率高，但由于是不可逆的侵入性手术，不适用于有生育计划的人。口服激素类避孕药效果好，但其存在血栓性静脉炎及肝功能损害等风险^[18]，同时此类避孕药主要通过细胞色素P450代谢，应注意其与钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitors, CNI）的相互作用^[19]。紧急避孕是女性在未采取任何避孕措施或者避孕失败（如避孕套破裂、滑落等）情况下进行性生活，为避免非计划妊娠而采取的补救性措施。常用的口服紧急避孕药物有米非司酮、左炔诺孕酮、复方左炔诺孕酮，应在性行为后72小时内服用，24小时内服用可提高避孕成功率^[20]。这些药物对肾脏移植受者安全性未见评估报道，但国内外研究均显示左炔诺孕酮宫内缓释系统在治疗肾脏移植受者月经过多是安全的^[19,21]。因此，在紧急情况下可在专业医师指导下使用。功能节育器、阴道环等侵入性避孕方法应考虑到其可能增加感染的风险。屏障避孕法主要包括避孕套、杀精剂、隔膜、宫颈帽等，正确使用时成功率可达97%。其优点为方便且易于使用，避孕效果明确，还可避免潜在的药物间相互作用，可作为肾脏移植术后避孕的首选方式。孕前咨询、计划生育和避孕咨询对于所有育龄妇女（无论是移植前还是移植后）都是必要的。

临床问题2：对于有生育需求的女性肾脏移植受者，在备孕期间，除常规产检外，还应进行哪些咨询和评估？

推荐意见4：备孕期间的女性肾脏移植受者，除了常规产检外，建议接受产前咨询、风险评估、心理评估、遗传学咨询及临床药师指导（推荐强度D，证据等级5）。

推荐意见说明：

根据AST针对生殖和移植问题的建议，对于有生育需求的移植受者，需要在移植前进行妊娠相关风险的咨询及评估，并应在移植后对其本人及配偶继续进行咨询及评估^[13]。咨询评估的主要内容应包括：妊娠后胎儿和母亲风险、产科并发症的风险、妊娠对移植肾功能的影响及妊娠结局，并进行遗传学评估等。同时应讨论受者妊娠的最佳时机，并建议进行避孕咨询和管理，以帮助移植受者选择合适的妊娠时机^[22]。对于备孕的移植受者，应建立基于泌尿外科、移植科、肾脏内科、妇科、产科、新生儿科和其他个体需求和风险评估的医学专科医生进行多学科会诊的机制，根据移植后病史确定前一年的移植相关临床事件，对拟妊娠者应进行包括产科检查在内的体格检查，评估急性排斥反应、潜在感染风险（如巨细胞病毒、风疹病毒、单纯疱疹病毒、人类免疫缺陷病毒、乙肝病毒、丙肝病毒、梅毒螺旋体、弓形虫等）、免疫抑制方案是否合理、药物的致畸风险、血压、移植肾妊娠前基线功能的评估、心磷脂抗体、狼疮抗凝物筛查，评估社会心理状况，并在需要时由心理医生提供心理和社会支持^[11,23]。同时，临床药师参与的多学科评估也可为肾脏移植后女性妊娠提供更加科学的个体化用药方案^[24]。

对于有生育计划的肾脏移植受者，应接受遗传学咨询。慢性肾脏疾病（chronic kidney disease, CKD）及终末期肾病（end stage renal disease, ESRD）具有遗传倾向性，其机制可能涉及多个因素，包括基因突变、染色体异常等^[25-26]，基因诊断及遗传学分析有益于优化肾脏移植前后的管理^[27]。因此，在生育前，无论是男性还是女性肾脏移植受者，应该充分了解其导致ESRD的原发疾病在家族中的遗传情况，评估其可能对子代的影响。

临床问题3：对于育龄期肾脏移植受者，妊娠前应完成哪些疫苗接种？

推荐意见5：如在移植前未接种疫苗，推荐肾脏移植受者在妊娠前完成流感、肺炎球菌、乙型肝炎、破伤风疫苗接种（推荐强度B，证据等级2c）。

推荐意见说明：

由于免疫抑制剂的作用，肾脏移植受者接种疫苗效果会减弱，理想情况下，对于有生育计划的女性移植受者应在移植前接种疫苗^[28]。SMFM推荐所有接受实体器官移植受者都应接种甲型肝炎和乙型肝炎、肺炎球菌病、破伤风-白喉-百日咳（tetanus diphtheria pertussis, TDaP）、脊髓灰质炎、季节性灭活流感和乙型流感嗜血杆菌（Haemophilus influenzae type B, Hib）、人乳头瘤病毒、麻疹-腮腺炎-风疹、脑膜炎球菌、水痘-带状疱疹病毒和严重急性呼吸综合征冠状病毒2 （severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2）疫苗^[29-31]。在移植前可以接种减毒活疫苗（鼻流感疫苗、麻疹-腮腺炎-风疹疫苗、口服脊髓灰质炎疫苗和水痘-带状疱疹疫苗），但移植后及怀孕期间不宜接种减毒活疫苗。AST推荐在妊娠前完成流感、肺炎球菌、乙型肝炎、破伤风疫苗的接种^[13]。可以在妊娠期间接种甲型肝炎和乙型肝炎、季节性流感、肺炎球菌、脑膜炎球菌和SARS-CoV-2疫苗。建议在妊娠27至36周之间接种TDaP疫苗，以保护新生儿^[11]。

临床问题4：对于育龄期女性肾脏移植受者，满足哪些条件可以开始备孕？

推荐意见6：推荐育龄期女性肾脏移植受者术后2年以上开始备孕（推荐强度B，证据等级2c）。

推荐意见7：推荐计划妊娠前1年内未发生不可逆的急性排斥反应、移植肾功能良好、无急性感染且免疫抑制剂用量稳定的女性肾脏移植受者可以备孕（推荐强度B，证据等级2c）。

推荐意见8：推荐肾脏移植受者在35周岁前妊娠（推荐强度B，证据等级2a）。

推荐意见说明：

一项观察性研究收集了美国肾脏数据系统（United States Renal Data System, USRDS）1990年至2010年期间21814名年龄在15～45岁、接受了首次肾脏移植的女性，评估了移植后3年内怀孕的女性移植肾失功的风险。结果表明，妊娠后1、3和5年的因任何原因（包括死亡）导致移植肾失功的概率分别为9.6%、25.9%和36.6%，移植后1年内妊娠与死亡（HR: 1.25, 95% CI 1.04～1.50）及移植肾失功（HR: 1.18, 95% CI 1.00～1.40）风险增加相关，而移植后第2年妊娠与死亡（HR: 1.26, 95% CI 1.06～1.50）的发生风险增加相关。移植后第3年妊娠与死亡及移植肾失功风险增加无关^[32]，表明移植术后2年内妊娠会增加死亡及移植肾失功的风险。EBPG肾脏移植专家组推荐：对于肾功能良好、无蛋白尿、无高血压、无持续排斥反应证据并且移植肾超声正常的女性，在移植后约2年妊娠是相对安全的^[12]。AST建议在妊娠前1年内，受者应达到未发生急性排斥反应、移植肾功能良好且稳定、无蛋白尿、无血清肌酐异常、无急性感染，且免疫抑制剂剂量稳定^[33-34]。关于育龄期女性肾脏移植受者的最佳生育年龄，目前尚无相关数据报道，但超过30周岁妊娠的受者流产率高于年龄低于30周岁的受者^[35]。一项纳入4174例肾脏移植受者（6712次妊娠）的Meta分析显示新生儿死亡率与肾脏移植术后妊娠时间相关，流产率则与肾脏移植受者妊娠年龄大于35岁相关^[36]。因此，肾脏移植受者在35周岁以下妊娠更为安全。

