诊疗指南 | 中国肾脏移植受者丙型肝炎病毒感染临床诊疗指南

《中国肾脏移植临床诊疗指南》之62

中国肾脏移植受者丙型肝炎病毒感染临床诊疗指南

中华医学会器官移植学分会

【摘要】为了进一步规范肾脏移植受者丙型肝炎病毒（HCV）感染的诊断和治疗，中华医学会器官移植学分会组织器官移植专家和感染病学专家，从肾脏移植等待者、供肾捐献者、肾脏移植受者等多个方面，就肾脏移植等待者HCV感染的评估和治疗、HCV感染者供肾的利用、肾脏移植受者感染的诊断和治疗等方面，制订本规范，以帮助器官移植工作者规范和优化HCV感染的诊治。

【关键词】肾脏移植；丙型肝炎病毒感染；指南

 

丙型肝炎病毒（hepatitis C virus, HCV）感染是一个全球健康问题。肾脏移植受者HCV感染的发生率显著高于一般人群。在已往相当长的时间内，由于缺乏安全有效的抗病毒治疗方案，HCV感染严重影响肾脏移植受者的人、肾存活。随着直接抗病毒药物（direct-acting antivirals, DAAs）的出现，肾脏移植受者HCV感染的预后得到极大改善。虽然如此，由于免疫抑制剂的长期使用，DAAs本身的多样性及其与免疫抑制剂相互代谢干扰等因素，肾脏移植受者HCV感染诊治的复杂性明显增加。基于此，我们需要建立规范的诊疗程序并提供最优化的治疗建议，合理制定肾脏移植受者HCV感染的诊疗方案，改善肾脏移植受者和移植肾的预后。为此，中华医学会器官移植学分会组织器官移植专家和传染病学专家，以《器官移植术后丙型肝炎病毒感染诊疗规范（2019版）》和《丙型肝炎防治指南（2022年版）》为基础，参考国内外最新研究结果共同制定《中国肾脏移植受者丙型肝炎病毒感染临床诊疗指南》（以下简称“指南”）。

 

一、指南形成方法

本指南已在国际实践指南注册与透明化平台（Practice Guide Registration for TransPAREncy, PREPARE）上以中英双语注册（注册号：PREPARE-2023CN833）。

指南使用者与目标人群：本指南供各级医疗机构中感染病学、器官移植学和肾脏病学等多学科相关的专业人员使用。推荐意见的目标人群为存在HCV感染风险的肾脏移植受者。

临床问题遴选及确定：首先通过指南专家会议对临床关注的问题进行讨论，最终选择出本指南拟解决的16个临床问题，涉及肾脏移植等待者、供肾捐献者、肾脏移植受者等方面。

证据检索与筛选：证据评价组按照人群、干预、对照、结局（population, intervention, comparison, outcome, PICO）的原则对纳入的临床问题进行解构和检索，检索MEDLINE（PubMed）、The Cochrane Library、中国生物医学文献服务系统（CBM）、万方知识数据服务平台和中国知网数据库（CNKI），纳入指南、共识、系统评价和Meta 分析、随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）、非RCT 队列研究和病例对照研究等类型的证据；检索词包括：“丙型肝炎病毒”“器官移植”“肾脏移植”“诊断”“检测”“治疗”和“预防”。

文献筛选：完成证据检索后，每个临床问题均由指南专家组成员按照题目、摘要和全文的顺序逐级独立筛选文献，确定纳入符合具体临床问题的文献，完成筛选后两人进行核对，如存在分歧，则通过共同讨论或咨询第三方协商确定。

证据分级和推荐强度分级：本指南使用2009版牛津大学循证医学中心的证据分级与推荐强度标准对每个临床问题的证据质量和推荐强度进行分级（表1）^[1]。

推荐意见的形成：综合考虑证据以及我国患者的偏好与价值观、干预措施的成本和利弊等因素后，指南工作组提出了符合我国临床诊疗实践的33条推荐意见。

指南的撰写与外审：推荐意见达成共识后，工作组参考国际指南的报告规范RIGHT完成初稿的撰写^[2]，并提交外审组专家进行审阅，根据其反馈意见对初稿进行修改，经中华医学会器官移植学分会组织全国器官移植与相关学科专家两轮会议集体讨论定稿。

 

表 1 证据质量与推荐强度分级

 

二、推荐意见及说明

临床问题1：怎样诊断HCV感染？

推荐意见1：实验室检查抗-HCV和/或HCV RNA检测阳性，伴或不伴有临床表现，均可诊断为HCV感染。HCV RNA检测阳性为HCV现症感染。若患者HCV RNA阳性且就诊前6个月以内有明确的流行病学史常诊断为急性HCV感染；若患者HCV感染超过6个月、抗-HCV及HCV RNA阳性则诊断为慢性HCV感染。（推荐强度A，证据等级1b）

推荐意见说明：

HCV感染的诊断需要考虑以下三个方面：①流行病学史：有输血、接触或使用血制品、血液透析治疗、共用注射器等血液暴露史者；或存在母婴传播、性传播、接受HCV阳性患者器官移植等情形者；②临床表现：多数患者起病隐匿，无明显症状，也可有全身乏力、食欲减退、恶心和右侧季肋部疼痛，偶有低热、肝脾肿大、黄疸等临床表现；③实验室检查：血清HCV抗体（抗-HCV）和/或HCV RNA检测阳性，部分患者可出现肝功能异常。

抗-HCV是HCV感染人体后出现的特异性抗体，是HCV感染的标志，但不是中和性抗体，它对HCV感染没有保护作用 ^[3]。抗-HCV IgG阳性表示机体已有 HCV感染，抗-HCV IgM阳性表示HCV近期感染。需要注意的是，由于免疫抑制剂的应用，抗-HCV可出现假阴性，因此抗-HCV阴性不能完全排除HCV感染。HCV RNA检测是目前公认诊断HCV感染的金标准 ^[4]。

临床问题2：肾脏移植等待者如何评估存在HCV感染?