临床问题5：对于备孕期间的肾脏移植受者，如何调整免疫抑制剂有利于受者且最大限度减少免疫抑制剂对胎儿的潜在影响？

推荐意见9：CNI及糖皮质激素可以维持应用（推荐强度B，证据等级2c）。

推荐意见10：备孕前停用霉酚酸类药物至少6周并转换为硫唑嘌呤（推荐强度B，证据等级2c）。

推荐意见11：有条件的医疗机构在使用硫唑嘌呤前可进行巯嘌呤甲基转移酶和NUDT15基因型检查，以预防严重骨髓抑制的发生（推荐强度B，证据等级2c）。

推荐意见12：备孕期间应停用西罗莫司（推荐强度C，证据等级4）。

推荐意见说明：

免疫抑制剂对肾脏移植受者及移植肾功能的维护至关重要，必须在整个妊娠期间持续应用，以防止急性排斥反应的发生。美国食品药物监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）将妊娠期用药分为A、B、C、D及X五个等级。其中，糖皮质激素类为B类，CNI为C类，西罗莫司、霉酚酸类（mycophenolic acid, MPA）及硫唑嘌呤（azathioprine, Aza）为D类^[6]。肾脏移植受者目前最常用的免疫抑制方案是CNI和MPA联合或不联合口服糖皮质激素。虽然目前所有的免疫抑制剂对母体和胎儿都存在一定的风险，但风险程度有所不同。国内的研究表明应用他克莫司（FK506）和环孢素A（Cyclosporin A, CsA）的妊娠期高血压发病率分别为18.8%和34.4%，先兆子痫的发病率分别为9.4%和25.0%，表明在妊娠期高血压的相关风险因素中，FK506相较于CsA更加安全^[37]。MPA是一种已知的致畸剂，暴露于MPA会增加胚胎病变和早期妊娠流产的风险，并降低活产率^[38-41]。MPA半衰期较长，应在准备怀孕前6周停用^[12]。与MPA相比，Aza、CNI和口服糖皮质激素并未显著增加出生缺陷或流产增加的风险，这些药物在肾脏移植受者妊娠期间使用是相对安全的^[42]。虽然有个案报道了使用西罗莫司成功分娩正常婴儿的受者^[43]，但在动物实验中发现西罗莫司具有潜在的胚胎和胎儿致畸风险^[44]，因此有妊娠计划的肾脏移植受者应停用西罗莫司。此外，有单中心研究报道在备孕期使用咪唑立宾替代MPA并在妊娠期维持的方案，移植肾功能稳定，且不影响妊娠成功率^[23]。

亚洲人群巯嘌呤甲基转移酶（thiopurine S-methyltransferase, TPMT）和NUDT15（nudix hydrolase 15）基因多态性与Aza所致白细胞减少明显相关，亚洲人群中有15%～30%的人存在变异^[45]，国内已有多个指南认为，TPMT和NUDT15基因型检查可用于预测骨髓抑制的发生^[46-48]，推荐有条件的单位使用Aza前可进行检测。

在妊娠期间，由于生理变化（如血容量和药物分布容积增加、蛋白质结合力改变、细胞色素P450活性增加、胃排空延迟、肠蠕动减慢、肾小球滤过率增加等），通常导致免疫抑制剂血药浓度相对不足，在妊娠期间所需的治疗剂量将增加20%～25%^[49]。国内观察性研究发现妊娠晚期血药浓度变化超过50%的肾脏移植受者更容易发生早产及移植肾功能不全^[50]，药物相对治疗剂量不足会增加急性排斥反应的风险，因此，建议在妊娠期间密切监测所应用的免疫抑制剂的血药浓度，以指导免疫抑制剂的使用剂量，同时监测血常规、肝肾功、电解质及尿常规等以评估患者的健康状况。

一般情况下，妊娠期间应至少每4周检测FK506或CsA血药浓度，在妊娠32周至准备分娩时每1～2周检测一次，产后1周内开始检测血药浓度，并根据具体情况及时调整药物和检测频率。

临床问题6：相比于普通人群，肾脏移植受者妊娠期间应进行哪些特殊检查？

推荐意见13：除常规产检外，建议肾脏移植受者在妊娠早期及妊娠晚期每1～2周评估移植肾功能，妊娠中期每3～4周评估移植肾功能（推荐强度D，证据等级5）。

推荐意见说明：

移植肾功能与妊娠结局直接相关。研究表明妊娠早期血清肌酐＞125 μmol/L、妊娠中期晚期舒张压＞90 mmHg的肾脏移植受者发生胎儿不良结局（胎儿死亡、流产、新生儿死亡、妊娠32周前生产和先天异常）的风险较普通人群升高6倍^[51]。肾脏移植受者不良妊娠结局的相关因素包括未控制的高血压、妊娠前肌酐≥125 μmol/L、蛋白尿（＞500mg/24h）及多次移植^[52]。肾脏移植受者妊娠期发生急性排斥反应，可增加先兆子痫、早产和移植肾失功的风险^[53]。

关于肾脏移植受者妊娠期间评估肾功能的频率目前尚无相关的高质量研究，SMFM推荐肾脏移植术后妊娠的受者除进行常规产检外，建议每4～8周评估移植肾功能，包括血清肌酐、估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）、尿蛋白/肌酐比值或24小时尿蛋白定量。监测CsA或FK506血药浓度，确保免疫抑制强度合理。出现任何临床怀疑急性排斥反应的表现应尽快进行实验室评估和辅助检查（必要时穿刺活检），以便评估妊娠状态与移植肾功能^[11]。在妊娠早期，激素、妊娠反应、饮食、情绪等因素对孕妇的生理状态会产生较大的影响，在这一阶段应提高对移植肾功能评估的频率。在妊娠晚期，随着胎儿的不断增大，移植肾有被压迫的风险，同时伴随着胎儿可能随时分娩，也建议提高对移植肾功能评估的频率。因此，我们建议在妊娠早期（1～12周）及妊娠晚期（≥28周）每1～2周评估移植肾功能，在妊娠中期（13～27周），每3～4周评估移植肾功能。

临床问题7：肾脏移植受者妊娠期间的血压控制的目标范围为多少？

推荐意见14：推荐肾脏移植受者妊娠期间的血压控制目标为诊室血压110～130/80～85 mmHg（推荐强度B，证据等级2c）。

推荐意见说明：

肾脏移植术后80%～90%的受者患有高血压^[54-55]。高血压不利于移植肾的长期存活，并增加受者心血管疾病和死亡的风险，尤其是在血压控制不理想的受者中更加明显^[56]。因此，肾脏移植术后合理的血压控制对受者及移植肾的存活至关重要。改善全球肾脏病预后组织（The Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO）临床实践指南建议肾脏移植受者的血压控制目标为130/80 mmHg^[57]。关于肾脏移植受者妊娠期间血压目标值目前尚无研究数据，基于有限的证据，英国国家卫生医疗质量标准署（National Institute for Health and Clinical Excellence, NICE）推荐ESRD的孕妇的血压目标为140/90 mmHg^[58]。SMFM建议在器官移植受者的孕前评估与妊娠管理中，推荐肾脏移植受者妊娠期间的血压控制参考肾脏移植受者的血压控制目标^[11]。中华医学会妇产科学分会《妊娠期高血压疾病诊治指南（2020）》提出妊娠期血压控制目标为：当孕妇未并发器官功能损伤时，收缩压控制在130～155 mmHg，舒张压控制在80～105 mmHg；孕妇并发器官功能损伤，收缩压应控制在130～139 mmHg，舒张压应控制在80～89 mmHg；血压不可低于130/80 mmHg，以保证子宫胎盘血流灌注^[59]。中华医学会妇产科学分《妊娠期血压管理中国专家共识（2021）》建议当慢性高血压患者妊娠期的诊室血压≥140/90 mmHg时，应启动降压治疗，降压目标值为诊室血压不低于110～130/80～85 mmHg^[60]。结合临床经验及专家共识，我们推荐肾脏移植受者妊娠期间的血压控制目标为诊室血压110～130/80～85 mmHg。

临床问题8：对于备孕和妊娠期间的肾脏移植受者，使用哪些降压药物是安全的？哪些降压药物是禁止使用的？

推荐意见15：对于备孕和妊娠期间的肾脏移植受者，治疗高血压的降压药物推荐首选拉贝洛尔和（或）硝苯地平（推荐强度B，证据等级2c）。

推荐意见16：妊娠期间禁止使用血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素II受体拮抗剂（推荐强度B，证据等级2c）。

推荐意见说明：

对于肾脏移植受者在妊娠备孕及妊娠期间降压药物的选择目前缺乏高质量数据。参考国内外妊娠期间的高血压用药选择，推荐备孕和妊娠期间的肾脏移植受者首选降压药物为拉贝洛尔（B类）和（或）硝苯地平（C类）^[59-61]。拉贝洛尔能够降低围产期死亡率，减少蛋白尿的发生率，口服的常用剂量为50～200 mg，每日2～3次^[62]；硝苯地平常选择控释片，从最低有效剂量起始给药，根据血压情况逐渐调整为30～60 mg，每日1次^[60]。上述两种药物单用效果不佳时可选择联合使用，在联合使用效果不佳时，可考虑选择中央α受体激动剂甲基多巴片（C类），250～500 mg，每日2～3次。如果口服药物血压控制仍然不理想，可以选择静脉用药，包括拉贝洛尔（B类）、尼卡地平（C类）、尼莫地平（C类）、酚妥拉明（C类）、硝酸甘油（C类）、硝普钠（C类）等^[59-60]。利尿剂可能会引发血液浓缩，降低有效循环血量，并增加高凝风险。所以，只有当孕妇全身水肿、肺水肿、脑水肿、肾功能不全、急性心功能衰竭等状况出现时，才可以斟酌使用呋塞米（C类）等速效利尿剂。螺内酯（D类）能够穿过胎盘，对胎儿产生抗雄性激素的影响，怀孕期间应避免使用。血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors, ACEI）（D类）和血管紧张素II受体拮抗剂（angiotensin II receptor blockers, ARB）（D类）会增加胎儿先天缺陷、羊水减少、肺部发育不良以及提高新生儿死亡率的风险，妊娠期间禁止ACEI和ARB类药物^[12,63]。

临床问题9：与常规人群相比，肾脏移植受者妊娠期间泌尿系感染风险是否升高？出现无症状菌尿是否需要积极治疗？

推荐意见17：肾脏移植受者妊娠期间泌尿系感染发生率升高，推荐出现无症状菌尿时积极治疗（推荐强度B，证据等级2c）。

推荐意见说明：

肾脏移植受者妊娠期间尿路感染的风险会增加。有单中心研究报道，肾脏移植受者妊娠期间尿路感染的发生率高达34%（18/53）～42%（22/52）^[64-65]。因为妊娠生理的变化，孕妇是尿路感染的高危人群，胎儿的压迫、免疫抑制状态和移植尿路的解剖结构改变增加了肾脏移植孕妇泌尿系感染的风险。在正常人群中，2%～7%的孕妇会受到无症状菌尿（asymptomatic bacteriuria, ASB）的影响，而肾脏移植后妊娠的受者中未见数据报道。目前，尚无高质量的证据证明未经治疗的ASB与急性肾盂肾炎之间的关联，有低至中等质量的证据表明，治疗ASB可改善新生儿低体重和早产的发生率^[66]。SMFM建议每月进行尿液培养，以筛查ASB，如果阳性则进行治疗，以保护肾脏移植的孕妇^[11]。美国妇产科医师协会（American College of Obstetricians and Gynecologists, ACOG）推荐对妊娠合并ASB进行积极治疗，并针对培养结果使用抗菌药物5～7天^[67]。在药物选择上，首选FDA分类中的B类药物（无A类药物），如短疗程的β-内酰胺类药物（B类）、磷霉素（B类）等。关于妊娠期膀胱炎的研究有限，ACOG建议使用敏感抗生素5～7天，在经验用药中，应避免使用阿莫西林或氨苄西林，因为大多数尿路感染的病原体对上述抗生素耐药^[67]。急性肾盂肾炎已被证明与孕妇并发症增加相关，在一些研究中还与早产和胎儿低体重相关。治疗肾盂肾炎的首选抗生素是第三代头孢菌素类（B类）或碳青霉烯类（B类）^[66]，ACOG建议肾盂肾炎疗程为14天^[67]。