推荐意见2：推荐所有诊断慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）的肾脏移植等待者监测HCV感染。HCV感染的筛查首选抗-HCV，抗-HCV阳性者建议进一步行HCV RNA检测。抗-HCV可能存在假阴性，要引起重视。（推荐强度B，证据等级2a）

推荐意见说明：

CKD患者免疫功能低下，易受细菌、病毒和其他病原体感染，丙型肝炎病毒（HCV）感染在CKD人群中更为高发，血液透析等高危因素进一步增加了HCV感染的风险^[5]。长期慢性HCV感染可进一步导致肝硬化与肝癌^[6]。因此，建议肾脏移植等待者在术前评估及移植手术前进行HCV检测。抗-HCV检测可用于CKD患者合并HCV感染的筛查^[4]。但是，一些自身免疫性疾病患者可能出现抗-HCV假阳性；血液透析和免疫功能缺陷或抑制者可能出现抗-HCV假阴性；急性丙型肝炎患者可因为处于窗口期出现抗-HCV阴性，要引起重视^[4]。

临床问题3：HCV RNA阳性的肾脏移植等待者是否需要抗病毒治疗？

推荐意见3：推荐所有HCV RNA阳性的肾脏移植等待者均尽早接受抗病毒治疗；推荐使用直接抗病毒药物 （DAAs）；DAAs的选择应基于GFR水平、肝脏纤维化程度及合并疾病或用药等因素，有条件时行HCV病毒基因（亚）型检测以选择治疗方案。（推荐强度A，证据等级1a）

推荐意见说明：

伴随HCV感染的肾脏移植等待者死亡率要明显增高，因此对于感染HCV的肾脏移植等待者需尽早接受抗病毒治疗^[7-9]；由于口服DAAs的安全性和有效性令人满意，因此抗病毒方案中无需使用干扰素 ^[10]。而DAAs方案的制定需考虑HCV基因（亚）型，肾小球滤过率（glomerular filtration rate, GFR）水平以及肝脏硬化程度等因素。

临床问题4：HCV感染的肾脏移植等待者何种情况可单独接受肾脏移植？何种情况需要肝肾联合移植？

推荐意见4：HCV感染的肾脏移植等待者移植前需要评估肝脏损伤程度以及是否存在门脉高压，如处肝硬化代偿期可考虑单独接受肾脏移植，如处肝硬化失代偿期可考虑接受肝肾联合移植（推荐强度B，证据等级2c）。

推荐意见说明：

一系列的研究证实HCV感染的肾脏移植等待者和持续透析相比，接受肾脏移植会带来明显的生存获益^[11,12]。伴随HCV感染的肾脏移植等待者在移植前评估肝脏损伤的程度对于评估手术风险、抗病毒治疗措施都有重要意义。目前对于HCV感染的肾脏移植等待者肝组织活检组织病变程度对于肾脏移植后效果的影响尚无相关研究，但肾脏移植等待者仍需评估肝脏纤维化程度。对于HCV感染的普通患者无创评估已经很大程度上替代了肝活检。但由于肝脏的硬度受中心静脉压及容量的影响，因此对于高血容量透析患者而言，弹性超声会高估肝脏纤维化程度^[13]。存在肝硬化的患者应进一步测定中心静脉压以评估手术风险，对于已经肝硬化失代偿期的肾脏移植等待者，我们建议接受肝肾联合移植。

临床问题5：HCV RNA阳性的肾脏移植等待者如何管理？

推荐意见5：对于所有HCV RNA阳性的肾脏移植等待者推荐通过DAAs治疗来清除HCV获得治愈（推荐强度A，证据等级1a）。

推荐意见6：建议通过基因型选择无利巴韦林的DAAs方案，首选格拉瑞韦/艾尔巴韦（基因1、4型），索磷布韦/维帕他韦（泛基因型），次选来迪派韦/索磷布韦（基因1、4、5、6型）（推荐强度B，证据等级2a）。

推荐意见7：推荐治疗前、治疗后4周、治疗结束时、治疗结束后12周监测HCV RNA（推荐强度A，证据等级1a）。

推荐意见8：推荐治疗前、治疗后4周、12周、24周或出现临床症状时监测ALT水平（推荐强度B，证据等级2a）。

推荐意见说明：

考虑到HCV治愈后会明显增加肝脏、肾脏、心血管的益处，延缓阻断肝病进展，所以所有合并慢性肾功能不全的患者，包括正在透析的尿毒症患者，均应该积极治疗HCV。在我国2022版丙肝防治指南中，提出合并慢性肾脏病者的HCV RNA阳性患者，同样应该积极治疗HCV ^[14]。索磷布韦/维帕他韦治疗HCV基因型1～6型接受透析的患者，持续病毒应答（sustained viral response, SVR）率达95%；来迪派韦/索磷布韦治疗HCV基因1、2、4至6型接受透析的患者，SVR率达94%^[15]；Ethan M. Balk等人总结文献发现，格拉瑞韦/艾尔巴韦治疗CKD5期患者的SVR率平均96.5%，严重不良事件发生率平均0.6%，不良事件而中止用药率平均2.5%，索磷布韦/维帕他韦治疗CKD5期患者的SVR率平均93%，严重不良事件发生率平均0，不良事件而中止用药率平均0，来迪派韦/索磷布韦治疗CKD5期患者的SVR率平均95.9%，严重不良事件发生率平均0，不良事件而中止用药率平均0 ^[16]。总之，在既往报道中，格拉瑞韦/艾尔巴韦（基因1、4型），索磷布韦/维帕他韦（泛基因型），来迪派韦/索磷布韦（基因1、4、5、6型）都有相当不错的疗效及安全性，且耐受性良好 ^[17]。同时随着我国HCV治疗成本的下降，无论透析患者是否有肾脏移植的计划，有效治疗HCV对其都会存在益处^[18]。对于透析的尿毒症患者，HCV RNA与丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase, ALT）的监测和普通人群的推荐意见一致，治疗期间，ALT出现10倍升高，需提前终止治疗；ALT升高但小于10倍，伴有疲乏、恶心、呕吐、黄疸或胆红素、碱性磷酸酶、国际标准化比值（international normalized ratio, INR）显著升高，需提前终止治疗；ALT升高小于10倍，且无症状者，密切监测，每2周复查1次，如果ALT水平持续升高，需提前终止治疗^[14]。血液透析患者获得SVR后的透析厅管理参照《国家卫生健康委办公厅关于印发丙型肝炎病毒（HCV RNA）检测结果转阴患者血液透析管理方案的通知（国卫办医函【2018】1000号）》执行。