临床问题10：肾脏移植受者妊娠期间发生的急性排斥反应，该如何治疗？

推荐意见18：T细胞介导排斥反应推荐首选静脉注射类固醇治疗（推荐强度B，证据等级2b）。

推荐意见19：抗体介导排斥反应推荐首选血浆置换，必要时联用静脉注射免疫球蛋白治疗（推荐强度B，证据等级2c）。

推荐意见说明：

移植肾可以适应妊娠期间的生理变化，在妊娠早期肌酐清除率增加近30%，在妊娠中期略有下降，在妊娠晚期恢复至孕前水平^[22]，由于恢复到孕前的免疫状态，产后发生急性排斥反应的发生风险更高^[12]。风险因素包括妊娠前的亚临床排斥反应和免疫抑制方案的调整等^[68]。妊娠期的急性排斥反应会增加肾脏移植受者先兆子痫外、早产和移植肾失功的风险^[53]。

肾脏移植受者妊娠期间排斥反应的诊断很困难，必要时可以实施超声引导下的移植肾活检以进行诊断和鉴别诊断^[69]。

对于T细胞介导的排斥反应，KDIGO指南的建议初始治疗通常应包括每日 250～500 mg甲基强的松龙冲击治疗 3～5天，该方案对大多数Banff 1级病变有效^[70]。同时，使用高剂量类固醇治疗妊娠期间的同种异体移植肾排斥反应是成功的，仍然是一线治疗方法^[71]。T细胞介导的排斥反应涉及脉管系统的淋巴细胞浸润时（Banff II和III病变），最常见的方案是兔抗胸腺细胞球蛋白（Rabbit antithymocyte globulin, rATG），剂量为 1.5 mg/kg，持续5～7剂。国外的一项双盲、随机、多中心、III 期临床试验报道rATG治疗T细胞介导的排斥反应的逆转率高达88%^[72]。目前关于使用抗胸腺细胞球蛋白、利妥昔单抗、巴利昔单抗等药物治疗妊娠期急性排斥反应的数据有限，也没有具体的建议^[71,73-75]。有研究报道使用抗CD8和抗CD4治疗显示小鼠妊娠期胎盘增殖减少^[76]。

对于抗体介导的排斥反应的治疗，血浆置换和静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIG），联合或者不联合利妥昔单抗，是目前的标准方案（典型的治疗方案包括每天或每隔一天进行血浆置换，每次治疗去除 1.5 倍血浆体积，然后静滴100～200 mg/kg的IVIG，联合或不联合单剂量3.75 mg/m2的利妥昔单抗）^[77]。也有多项研究表明，IVIG在无实体器官移植的孕妇中是可以使用的，未发现对孕妇或胎儿的副作用^[78]。

对于妊娠期间的肾脏移植受者发生排斥反应，治疗过程需要综合考虑孕妇和胎儿的安全，必要时应考虑终止妊娠。医生将评估风险和益处，并与患者共同决定最合适的治疗方案。

临床问题11：肾脏移植受者能否生育多胎？能否多次妊娠？

推荐意见20：肾脏移植受者可以生育多胎，但在孕期需严密监测（推荐强度C，证据等级4）。

推荐意见21：肾脏移植受者可以多次妊娠，每次妊娠前均需严格评估，并在严密监测下进行（推荐强度C，证据等级4）。

推荐意见说明：

一项来自巴西的单中心观察性研究评估了52例孕妇分娩的54例胎儿，其中2例为多胎妊娠，随访5年未发现异常^[65]。另一项来自伊朗单中心观察性研究报道53例孕妇中6例为多胎妊娠^[64]。一项来自以色列的单中心观察性研究报道肾脏移植术后30例单胎妊娠和22例多胎妊娠，中位随访5.6年，与单次妊娠相比，多胎妊娠并没有增加移植肾丢失率。第一次妊娠和第二次妊娠在胎龄、出生体重、移植肾功能和蛋白尿率方面没有显著差异^[79]。国内也有少量的观察性研究报道了多次妊娠并成功生育，随访多年未见子代异常^[80-81]。一项来自荷兰的多中心队列研究观察了109例妊娠1次，78例妊娠2次及10例妊娠3次受者的eGFR变化，发现第1次、第2次和第3次妊娠后的eGFR与妊娠前相比没有明显降低^[82]。目前，没有高质量的数据评估多胎妊娠相对于单胎妊娠对于肾脏移植受者的风险系数，我们建议多胎妊娠受者应进行更加严密的随访检测。

临床问题12：肾脏移植受者怀孕后，如何对胎儿进行监测？

推荐意见22：推荐在妊娠后每4～6周对胎儿进行形态学评估，并且在妊娠满28周后开始进行产前监测（推荐强度B，证据等级2c）。

推荐意见说明：

考虑到肾脏移植受者妊娠产科并发症（如妊娠期高血压疾病、胎儿生长受限和死产）的风险增加^[83]，需要对孕妇和胎儿进行更为密切的监测，建议整个妊娠期间每4至6周对胎儿生长情况进行评估。目前尚缺乏指导肾脏移植受者产前监测的循证医学数据。我们在针对这一高危产科人群建议中纳入以下考虑因素：鉴于肾脏移植受者早期妊娠流产、早产和胎儿生长障碍的发生率高，及时和准确的妊娠日期推算至关重要；超声检查是检测妊娠期间胎儿形态学异常的主要手段，推荐使用超声检查评估胎龄^[84]；建议对妊娠的肾脏移植受者进行围生期遗传风险的咨询和非整倍体筛查，由于器官捐献者和移植受者之间的性别可能不一致，理论上可能影响胎儿性染色体分析，因此在这类人群中进行胎儿游离DNA筛查（cell-free fetal DNA）存在争议，应考虑不进行性染色体评估的常染色体三体（21、13和18）筛查方法^[85]；对妊娠期肾脏移植受者进行羊膜穿刺术和绒毛膜绒毛取样没有禁忌证，可以在出现临床指征和适当的情况下进行；考虑到肾脏移植受者使用的药物存在致畸风险，以及围产期感染（如巨细胞病毒）的可能性，建议对所有肾脏移植受者妊娠期进行胎儿超声心动图检查及详细的胎儿形态学评估^[86]。肾脏移植术后妊娠属于高危妊娠，ACOG推荐高危妊娠孕妇从妊娠32周开始产前胎儿监测，对于出现围产期并发症的孕妇（如高血压、胎儿生长受限等），建议将产前胎儿监测的时间提前^[87]。结合肾脏移植术后妊娠早产高发的实际情况，推荐肾脏移植术后妊娠满28周后开始进行产检监测，并根据胎儿和孕妇的相关情况，为肾脏移植术后妊娠女性制定个体化的胎儿监测方法。

临床问题13：对于妊娠期肾脏移植受者，使用阿司匹林能否降低妊娠期先兆子痫发生的风险？

推荐意见23：推荐每日使用低剂量阿司匹林同时监测凝血功能，降低先兆子痫和移植肾功能下降的风险（推荐强度B，证据等级3a）。

推荐意见说明：

器官移植受者的妊娠过程中，高血压及先兆子痫的发病率明显提升^[88-89]。肾脏移植受者妊娠总体先兆子痫发生率为21%～29%^[1,36]，比一般人群的发生率高出6倍^[91]。巴西的一项回顾性单中心病例对照研究中，78名接受肾脏移植的孕妇妊娠至少20周时，先兆子痫的发生率高达42%^[92]。国内观察56例肾脏移植受者妊娠期高血压发病21例（37.5%），先兆子痫16例（28.57%）^[93]。妊娠期高血压可能会增加胎儿生长受限和早产的发生率，也可导致孕妇围产期疾病发病率、胎儿和新生儿死亡率的增加^[94]。

研究表明，低剂量的阿司匹林摄入能够使受者获益。一项对纳入830例肾脏移植受者的回顾性研究表明，接受低剂量阿司匹林（100mg/d）后移植肾功能和移植肾存活得到改善，对肾功能未产生负面影响^[95]。一项Meta分析对9项研究进行了比较，其中接受不同剂量的阿司匹林组与未接受阿司匹林的治疗组相比，肾脏移植受者服用阿司匹林与移植肾失功、移植肾血栓形成、主要心血管不良事件及死亡率的风险降低相关^[96]。妊娠16周前使用低剂量阿司匹林可降低高危妊娠孕妇先兆子痫的发生率，被推荐用于预防有先兆子痫前期危险因素的女性^[97-98]。一项纳入了23项RCT的Meta分析提示妊娠期每日低剂量阿司匹林与先兆子痫及个体发生严重围产期结局的风险降低相关，且无明显危害^[99]。基于以上数据，SMFM推荐每日低剂量阿司匹林预防方案，以降低接受肾脏移植的孕妇发生先兆子痫的风险，并降低肾脏移植受者发生移植肾功能不全及排斥反应的风险^[11,100]。我们参考SMFM的推荐意见，并推荐在使用低剂量阿司匹林时密切监测肾脏移植的受者的血凝情况。

临床问题14：针对肾脏移植受者，如何选择分娩的时机？

推荐意见24：接受肾脏移植受者的分娩时机应结合个体情况综合分析，在没有其他特殊临床指征的情况下，建议在妊娠37周+0/7～39周+6/7之间分娩（推荐强度D，证据等级5）。

推荐意见说明：

目前对于接受肾脏移植的孕妇的分娩时间选择尚缺乏循证医学数据，但对于肾脏移植受者的妊娠，早产发生的比例是增高的。对于接受肾脏移植，没有其他胎儿或母体提前分娩指征且状态稳定的孕妇，可以在妊娠满39周后分娩。由于潜在的产科合并症和妊娠高血压疾病的风险增加^[1,36,52,91]，接受肾脏移植的妊娠女性选择早期分娩，可能会降低胎儿和孕妇不良结局的风险。在我国，接受肾脏移植的妊娠女性早产率为66.6%～82.14% ，活产率82.76%^[93,101,102]。肾脏移植受者妊娠虽属于高危妊娠，但总体风险仍可控，建议在妊娠满28周后应对孕妇及胎儿密切监测，实时监测整个妊娠过程患者相关指标，尽早干预，适时终止妊娠，改善母婴结局。

临床问题15：肾脏移植受者妊娠期间，因肾脏移植因素而终止妊娠的临床指征有哪些？

推荐意见25：对于持续有尿蛋白或尿蛋白明显增加者、妊娠初中期血肌酐明显上升等肾功能明显异常的肾脏移植受者，建议在综合评估后决定是否终止妊娠（推荐强度D，证据等级5）。

推荐意见26：出现急性排斥反应经积极处理无法逆转，血清肌酐持续升高的肾脏移植受者，建议经综合评估后决定是否终止妊娠（推荐强度D，证据等级5）。

推荐意见说明：

何时终止妊娠是处理妊娠并发症和合并症时面临的常见问题。过早终止妊娠可能导致不必要的早产，而过晚终止妊娠又可能增加母婴风险，甚至发生孕妇或胎儿死亡。规范终止妊娠时机有助于改善妊娠结局、提高产科质量、减少医疗纠纷。

2020年我国发布的《妊娠并发症和合并症终止妊娠时机的专家共识》^[103]，重点关注需要终止妊娠的常见疾病，包括母亲、胎儿、胎盘、脐带、羊水和子宫各个环节，共形成了42条专家共识，A级推荐包括：（1）对于妊娠期高血压和无严重表现的子痫前期孕妇，在37周或之后应及时终止妊娠。（2）胎膜早破发生在37周及以上者，建议尽快终止妊娠。（3）对于晚期足月妊娠，建议在41～41周+⁶终止妊娠。

对于肾功能不全的产妇，发生以下情况时，应及时终止妊娠：妊娠32周前孕妇或胎儿情况出现严重恶化，或妊娠32周后孕妇或胎儿情况出现不太严重的恶化均应终止妊娠。此外，出现典型的肺栓塞或HELLP综合征，孕妇情况逐渐恶化，包括严重且不能控制的高血压，肾病综合征伴迅速增加的蛋白尿和(或)血肌酐迅速增加；胎儿情况逐渐恶化，包括任何孕周的胎心率异常，≥32周超声多普勒检查脐动脉舒张期血流缺失，孕晚期超过两周胎儿没有生长^[104]。

对于肾脏移植妊娠，终止妊娠要全面考虑受者全身情况和产科情况，无异常者可等待足月妊娠，若出现以下指征可考虑终止妊娠：移植肾eGFR降至50 ml/min以下；持续有尿蛋白或尿蛋白增加者；妊娠初、中期血肌酐明显上升者；泌尿生殖系统严重疾病者；发生无法逆转的排斥反应；重度妊娠高血压综合征、胎儿宫内窘迫、胎膜早破、胎儿畸形及胎儿死亡等^[105]。

产科情况极其复杂，个体孕妇何时终止妊娠应根据临床情况和孕妇意愿决定。当孕妇和胎儿面临生命危险时，应及时果断终止妊娠。

临床问题16：对于肾脏移植受者，相比于剖宫产，经阴道分娩是否会增加产妇及胎儿的不良结局？

推荐意见27：经阴道分娩不会增加产妇及胎儿的不良结局，推荐肾脏移植受者在决定剖宫产之前可尝试经阴道分娩（推荐强度B，证据等级2b）。

推荐意见说明：

一项来自英国的研究报道，肾脏移植受者中超过3/4的分娩是剖宫产，但只有3%是由于肾脏移植的因素而进行的^[106]。大多数受者髂窝的移植肾不会阻塞产道，肾脏移植受者的阴道分娩不会受到影响，也不会挤压到移植肾脏^[52]。肾脏移植受者中如此高的剖宫产率可能出于对胎儿和产妇并发症的担忧^[36]。接受肾脏移植女性发生孕产妇和胎儿并发症的风险较高：大约1/4女性出现先兆子痫，发生率是普通人群的近6倍（21.5% vs. 3.8%）^[107]；此外，在一项包含了52名接受肾脏移植受者的国际多中心回顾性队列中，先兆子痫发生率高达38%，慢性高血压发生率高达27%^[108]。对于出现并发症（先兆子痫、高血压等）的肾脏移植受者，剖宫产是更合理的选择。虽然肾脏移植后的剖宫产是安全的，但是依然存在损伤移植肾的风险，且一旦发生后果较为严重。在一项大样本量（n=1435）的回顾性队列研究中，尝试阴道分娩与孕产妇或新生儿不良结局的风险增加无关，并且尝试阴道分娩与直接计划的剖宫产相比，新生儿期综合发病率降低^[109]。鉴于经阴道分娩成功率高、新生儿并发症发病率低，且不会增加孕产妇并发症的发病率或损害移植物存活率，我们建议肾脏移植受者在决定剖宫产之前尝试经阴道分娩。