临床问题6：捐献者HCV如何筛查？

推荐意见9：推荐对所有捐献者进行抗-HCV筛查，若抗-HCV阳性，应进行HCV RNA检测（推荐强度A，证据等级1b）。

推荐意见10：建议对有静脉注射毒品、男-男无保护措施性行为等HCV高危因素的捐献者，同时行抗-HCV和HCV RNA筛查（推荐强度D，证据等级4）。

推荐意见说明：

丙型病毒性肝炎会通过器官移植传播^[19]，推荐对所有器官捐献者进行HCV筛查 ^[20]。酶联免疫吸附法能快速筛查抗-HCV，若供者抗HCV阳性，应在器官获取前行HCV RNA检测，抗HCV阳性而HCV RNA阴性的供者，不增加受者感染的风险^[21,22]。HCV感染活体供者，应参考普通人群的HCV治疗方案进行治疗，若没有严重肝纤维化和肾脏病证据，治疗转阴后仍可以捐献肾脏。遗体供者，应在器官获取前进行抗-HCV筛查，若紧急情况下无法进行，对有静脉注射毒品、男-男无保护措施性行为等HCV高危因素的供者，术后对受者进行HCV RNA检测，同时采取预防性干预措施。若供者抗HCV阴性，而HCV RNA阳性，说明处于血清窗口期，则应加强移植后受者HCV的检测，受者出现肝功能异常时，需要检测抗HCV和HCV RNA。

临床问题7：如何使用HCV感染捐献者的供肾？

推荐意见11：建议HCV感染者的供肾可用于肾脏移植（推荐强度B，证据等级2b）。

推荐意见12：建议对接受HCV感染者供肾的未感染受者（D+/R-），告知HCV感染风险及移植后需要DAAs治疗（推荐强度D，证据等级5）。

推荐意见13：建议对于接受HCV感染者供肾的受者，术后尽早启动完整疗程的DAAs治疗（推荐强度B，证据等级2b）。

推荐意见14：建议对于接受HCV感染者供肾的受者，治疗达到SVR后12周或肝功能异常时进行HCV RNA检测（推荐强度D，证据等级5）。

推荐意见说明：

DAAs治疗时代之前，接受HCV感染者肾脏的HCV阳性受者（D+/R+），死亡率和移植肾失功率增加，但其生存率仍高于HCV阳性维持性血透患者^[12,23,24]。 在DAAs时代，HCV感染供肾移植给HCV阴性受者（D+/R-），DAAs治疗三月以上，SVR率大于95%，且移植肾功能与D-/R-没有差异，排斥反应发生率也无增加^[11,25,25]，尽管肾脏移植后需要使用免疫抑制剂，HCV受者一旦达到SVR，HCV很少复发 ^[27]。HCV感染活体供者，应该在肾脏获取前治疗HCV，治疗期间和治疗后监测肾功能和蛋白尿，如果没有严重肝纤维化或肾脏疾病的证据，活体捐献仍然可以进行。使用HCV感染者的供肾可以缩短受者等待移植时间，提高器官利用，但应向受者说明感染HCV的相关风险及需要DAAs治疗^[28]。HCV感染者供肾移植给HCV阴性受者（D+/R-），DAAs治疗时机尚无统一的方案，THINKER研究中，移植后第3天开始DAAs治疗，EXPANDER研究中，移植手术前开始DAAs治疗，患者均被治愈，受者及移植物1年存活率均大于98%。因此，移植后尽早接受完整疗程使用DAAs治疗，以便快速根除HCV，并预防持续性HCV病毒血症带来的各种后遗症 ^[29-31]。

临床问题8：HCV RNA阳性供受者是否有必要查HCV基因型？

推荐意见15：供者HCV基因型可指导受者抗HCV药物选择，有条件的单位可进行HCV基因型检查（推荐强度D，证据等级5）。

推荐意见16：建议对HCV RNA阳性受者进行HCV基因型检测（推荐强度D，证据等级5）。

推荐意见说明：

HCV可通过器官移植传播，所以供者HCV RNA及抗-HCV是推荐进行检测的，对于供者基因型的检测，暂没有相关研究。尽管泛基因型的DAAs药物（如索磷布韦/维帕他韦）可作为肾脏移植受者的首选药物，但不可否认的是供者基因型检测具有一定的临床意义，因为对于有HCV选择性耐药相关基因突变的情况，可以根据基因型结果早期调整DAAs。

HCV可分为6个基因型和不同亚型，不同基因型间的序列差异约30%～35%，不同基因亚型间序列的差异为20%～25%，不同分离株间的序列差异为5%～9%，不同准种间序列的差异为1%～5%^[14]。其中基因1型占70%以上，在我国最主要亦基因1b型（66%），其次为2a型（14%）^[14]。同时，由于HCV RNA依赖的RNA聚合酶保真度低，缺乏校正活性，并且HCV自身高复制活性。所以HCV在感染过程中易出现耐药相关突变基因。出现耐药相关突变可减弱DAAs疗效，从而影响受者的结局。所以即使存在泛基因型的DAAs，我们仍推荐对受者进行HCV基因检测。

临床问题9：对于既往感染过HCV但在移植前已经达到SVR的肾脏移植受者，肾脏移植术后应如何进行HCV的监测？

推荐意见17：对于既往感染过HCV但在移植前达到SVR的肾脏移植受者，建议在移植后3个月及之后每半年或出现肝功能异常时进行血清或血浆HCV RNA定量检测（推荐强度D，证据等级5）。

推荐意见说明：

在移植前治疗成功的非广泛纤维化的丙型肝炎受者的预后与未感染HCV的受者相当。随着SVR的实现，除非高风险 HCV感染者（包括目前或既往注射毒品或男男性行为者及 HIV/HCV 合并感染者），普通HCV感染者丙型肝炎复发的可能性极低 ^[10,32]。对于既往感染过HCV但在移植前达到SVR的肾脏移植受者，不建议在免疫抑制治疗期间预防性给予抗病毒药物，建议在移植后3个月及之后每半年或出现肝功能异常时进行血清或血浆HCV RNA定量检测，以排除HCV再次感染；同时行肝脏超声检查和甲胎蛋白等检测，以排除肝脏肿瘤的发生。