临床问题17：肾脏移植受者生育后可以母乳喂养吗？针对哺乳有哪些推荐意见？

推荐意见28：推荐以CNI、Aza及口服糖皮质激素为免疫抑制方案且用药剂量方案稳定的肾脏移植受者生育后可以母乳喂养（推荐强度B，证据等级2c）。

推荐意见说明：

肾脏移植受者妊娠后早产儿及低体重儿发生率高，母乳喂养可降低早产儿感染和坏死性小肠炎和结肠炎的风险，并可促进早产儿精神、运动和行为发育^[110-111]。美国儿科学会（American Academy of Pediatrics, AAP）推荐新生儿应接受6个月的母乳喂养后逐渐过渡到辅食^[112]。肾脏移植受者在哺乳期间不应停止免疫抑制剂，因为免疫抑制剂对婴儿有潜在的不利影响，过去的观念一般习惯性建议肾脏移植术后产妇避免母乳喂养^[113-114]。研究表明，并非所有的药物暴露都会对婴儿造成风险，相对于母乳暴露，子宫内的暴露对胎儿危害更大。脐血中的FK506浓度可达到母体全血浓度的71%，但母乳中的FK506浓度仅为母体全血浓度的8～10%，母乳喂养婴儿体内的剂量低于产妇口服剂量的1%^[115]。同样，通过母乳暴露的泼尼松（prednisone, Pred）仅为母体浓度的0.1%，小于婴儿内源性皮质类固醇产量的10% ^[116]，在使用这些药物时新生儿从母乳中的暴露量可忽略不计^[75]，并且在母亲服用CNI、Aza及皮质类固醇期间进行母乳喂养的婴儿中，未发现母乳喂养的残留效应及不良结局报道^[116]。因此，推荐以CNI、Aza及皮质类固醇为免疫抑制剂方案且用药剂量稳定的肾脏移植受者生育后母乳喂养。

MPA类是已知的致畸类药物，如果肾脏移植受者产后需要使用MPA类药物，通常不鼓励母乳喂养。尽管有低等级证据的报告表明母乳喂养的婴儿接触MPA后并不会产生不良影响^[117]，但由于MPA在母乳中含量不低，西罗莫司亦是如此，因此对于服用MPA和西罗莫司的肾脏移植受者，EBPG不推荐母乳喂养^[12]。关于T细胞和B细胞抑制剂的哺乳期数据有限，因此在母乳喂养期间需谨慎使用此类药物。

临床问题18：对于肾脏移植受者，从备孕到产后，是否有必要提供心理支持？

推荐意见29：推荐肾脏移植受者在备孕、妊娠和产后接受心理健康专家的帮助并进行心理健康评估（推荐强度B，证据等级3a）。

推荐意见说明：

肾脏移植受者通常对自己的整体健康状况和移植肾功能过分敏感，从而导致焦虑和抑郁的发生率增加^[118]。抑郁症与移植后死亡风险增加相关^[119]。怀孕会增加个体对健康的过分担心从而导致焦虑，并可能导致移植肾功能丧失。应在怀孕早期并经常在整个怀孕期间提供心理社会支持。此外，考虑到焦虑和抑郁的基线患病率，肾脏移植受者发生产后抑郁的风险可能增加，建议尽早进行心理健康状态评估^[120]。

临床问题19：肾脏移植受者产褥期除常规的产后护理以外还有哪些特殊的注意事项？

推荐意见30：建议肾脏移植受者产褥期密切监测免疫抑制剂血药浓度，评估移植肾功能及移植肾形态（推荐强度C，证据等级4）。

推荐意见31：建议有母乳喂养计划的产妇维持CNI+Aza及糖皮质激素方案，无母乳喂养计划的产妇可将Aza调整为MPA（推荐强度D，证据等级5）。

推荐意见说明：

产褥期女性由于激素水平的变化及生理状态的改变可能会诱发急性排斥反应，产褥期急性排斥反应的发生率未见文献报道，仅见一些个案报道^[121]，一旦发生将对肾脏移植受者及移植肾脏功能产生严重不良影响。因此，产褥期关注患者的移植肾功能及免疫抑制剂血药浓度非常重要。EBPG建议产褥期应密切监测肾功能、尿蛋白、血压、免疫抑制剂血药浓度及电解质^[12]。我们建议在分娩后的24～48h进行一次全面的移植肾功能评估，包括移植肾形态、血清肌酐、eGFR、尿蛋白/肌酐比值及24h尿蛋白，同时评估免疫抑制剂血药浓度，产褥期内每1～2周进行一次评估。此外，EBPG指出产褥期急性排斥反应虽然不常见，但发生后预后较差。因此，建议分娩后应立即重新调整免疫抑制方案^[12]。建议计划母乳喂养的产妇维持CNI、Aza及口服糖皮质激素方案，无母乳喂养计划的产妇可将Aza调整为MPA。

 

三、肾脏移植后男性生育健康

临床问题20：肾脏移植能否改善男性ESRD患者的生育能力？对于有生育需求的男性ESRD患者，接受肾脏移植的时机如何选择？

推荐意见32：肾脏移植能够改善男性ESRD患者的生育能力（推荐强度B，证据等级2a）。

推荐意见33：男性ESRD患者在青春期前接受肾脏移植，可以减轻因ESRD导致的睾丸在分泌精子、性欲发生以及维持男性的第二性征等功能的不足（推荐强度C，证据等级4）。