临床问题10：肾脏移植受者HCV现症感染如何治疗？

推荐意见18：对于HCV RNA阳性的肾脏移植受者，积极治疗HCV是安全有效的，推荐使用DAAs治疗12周（推荐强度A，证据等级1a）。

推荐意见19：推荐根据基因型优先选用与免疫抑制剂无药物-药物相互作用的治疗方案（推荐强度A，证据等级1a）。

推荐意见20：推荐抗病毒治疗终点为治疗结束后12周，采用敏感检测方法检测不到血清或血浆中HCV RNA（SVR）（推荐强度A，证据等级1a）。

推荐意见说明：

HCV RNA阳性的肾脏移植受者面临慢性肝病、肝硬化、肝细胞癌等风险，在既往研究中HCV的肾脏移植受者常存在不良预后，HCV感染是肾脏移植术后肝硬化、肝癌、死亡的高危因素，是移植肾失功的独立危险因素^[5]。所以治疗HCV对提高患者生存率及移植肾存活率都有极大的临床意义。在Hélène Fontaine等人的系统综述中表明，未感染HCV的肾脏移植受者与积极抑制HCV病毒的肾脏移植受者有相似的临床结局^[33]。目前报道的各类低、中、高质量证据研究中，DAAs治疗HCV肾脏移植受者都取得了不错的临床结局，HCV肾脏移植受者经过1个或1个以上的治疗周期后，治愈率接近100%，所以任何无干扰素、利巴韦林的DAAs治疗方案都是有效的，不同DAAs之间的SVR没有显著差异性^[34]，同时积极治疗后的≥1年的移植肾存活率为97.6%（95%可信区间，95.7%～98.9%）^[31,35-41]；至于DAAs的安全性研究，严重不良事件发生率极低，约0.4%，与安慰剂组相似 ^[34]。鉴于不同DDAs的治疗都能取得不错的治愈率和极少的不良反应发生率，所以DAAs的选择取决于DDAs与免疫抑制剂的相互作用、所在地区和医院常见的DAAs种类以及HCV患者的基因型，我们优先选用不会影响免疫抑制剂药物浓度的方案。在治疗12周后，大部分患者都可以取得治愈 ^[42]，尽管目前有少量研究通过4～8周治疗也得到了较高的治愈率 ^[43]，但证据等级低，研究数量少，故我们仍推荐12周的治疗周期。SVR是HCV治愈的可靠替代终点^[10]， SVR12或SVR24是指在抗病毒治疗结束后12或24周，采用敏感检测方法检测不到HCV RNA。SVR12和SVR24的一致性高达99%以上 ^[44]。

临床问题11：在DAAs治疗期间，是否需要调整免疫抑制药物用药方案？

推荐意见21：推荐免疫抑制药物与来迪派韦/索磷布韦（基因1、2、4、5、6 型），或者索磷布韦/维帕他韦（泛基因型）合用不需要调整初始剂量（推荐强度A，证据等级1a）。

推荐意见22：建议与来迪派韦/索磷布韦、索磷布韦/维帕他韦、可洛派韦/索磷布韦合用时，定期监测他克莫司、环孢素、西罗莫司的药物浓度（推荐强度B，证据等级2a）。

推荐意见23：不建议格拉瑞韦/艾尔巴韦与钙调神经磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor, CNI）合用（推荐强度B，证据等级2a）。

在肾脏移植患者中使用DAAs的主要问题是与钙调磷酸酶和雷帕霉素抑制剂等免疫抑制剂同时使用可能发生药物-药物相互作用的可能性。但需要明确的是，在目前我国种类繁多的DDAs中，关于SVR、严重不良反应事件发生率的临床结局都是良好的，没有显著性差异^[45]。在既往的报道中，来迪派韦/索磷布韦、索磷布韦/维帕他韦的有效性及安全性得以证实，来迪派韦/索磷布韦、索磷布韦/维帕他韦是两种国内已上市并且医疗保险报销药物方案，利物浦大学肝炎药物相互作用网站（https://www.hep-druginteractions.org/checker）中提出，索磷布韦/维帕他韦与环孢素、他克莫司的相关研究中并未发现有临床意义的药物-药物相互作用。西罗莫司由CYP3A4代谢，而CYP3A4不受索磷布韦/维帕他韦的影响。格拉瑞韦/艾尔巴韦不推荐与环孢素共同使用，因为环孢素可能导致艾尔巴韦药物浓度曲线面积增加2倍，使格拉瑞韦增加15倍，格拉瑞韦/艾尔巴韦使他克莫司药物浓度增加43%，其他的类似蛋白酶抑制剂也存在与免疫抑制剂相互作用的风险^[46]。吗替麦考酚酯与蛋白酶抑制剂无相互作用^[46]。所以根据我国现状，推荐根据基因型首选来迪派韦/索磷布韦或索磷布韦/维帕他韦。2020年7月在索磷布韦/来迪派韦、索磷布韦/维帕他韦药品说明书中对肾功能不全患者的用法用量已更新为“对于任何程度的肾功能损害患者，建议无需调整剂量”。需要注意的是，在使用初期并不需要调整免疫抑制剂药物剂量，但这两种经肝功能代谢的免疫抑制剂（他克莫司、西罗莫司、环孢素等）可能受DAAs治疗时肝功能不全的影响，所以仍然建议在使用后定期监测药物浓度，以确保安全有效用药。

临床问题12：HCV感染受者12周治疗失败或HCV RNA转阴后复阳应如何处理？

推荐意见24：对于治疗失败或HCV RNA复阳的肾脏移植受者，建议延长疗程至24周或更换覆盖更多靶点药物的DAAs（推荐强度C，证据等级4）。

推荐意见说明：

对于绝大部分HCV RNA阳性的肾脏移植受者，DAAs治疗后，可取得极高的SVR，并取得长期的SVR，复发率及治疗失败率很低^[47]。有少数患者出现HCV RNA复阳或治疗失败，据文献报道多见于耐药突变基因^[36,48,49]；在目前已发表的学术文章中，报道复阳HCV、治疗失败的案例极少，均为病例报告或病例系列报告，在他们的再次治疗中，使用了不同的抗病毒方案进行补救性治疗亦取得了SVR ^[36,48]。所以对于复阳或治疗失败的患者，处理原则需根据药物可及性及DAAs不同靶点来选择治疗方案。

临床问题13：HCV感染合并HBV感染如何处理？

推荐意见25：在开始 DAAs治疗前，患者均应通过HBsAg 检测评估是否合并HBV感染，对于HBsAg阳性的患者，推荐进行HBV DNA检测（推荐强度A，证据等级1a）。

推荐意见26：对于血清HBV DNA阳性患者，无论其HBV DNA水平高低，推荐DAAs规范治疗并行长期抗HBV治疗（推荐强度A，证据等级1a）。

推荐意见27：对于HBsAg 阳性而HBV DNA阴性患者，建议DAAs规范治疗并行长期抗HBV治疗（推荐强度B，证据等级2c）。

推荐意见说明：

DAAs的问世，改变了治疗HCV感染的有效性和安全性。然而，快速有效的消除HCV RNA会增加慢性潜伏感染再次活化的风险，特别是HBV再次活化的风险明显增加^[50,51]。HBV感染是世界主要的健康问题之一，其中非洲和亚洲的感染率最高。亚太肝病研究学会（Asian Pacific Association for the Study of the Liver, APASL）收集了14 项关于接受 DAAs 治疗的HBV合并HCV感染者HBV再激活的研究数据 ^[52]。HBsAg 阳性患者162例，平均观察时间为HCV治疗结束后12周，其中67例（41.4%）患者HBV DNA增高超过1 log10 IU/mL或HBV DNA 复阳。因此，在 HBsAg阳性患者中，HBV DNA再激活是HCV治疗结束后的常见事件，对于HBsAg阳性患者，建议DAAs治疗期间及治疗结束后长期行抗HBV治疗，以防HBV再次激活。

一般来说，合并感染者在HBV和HCV抗病毒治疗方面与单一感染者没有区别。不建议TDF和索非布韦合用，其他方案之间发生药物相互作用的风险很低。

临床问题14：移植肾功能不全时，DAAs是否需要调整药物剂量？

推荐意见28：对于移植肾功能不全的患者，使用以来迪派韦为代表的肝脏代谢的DAAs和以索磷布韦为代表的肾脏代谢DAAs时均可不调整药物剂量（推荐强度B，证据等级2c）。

推荐意见说明：

DAAs中，NS3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂和NS5B非核苷聚合酶抑制剂，这三类中大部分药物主要经过肝脏代谢，可根据基因型、药物-药物相互作用、药物可及性来用于移植肾功能恢复中的患者，如艾尔巴韦/格拉瑞韦、格卡瑞韦/哌仑他韦。NS5B核苷聚合酶抑制剂（索磷布韦）主要代谢产物GS331007的主要消除途径是肾脏。肝脏代谢的DAAs可不调整剂量。索磷布韦在前期研究中，大部分都认为仅能用于GFR>30ml/min·1.73m2的患者，但最新的指南及研究中发现索磷布韦并非急性肾损伤的独立危险因素，在部分研究中指出含索磷布韦的治疗方案可以安全有效治疗GFR≤30ml/min·1.73 m2的患者。同时在2020年7月索磷布韦/维帕他韦、来迪派韦/索磷布韦这类药物的说明书中对肾功能不全患者的用法用量更改为“对于任何程度的肾功能损害患者，建议无需调整剂量”^[54]。

临床问题15：肾脏移植术后HCV感染相关肾小球疾病怎样早期诊断？如何治疗？

推荐意见29：对于供者抗-HCV阳性或肾脏移植术后HCV感染的受者，建议监测尿蛋白情况，必要时行移植肾穿刺活检病理检查。（推荐强度D，证据等级5）。

推荐意见30：肾脏移植术后HCV感染相关肾小球疾病患者均推荐接受DAAs治疗（推荐强度A，证据等级1a）。

推荐意见说明：

HCV感染是肾脏移植术后蛋白尿的重要原因^[53,54] 与多种肾小球疾病有关，包括复发或新发的混合型冷球蛋白血症肾小球肾炎和非冷球蛋白血症肾小球肾炎，前者病理主要表现为免疫复合物介导的膜增生性肾小球肾炎，后者主要包括膜性肾病 ^[55]、血栓性微血管病^[56]和移植肾肾小球病^[57,58]。HCV感染相关肾小球疾病主要的临床表现为蛋白尿和镜下血尿，伴或不伴有GFR下降，因此，对于肾脏移植术后HCV感染的患者，建议至少每半年行尿蛋白定量检查。由于肾脏移植术后蛋白尿成因复杂，如果至少两次尿蛋白肌酐比值>1g/g或者24小时尿蛋白定量>1g，建议行移植肾穿刺活检明确诊断。病理检查应包括免疫荧光和电镜，以与肾脏移植术后常见的慢性抗体介导的排斥反应导致的移植肾肾小球病等相鉴别^[59]。

肾脏移植术后HCV感染相关肾小球疾病患者均应接受DAAs治疗；对于肾功能稳定和（或）伴有非肾病性蛋白尿的患者，采用DAAs方案进行初始治疗可缓解血尿和蛋白尿，并改善 GFR ^[60,61]。对于重度冷球蛋白血症或快速进展肾衰竭的患者，推荐DAAs治疗的同时应用利妥昔单抗和（或）血浆置换治疗 ^[62-64]。但应注意利妥昔单抗与严重感染并发症有关，包括HBV再激活的风险增加。

临床问题16：肾脏移植术后育龄期女性感染HCV如何管理？

推荐意见31：对于育龄期且有怀孕计划的肾脏移植术后的女性受者，如果在准备怀孕期间发现HCV RNA阳性，建议尽快治疗后，再考虑怀孕（推荐强度B，证据等级2c）。

推荐意见32：在妊娠期间发现HCV RNA阳性，可以考虑继续妊娠，在分娩后再进行丙型肝炎的抗病毒治疗（推荐强度B，证据等级2a）。

推荐意见33：不建议HCV RNA阳性受者进行母乳喂养。（推荐强度D，证据等级5）。

推荐意见说明：

肾脏移植术后的育龄期女性应当在怀孕前进行丙型肝炎病毒感染的孕前筛查，若HCV RNA阳性，患者应在妊娠前完成治疗，治疗方案依照一般HCV感染的肾脏移植受者。患者应在治疗完成后等待6个月才能怀孕 ^[65]。孕前未诊断HCV感染的孕妇应在妊娠的第一次产前检查时进行丙型肝炎病毒感染筛查，如果在妊娠期间发现HCV RNA阳性，可以考虑继续妊娠^[14]。HCV感染（无肝硬化、门脉高压等严重病变）虽然会导致妊娠风险稍增加，但通常不会出现肝病加重（肝功能可有波动）和其他母体或胎儿造成严重的不良反应。目前对于妊娠期间诊断出的丙型肝炎病毒感染，尚无治疗选择。DAAs为患有丙型肝炎的肾脏移植患者提供了安全、有效、可耐受和治愈效果的治疗方案。使其成为HCV阳性的肾脏移植患者围产期治疗的潜在方法。尽管部分研究报道了可靠的安全性和有效性，然而，由于药代动力学和安全性数据有限，缺乏涉及DAAs的大型随机临床试验或前瞻性队列研究，目前仍不建议在怀孕期间使用DAAs^[66]。