推荐意见34：青春期后确诊的男性ESRD患建议者尽早接受肾脏移植，有利于生育能力的恢复（推荐强度C，证据等级4）。

推荐意见说明：

研究表明，男性ESRD患者血清睾酮水平、射精量、总精子数、精子浓度、总精子活力、运动精子活力及精子形态均显著低于同年龄健康人群，ESRD显著影响男性的生殖能力^[122]。肾脏移植后精子形态和密度虽然没有明显改善，但精子活力及激素水平在移植后可恢复到接近正常水平^[123]。一项纳入来自中国、印度、芬兰、伊朗的5项前瞻性研究共包含151例肾脏移植术后男性受者的Meta分析表明，男性肾脏移植受者的精液质量虽然仍低于普通人群，但相比移植前精子密度和精子活力均显著提高^[124]。国内的一项观察性研究纳入10例男性肾脏移植受者及12例正常人群作为对照，观察移植术前、术后受者及对照组的精液，发现肾脏移植术后，男性的精子活动力、存活率明显优于术前，并且与正常对照组相比无显著性差异，而肾脏移植前后精子正常形态率无显著差异^[125]。另一项纳入15例男性肾脏移植受者及12例健康对照的研究发现，男性接受肾脏移植后精子运动能力明显改善，但精子形态及密度的改善并不明显^[126]。以上多项研究表明，成功的肾脏移植能够提高男性精液质量。此外，多项研究表明男性ESRD患者肾脏移植后勃起功能也能得到明显改善^[9,123,127]。

在一项纳入7例青春期前ESRD男性患者（初次发病年龄12～18岁）的观察性研究中，接受肾脏移植的年龄为18～25岁，中位随访时间为51（23～134）个月，仅1例（14.2%）患者精子质量恢复到正常水平^[128]，这项研究表明，与成年患者相比，当患者在青春期前或青春期间罹患尿毒症时，精液质量将受到严重影响，因此，在青春期前接受肾脏移植以恢复睾丸正常生精能力非常重要。一项研究对无生育史的80例成年男性肾脏移植患者随访观察3年，49例患者（61.25%）成功生育子女^[129]。对于青春期后发生ESRD的男性，其睾丸生精功能发育正常，有条件的情况下，应尽快减轻ESRD对激素水平、总精子数、精子浓度、总精子活力、运动精子活力及精子形态以及性功能的影响，尽早接受肾脏移植是最有效的方案。

临床问题21：对于适龄男性肾脏移植受者，移植后多久准备生育最为合适？

推荐意见35：推荐肾功能稳定的适龄男性肾脏移植受者任何时候都可以选择生育，在移植满2年后选择生育，其配偶妊娠成功率高（推荐强度B，证据等级2b）。

推荐意见说明：

精子从诞生到成熟需要3个月时间。精子在睾丸里产生需要64～74天，在附睾内发育、成熟的时间约16天。肾脏移植术后6个月左右的成熟精子是在移植后3个月左右开始生成的。一项来自我国8个中心的观察性研究对212例男性肾脏移植受者生育特点进行分析，其配偶妊娠发生的时间为移植术后15～204个月，其中肾脏移植术后15～24个月，配偶共生育婴儿20例，平均体重（3115±517）g，其中早产3例（15.0%）。在肾脏移植后25～204个月配偶怀孕并生下196个婴儿，平均体重为（3384±438）g，早产6例（3.1%）^[130]。另一项来自国内的观察性研究纳入88例男性肾脏移植受者，配偶妊娠距肾脏移植的时间最短16个月，最长为204个月，其中6例移植受者的配偶于术后2年妊娠（6.8%），其余93.2%（82/88）的成功妊娠均在肾脏移植2年后^[131]。还有观察性研究发现，与肾脏移植后2年相比，移植后6个月内男性受者的精子活动力低、精子头部缺陷增加^[132]。因此，从妊娠成功率及胎儿健康分娩的角度出发，男性肾脏移植受者应在术后2年考虑生育。移植2年后，绝大多数受者的精液质量也能够恢复到通过自然或辅助生殖实现生育的水平^[9,133]。

临床问题22：男性肾脏移植受者在准备生育期间需要做哪些检验和检查？

推荐意见36：建议男性肾脏移植受者在准备生育期间对全身健康状况、精液质量、移植肾功能进行评估，并进行遗传性疾病咨询（推荐强度D，证据等级5）。

推荐意见说明：

AST关于生殖问题和移植的共识会议建议：对于有生育需求的移植受者，与妊娠风险相关的咨询及评估需要在移植前进行，并应在移植后对本人及其配偶继续进行咨询及评估^[13]。男性肾脏移植受者作为生育的共同完成者，需参与生育全过程的健康管理。精液质量与男性受者配偶妊娠成功率相关，而移植肾功能正常是男性精液质量恢复的前提^[124]。因此，推荐男性受者在备孕期间对精液质量（总精子数、精子浓度、总精子活力、运动精子活力及精子形态）、移植肾功能（血清肌酐、eGFR、尿蛋白/肌酐比值或24小时尿蛋白）进行评估，同时进行其他男性生育检查（性激素检查、性传播疾病筛查、生殖系超声检查）、男性外生殖器发育情况检查（有无畸形、包皮过长、包茎、睾丸大小质地是否正常等）以及全身健康状况检查（血常规、尿常规、肝肾功能、腹部B超、泌尿系B超、心电图、心脏超声及男性肿瘤标志物等）。若本人或家人有家族遗传史，孕前还需要做遗传咨询。

临床问题23：男性肾脏移植受者备育前是否需要调整免疫抑制方案？

推荐意见37：推荐男性肾脏移植受者在生育准备过程中维持原免疫抑制方案（推荐强度B，证据等级3b）。

推荐意见说明：

男性的生殖能力与精子质量有关。CsA和FK506是肾脏移植后免疫抑制的基础方案，但它们可导致男性肾脏移植受者的精子质量下降^[134]。一项观察性研究对9例接受CsA（3 mg/（kg·d））治疗年轻男性肾脏移植受者的生育能力进行了评价。8例受者精液分析显示大部分指标正常，且其睾酮水平正常。其中4例备育的男性中，3例成功，CsA对肾脏移植男性受者生育能力影响不大^[135]。但国内的一项观察性研究认为CsA对男性肾脏移植受者的精子形态有一定的影响^[136]。一项多中心观察研究报道了212例男性肾脏移植受者免疫抑制剂剂量及方案为：CsA（1.2～3.0 mg/（kg·d））、FK506（0.03～0.1 mg/（kg·d））、Aza（50～75 mg/d）、Pred（5～10 mg/d）和MMF（1.0～1.5 g/d），其中164例选择CsA + Aza + Pred，29例为CsA + MMF + Pred，14例为FK506 + MMF + Pred，2例为FK506 + MMF，1例Aza + Pred ^[130]，该研究未明确生育期间最佳的免疫抑制剂方案，但在安全剂量范围内，这些方案都能够成功生育。国内另一项以15例正常男性作为对照组的观察性研究中，研究组分别为免疫抑制方案20例服用FK506 + MMF + Pred和17例服用CsA + Aza + Pred的男性肾脏移植受者，结果显示3组人群的精子在成活率、曲线速度、平均路径速度等指标上无差异，他克莫司组在前向运动百分率、直线速度均显著高于环孢素组，畸形率则低于环孢素A组^[137]。虽然，免疫抑制剂对男性的精液质量有一定的影响，但稳定的免疫抑制剂方案对男性生育能力影响较小，因此，推荐男性肾脏移植受者备孕过程中可以维持原免疫抑制方案。