 

三、小结

HCV在肾脏移植受者脏中感染率较高，是影响移植肾存活率及受者预后生存的重要因素。近年来的研究表明，DAAs的出现使肾脏移植受者HCV感染的预后得到极大改善。虽然如此，由于免疫抑制剂的长期使用，DAAs本身的多样性及其与免疫抑制剂相互代谢干扰等因素，肾脏移植受者HCV感染诊治的复杂性明显增加；另外，肾脏移植术后可能发生供者源性或外源性的新发HCV感染。本指南基于我国肾脏移植的临床实践，结合国内外文献报道，针对目前肾脏移植受者HCV感染的诊治的各个方面，形成推荐意见和推荐意见说明，并对重要临床问题进行分级推荐，旨在对临床实践予以指导、规范肾脏移植受者HCV感染的管理和改善受者的生存质量与长期存活。本指南是基于现有研究证据和临床经验总结而来，存在一定的局限性。随着临床经验的不断积累，临床研究的不断深入，将对指南进行不断的补充、完善和更新，一些证据级别不高的临床问题，将成为未来研究的方向。

 

执笔作者：陈劲松（东部战区总医院），程东瑞（东部战区总医院），李雪（东部战区总医院），徐小松（陆军军医大学第一附属医院），胡林昆（苏州大学附属第一医院）

通信作者：

陈劲松（东部战区总医院）

Email：chenjinsong66@163.com

主审专家：薛武军（西安交通大学第一附属医院），门同义（内蒙古医科大学附属医院）

参编作者：（按姓氏笔画排序）朱海涛（徐州医科大学附属医院），阮钧（无锡市人民医院），杨猛（陆军军医大学第一附属医院），张伟杰（华中科技大学同济医学院附属同济医院），张峰（南京医科大学第一附属医院），晏泽辉（陆军军医大学第一附属医院），曹红娣（南京医科大学第二附属医院），梁国标（遵义医科大学附属医院），韩志坚（南京医科大学第一附属医院），廖贵益（安徽医科大学第一附属医院），薛冬（常州市第一人民医院）

审稿专家：（按姓氏笔画排序）丁小明（西安交通大学第一附属医院），丰贵文（郑州大学第一附属医院），王祥慧（上海交通大学医学院附属瑞金医院），王强（北京大学人民医院），戎瑞明（复旦大学附属中山医院），孙启全（广东省人民医院），李新长（江西省人民医院），吴建永（浙江大学医学院附属第一医院），宋文利（天津市第一中心医院），陈刚（华中科技大学同济医学院附属同济医院），张雷（海军军医大学第一附属医院），苗芸（南方医科大学南方医院），金海龙（解放军总医院第三医学中心），周洪澜（吉林大学第一医院），高蕾（东部战区总医院），黄刚（中山大学附属第一医院）

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。

 

参考文献

[1] BALSHEM H, HELFAND M, SCHÜNEMANN H J, et al. GRADE guidelines: 3. Rating the quality of evidence. J Clin Epidemiol. 2011;64(4):401-406.

[2] CHEN Y, YANG K, MARUŠIC A, et al. A Reporting Tool for Practice Guidelines in Health Care: The RIGHT Statement. Annals of Internal Medicine, 2016, 166(2).

[3] COREY K E, MENDEZ-NAVARRO J, GOROSPE E C, et al. Early treatment improves outcomes in acute hepatitis C virus infection: a meta-analysis. Journal of Viral Hepatitis, 2010, 17(3): 201-7.

[4] BHATTACHARYA D, ARONSOHN A, PRICE J, et al. Hepatitis C Guidance 2023 Update: American Association for the Study of Liver Diseases– Infectious Diseases Society of America Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C Virus Infection. Clinical Infectious Diseases, 2023.

[5] KIDNEY DISEASE: IMPROVING GLOBAL OUTCOMES HEPATITIS C W G. KDIGO 2022 Clinical Practice Guideline FOR the Prevention, Diagnosis, Evaluation, and Treatment of Hepatitis C in Chronic Kidney Disease. Kidney Int, 2022, 102(6S): S129-S205.

[6] CHEN Y-C, CHIOU W-Y, HUNG S-K, et al. Hepatitis C virus itself is a causal risk factor for chronic kidney disease beyond traditional risk factors: a 6-year nationwide cohort study across Taiwan. BMC Nephrology, 2013, 14(1).

[7] DESHPANDE R, STEPANOVA M, GOLABI P, et al. Prevalence, mortality and healthcare utilization among Medicare beneficiaries with Hepatitis C in Haemodialysis units. Journal of Viral Hepatitis, 2019, 26(11): 1293-300.

[8] LAZO M, NWANKWO C, DAYA N R, et al. Confluence of Epidemics of Hepatitis C, Diabetes, Obesity, and Chronic Kidney Disease in the United States Population. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2017, 15(12): 1957-64.e7.

[9] SIMMONS B, SALEEM J, HEATH K, et al. Long-Term Treatment Outcomes of Patients Infected with Hepatitis C Virus: A Systematic Review and Meta-analysis of the Survival Benefit of Achieving a Sustained Virological Response. Clinical Infectious Diseases, 2015, 61(5): 730-40.

[10] SIMMONS B, SALEEM J, HILL A, et al. Risk of Late Relapse or Reinfection with Hepatitis C Virus After Achieving a Sustained Virological Response: A Systematic Review and Meta-analysis. Clinical Infectious Diseases, 2016, 62(6): 683-94.

[11] SAWINSKI D, FORDE K A, LO RE V, et al. Mortality and Kidney Transplantation Outcomes Among Hepatitis C Virus–Seropositive Maintenance Dialysis Patients: A Retrospective Cohort Study. American Journal of Kidney Diseases, 2019, 73(6): 815-26.

[12] PEREIRA B J G, NATOV S N, BOUTHOT B A, et al. Effect of hepatitis C infection and renal transplantation on survival in end-stage renal disease. Kidney International, 1998, 53(5): 1374-81.

[13] MUñOZ R, RAMíREZ E, FERNANDEZ I, et al. Correlation Between Fibroscan, Liver Biopsy, and Clinical Liver Function in Patients with Hepatitis C Virus Infection After Renal Transplantation. Transplantation Proceedings, 2009, 41(6): 2425-6.

[14] 中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.丙型肝炎防治指南（2022年版）.中华传染病杂志,2023,41(1):29-46.DOI:10.3760/cma.j.cn311365-20230217-00045.