个案报道西罗莫司能够导致男性肾脏移植受者无精症，在调整为FK506后受者的精液质量有所提高^[138]。一项观察40年的队列研究报道了923例生育的男性肾脏移植受者，其中MPA暴露组报告了 1例胎儿形态异常，非暴露组报告7例异常。结果表明，MPA暴露与胎儿畸形、活产率、胎龄及出生体重无关^[139]。通过精液转移至妊娠伴侣中的MPA类药物浓度是动物实验中非致畸浓度的1/30，是最低致畸浓度的1/200；在暴露量为人体治疗剂量2.5倍的动物实验中，MPA类具有遗传毒性效应，因此，并不能完全排除MPA类药物潜在的精子毒性及遗传毒性^[140]。男性肾脏移植受者在备育过程中可在专科医生的指导下将MPA类药物调整为Aza。

临床问题24：对于准备生育的男性肾脏移植受者，与常规生活方式相比，如何通过药物干预来提高精子质量？

推荐意见38：推荐准备生育的男性肾脏移植受者，在医生指导下补充维生素E及左卡尼汀改善精子质量（推荐强度B，证据等级2b）。

推荐意见说明：

中华医学会男科分会《男性不育诊疗指南》推荐维生素E及左卡尼汀等药物用于改善男性精子质量^[141]。参考该指南意见，推荐准备生育的男性肾脏移植受者，在医生指导下补充维生素E及左卡尼汀改善精子质量。目前，尚无数据证实维生素E能否使男性肾脏移植受者受益，但有研究表明以维生素E为代表的抗氧化剂治疗能够延缓透析的慢性肾病患者发展为ESRD^[142]。左卡尼汀又名左旋肉碱，研究发现补充左卡尼汀3个月能够降低移植肾失功的发生率^[143]，另一项研究报道了肾脏移植受者血清游离左旋肉碱水平与外周动脉硬化程度呈负相关^[144]。

维生素D在钙磷稳态和骨矿化方面有显著作用，有研究提示，维生素 D 与男性血清雄激素水平相关^[145]，一项随机双盲临床试验于2021年至2022年期间对70名ESRD男性（21～48岁）进行评估，研究组补充维生素D（5万单位/周，持续3个月），对照组未进行干预，在肾脏移植术前3个月及术后6个月对患者维生素 D水平、黄体生成素（luteinizing hormone, LH）、促卵泡激素（follicle-stimulating hormone, FSH）、血清肌酐、肾小球滤过率（glomerular filtration rate, GFR）、钙、总睾酮和游离睾酮、甲状旁腺激素、性功能和精液质量进行评估。结果显示，与对照组相比较，研究组血清维生素D水平显著上升，但其他结果未见明显改善，两组间精子数量、形态、体积、活动力等精液参数无统计学差异（P＞0.05）^[146]。

 

四、小结

随着医学技术的不断发展，肾脏移植受者的生育问题受到了越来越多的关注。为了更好地指导这一人群的生育决策，中华医学会器官移植分会制定了《中国肾脏移植受者生育管理指南》。该指南是我国在肾脏移植领域的一项重要探索，作为我国第一部针对肾脏移植受者生育管理的指南，其产生具有里程碑意义。然而，与任何新生事物一样，这部指南在实践中仍面临诸多问题和挑战，亟待我们深入研究和完善。首先，肾脏移植受者在生育方面的特殊需求和挑战是该指南的核心关注点。肾脏移植术后，患者的生育能力受到多种因素的影响，如药物使用、身体状况和心理、社会压力等。因此，如何为这些患者提供科学、合理的生育建议，是该指南着重解决的主要课题。这份指南的制定，是基于现有的研究数据，由于肾脏移植受者的生育问题涉及多个学科和领域，包括医学、伦理、法律等，因此，目前的研究还存在部分非确定的结论，这些结果的证据级别在一定程度上影响了指南的全面性和准确性，也一定程度地制约了其在临床实践中的推广和应用。面对这些问题和挑战，我们需要持续开展深入研究，不断完善和更新这部指南，包括开展更大规模的临床研究，以深入了解肾脏移植受者的生育能力、生育风险和最佳指导策略。同时，也需要关注患者的长期随访和心理支持，以确保患者在生育过程中的安全和健康。通过加强与国内外同行的交流与合作，借鉴先进的理念和技术，我们可以提高这部指南的科学性和实用性。此外，我们也需要关注患者的实际需求，了解其实际需求，使这部指南更加贴近临床实际，更好地服务于患者。该指南的制定也凝聚了相关领域专家的智慧和指导，包括医学专家、伦理学家、法律专家和社会工作者，以确保该指南的科学性、实用性和可持续性。展望未来，随着医学研究的不断进步和临床实践的深入开展，我们有理由相信，《中国肾脏移植受者生育管理指南》将会更加完善，为患者提供更加全面、科学的生育管理建议。在这个过程中，我们期待每一位医学工作者都能积极参与，共同推动我国肾脏移植领域的发展，为更多的患者带来福音。

 

执笔作者：张更（空军军医大学唐都医院），阮东丽（陕西省人民医院），李智斌（陕西省人民医院），郑昱（空军军医大学西京医院），侯广东（空军军医大学西京医院）

通信作者：张更（空军军医大学唐都医院），Email：zuibingling@163.com

主审专家：薛武军（西安交通大学第一附属医院），田野（首都医科大学附属北京友谊医院），傅耀文（吉林大学第一医院）

审稿专家（按姓氏笔画排序）：王长希（中山大学附属第一医院），王晓红（空军军医大学唐都医院），王振兴（山西白求恩医院），付迎欣（深圳市第三人民医院），田普训（西安交通大学第一附属医院），朱兰（华中科技大学同济医学院附属同济医院），陈长生（空军军医大学卫生统计学教研室），陈刚（华中科技大学同济医学院附属同济医院），李宁（山西省第二人民医院），寿张飞（树兰（杭州）医院），吴建永（浙江大学医学院附属第一医院），张伟杰（华中科技大学同济医学院附属同济医院），张明（上海交通大学医学院附属仁济医院），张雷（海军军医大学长征医院），林俊（首都医科大学附属北京友谊医院），林涛（四川大学华西医院），苗芸（南方医科大学南方医院），尚文俊（郑州大学第一附属医院），郑瑾（西安交通大学第一附属医院），宫念樵（华中科技大学同济医学院附属同济医院），赵洪雯（陆军军医大学西南医院），敖建华（中国人民解放军总医院），黄洪锋（浙江大学医学院附属第一医院），魏莉（空军军医大学西京医院）

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

 

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