[15] CHEN R, LI D, ZHANG M, et al. Sofosbuvir/Velpatasvir Prophylaxis for 12 Weeks in Hepatitis C Virus (HCV)-Negative Recipients Receiving Kidney Transplantation from HCV-Positive Donors. Annals of Transplantation, 2021, 26.

[16] BALK E M, ADAM G P, JADOUL M, et al. A Systematic Review of Direct-Acting Antivirals for Hepatitis C in Advanced CKD. Kidney International Reports, 2023, 8(2): 240-53.

[17] 梅长林, 张文宏, 戴兵. 慢性肾脏病合并丙型肝炎病毒感染诊断、治疗和预防的临床实践指南（2023年版）. 中国感染控制杂志. 2023. 22(04): 369-382.

[18] LIU C-H, KAO J-H. Pan-genotypic direct-acting antivirals for patients with hepatitis C virus infection and chronic kidney disease stage 4 or 5. Hepatology International, 2022, 16(5): 1001-19.

[19] PEREIRA B J G, MILFORD E L, KIRKMAN R L, et al. Transmission of Hepatitis C Virus by Organ Transplantation. New England Journal of Medicine, 1991, 325(7): 454-60.

[20] JADOUL M, AWAN A A, BERENGUER M C, et al. KDIGO 2022 Clinical Practice Guideline for the Prevention, Diagnosis, Evaluation, and Treatment of Hepatitis C in Chronic Kidney Disease. Kidney International, 2022, 102(6): S129-S205.

[21] DAO A, CUFFY M, KAISER T E, et al. Use of HCV Ab+/NAT− donors in HCV naïve renal transplant recipients to expand the kidney donor pool. Clinical Transplantation, 2019, 33(7).

[22] FRANCO A, MORESO F, MERINO E, et al. Renal transplantation from seropositive hepatitis C virus donors to seronegative recipients in Spain: a prospective study. Transplant International, 2019, 32(7): 710-6.

[23] BLOOM R D, SAYER G, FA K, et al. Outcome of Hepatitis C Virus-Infected Kidney Transplant Candidates Who Remain on the Waiting List. American Journal of Transplantation, 2005, 5(1): 139-44.

[24] KUCIRKA L M, SINGER A L, ROS R L, et al. Underutilization of Hepatitis C-Positive Kidneys for Hepatitis C-Positive Recipients. American Journal of Transplantation, 2010, 10(5): 1238-46.

[25] MOLNAR M Z, AZHAR A, TSUJITA M, et al. Transplantation of Kidneys from Hepatitis C Virus-Infected Donors to Hepatitis C Virus-Negative Recipients: One-Year Kidney Allograft Outcomes. American Journal of Kidney Diseases, 2021, 77(5): 739-47.e1.

[26] FENG Z, ZHANG J, TAN W, et al. Efficacy and Safety of Direct-Acting Antivirals in Kidney Transplantation From HCV-Viremic Donors to Negative Recipients: A Meta-Analysis. Frontiers in Medicine, 2022, 9.

[27] KAMAR N, TOUPANCE O, BUCHLER M, et al. Evidence that Clearance of Hepatitis C Virus RNA after α-Interferon Therapy in Dialysis Patients Is Sustained after Renal Transplantation. Journal of the American Society of Nephrology, 2003, 14(8): 2092-8.

[28] GHANY M G, MORGAN T R. Hepatitis C Guidance 2019 Update: American Association for the Study of Liver Diseases–Infectious Diseases Society of America Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C Virus Infection. Hepatology, 2020, 71(2): 686-721.

[29] GOLDBERG D S, ABT P L, BLUMBERG E A, et al. Trial of Transplantation of HCV-Infected Kidneys into Uninfected Recipients. New England Journal of Medicine, 2017, 376(24): 2394-5.

[30] DURAND C M, BOWRING M G, BROWN D M, et al. Direct-Acting Antiviral Prophylaxis in Kidney Transplantation from Hepatitis C Virus–Infected Donors to Noninfected Recipients. Annals of Internal Medicine, 2018, 168(8).

[31] REESE P P, ABT P L, BLUMBERG E A, et al. Twelve-Month Outcomes After Transplant of Hepatitis C–Infected Kidneys into Uninfected Recipients. Annals of Internal Medicine, 2018, 169(5): 273-81.

[32] SARRAZIN C, ISAKOV V, SVAROVSKAIA E S, et al. Late Relapse Versus Hepatitis C Virus Reinfection in Patients with Sustained Virologic Response After Sofosbuvir-Based Therapies. Clinical Infectious Diseases, 2017, 64(1): 44-52.

[33] FONTAINE H, ALRIC L, LABREUCHE J, et al. Control of replication of hepatitis B and C virus improves patient and graft survival in kidney transplantation. Journal of Hepatology, 2019, 70(5): 831-8.

[34] GORDON C E, ADAM G P, JADOUL M, et al. Kidney Transplantation from Hepatitis C Virus–Infected Donors to Uninfected Recipients: A Systematic Review for the KDIGO 2022 Hepatitis C Clinical Practice Guideline Update. American Journal of Kidney Diseases, 2023, 82(4): 410-8.

[35] TORABI J, ROCCA J P, AJAIMY M, et al. Commercial insurance delays direct‐acting antiviral treatment for hepatitis C kidney transplantation into uninfected recipients. Transplant Infectious Disease, 2020, 23(1).

[36] DALOUL R, ANTHONY M, WASHBURN K, et al. A real-world, single-center experience of the utilization of hepatitis C-viremic kidneys for hepatitis C-negative recipients  Clinical Nephrology, 2021, 96(4): 216-25.

[37] DURAND C M, BARNABA B, YU S, et al. Four-Week Direct-Acting Antiviral Prophylaxis for Kidney Transplantation from Hepatitis C–Viremic Donors to Hepatitis C–Negative Recipients: An Open-Label Nonrandomized Study. Annals of Internal Medicine, 2021, 174(1): 137-8.

[38] GUPTA G, YAKUBU I, ZHANG Y, et al. Outcomes of short-duration antiviral prophylaxis for hepatitis C positive donor kidney transplants. American Journal of Transplantation, 2021, 21(11): 3734-42.

[39] SISE M E, GOLDBERG D S, KORT J J, et al. Multicenter Study to Transplant Hepatitis C–Infected Kidneys (MYTHIC): An Open-Label Study of Combined Glecaprevir and Pibrentasvir to Treat Recipients of Transplanted Kidneys from Deceased Donors with Hepatitis C Virus Infection. Journal of the American Society of Nephrology, 2020, 31(11): 2678-87.

[40] JANDOVITZ N, NAIR V, GRODSTEIN E, et al. Hepatitis C‐positive donor to negative recipient kidney transplantation: A real‐world experience. Transplant Infectious Disease, 2021, 23(3).

[41] MOLNAR M Z, NAIR S, CSEPREKAL O, et al. Transplantation of kidneys from hepatitis C–infected donors to hepatitis C–negative recipients: Single center experience. American Journal of Transplantation, 2019, 19(11): 3046-57.

[42] 唐茂芝, 张克勤. HCV阴性受者接受HCV阳性供肾肾移植临床研究现状. 器官移植. 2023. 14(02): 235-240.

[43] DOHERTY D T, ATHWAL V, MOINUDDIN Z, et al. Kidney Transplantation From Hepatitis-C Viraemic Donors:Considerations for Practice in the United Kingdom. Transplant International, 2022, 35.

[44] MARTINOT-PEIGNOUX M, STERN C, MAYLIN S, et al. Twelve weeks posttreatment follow-up is as relevant as 24 weeks to determine the sustained virologic response in patients with hepatitis C virus receiving pegylated interferon and ribavirin. Hepatology, 2010, 51(4): 1122-6.

[45] DALOUL R, PESAVENTO T E, GOLDBERG D S, et al. A review of kidney transplantation from HCV-viremic donors into HCV-negative recipients. Kidney International, 2021, 100(6): 1190-8.

[46] AWAN A A, JADOUL M, MARTIN P. Hepatitis C in Chronic Kidney Disease: An Overview of the KDIGO Guideline. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2020, 18(10): 2158-67.

[47] LIU C-H, CHEN Y-S, TSAI M-K, et al. Long-term durability of sustained virologic response for hepatitis C virus infection in solid organ transplant recipients receiving direct-acting antivirals. Journal of the Formosan Medical Association, 2023, 122(8): 800-4.

[48] DUERR M, SCHREZENMEIER E V, LEHNER L J, et al. A prospective study of daclatasvir and sofosbuvir in chronic HCV-infected kidney transplant recipients. BMC Nephrology, 2019, 20(1).

[49] 伍菲菲,苏明华,江建宁,阳光.广西地区基因1型丙型肝炎患者NS5A抑制剂天然耐药突变的研究.广西医科大学学报,2018,35(4):472-475.DOI:10.16190/j.cnki.45-1211/r.2018.04.012.

[50] OH J H, PARK D A, KO M J, et al. Direct-Acting Antivirals and the Risk of Hepatitis B Reactivation in Hepatitis B and C Co-Infected Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Personalized Medicine, 2022, 12(12).

[51] CHEN G, WANG C, CHEN J, et al. Hepatitis B reactivation in hepatitis B and C coinfected patients treated with antiviral agents: A systematic review and meta‐analysis. Hepatology, 2017, 66(1): 13-26.

[52] KANDA T, LAU G K K, WEI L, et al. APASL HCV guidelines of virus-eradicated patients by DAA on how to monitor HCC occurrence and HBV reactivation. Hepatology International, 2019, 13(6): 649-61.

[53] HESTIN D, GUILLEMIN F, CASTIN N, et al. Pretransplant hepatitis C virus infection: a predictor of proteinuria after renal transplantation. Transplantation, 1998, 65(5): 741-4.

[54] 黄霞,吉英杰,程勇前.肾移植前后丙型肝炎病毒感染的管理.实用器官移植电子杂志,2021,9(1):80-84.DOI:10.3969/j.issn.2095-5332.2021.01.020.

[55] MORALES J M, PASCUAL-CAPDEVILA J, CAMPISTOL J M, et al. Membranous glomerulonephritis associated with hepatitis C virus infection in renal transplant patients. Transplantation, 1997, 63(11): 1634-9.

[56] BAID S, PASCUAL M, WILLIAMS W W, JR., et al. Renal thrombotic microangiopathy associated with anticardiolipin antibodies in hepatitis C-positive renal allograft recipients. J Am Soc Nephrol, 1999, 10(1): 146-53.

[57] HUSAIN S, SIS B. Advances in the understanding of transplant glomerulopathy. Am J Kidney Dis, 2013, 62(2): 352-63.

[58] LI X, CHEN J, CHENG D, et al. Histopathologic Features that Predict Transplant Glomerulopathy Progression in a Chinese Cohort. Am J Nephrol, 2019, 49(6): 425-34.

[59] MORALES J M, FABRIZI F. Hepatitis C and its impact on renal transplantation. Nat Rev Nephrol, 2015, 11(3): 172-82.

[60] 慢性肾脏病合并丙型肝炎病毒感染诊断、治疗和预防专家组.慢性肾脏病合并丙型肝炎病毒感染诊断、治疗和预防的临床实践指南（2023年版）.中国感染控制杂志,2023,22(4):369-382.DOI:10.12138/j.issn.1671-9638.20234037.

[61] BONACCI M, LENS S, LONDONO M C, et al. Virologic, Clinical, and Immune Response Outcomes of Patients with Hepatitis C Virus-Associated Cryoglobulinemia Treated With Direct-Acting Antivirals. Clin Gastroenterol Hepatol, 2017, 15(4): 575-83 e1.

[62] DE VITA S, QUARTUCCIO L, ISOLA M, et al. A randomized controlled trial of rituximab for the treatment of severe cryoglobulinemic vasculitis. Arthritis Rheum, 2012, 64(3): 843-53.

[63] SNELLER M C, HU Z, LANGFORD C A. A randomized controlled trial of rituximab following failure of antiviral therapy for hepatitis C virus-associated cryoglobulinemic vasculitis. Arthritis Rheum, 2012, 64(3): 835-42.

[64] ROCCATELLO D, SCIASCIA S, BALDOVINO S, et al. Improved (4 Plus 2) Rituximab Protocol for Severe Cases of Mixed Cryoglobulinemia: A 6-Year Observational Study. Am J Nephrol, 2016, 43(4): 251-60.

[65] Viral Hepatitis in Pregnancy: ACOG Clinical Practice Guideline No. 6. Obstet Gynecol, 2023, 142(3): 745-59.

[66] ABDUL MASSIH S, EKE A C. Direct antiviral agents (DAAs) and their use in pregnant women with hepatitis C (HCV). Expert Rev Anti Infect Ther, 2022, 20(11): 1413-24.