《中国肾脏移植临床诊疗指南》之50
肾脏移植受者非结核分枝杆菌病临床诊疗指南
中华医学会器官移植学分会
【摘要】近年来，非结核分枝杆菌（non-tuberculous mycobacteria, NTM）感染呈快速增多趋势，受到广泛关注。肾脏移植受者由于免疫抑制药物等因素的影响，其NTM的感染率升高更为明显，但是由于缺乏充分的研究基础，肾脏移植术后NTM的诊治缺乏规范指引。为进一步规范我国肾脏移植受者NTM病的诊断和治疗，提高我国器官移植领域医务工作者对NTM病的认识和诊治水平，中华医学会器官移植分会组织相关专家，参考美国胸科协会及欧洲呼吸协会年发布的最新版《NTM病治疗指南》、我国《非结核分枝杆菌病诊断与治疗专家共识》、2019版《器官移植受者非结核分枝杆菌病诊疗规范》等，结合肾脏移植受者的特点，进行指南指定。
基金项目：国家自然科学基金（82270783，81970650），广东省自然科学基金（2021A1515011379），广东省人民医院高层次引进人才科研基金（KY012021441，KY012021200）
非结核分枝杆菌（non-tuberculous mycobacteria, NTM）指除结核分枝杆菌复合群（包括结核、牛、非洲、田鼠、山羊等分枝杆菌）和麻风分枝杆菌以外的一大类分枝杆菌的总称。NTM共有190多个种类和亚种，部分种类可在所有年龄段人群中致病，并可影响肺部和肺外部位。NTM曾用名非典型分枝杆菌、非典型抗酸杆菌、非分类分枝杆菌、未分类分枝杆菌、无名分枝杆菌、野种分枝杆菌、机会性分枝杆菌、副结核杆菌、假性结核菌等[1-6]。临床常见的致病菌包括胞内分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、鸟分枝杆菌复合群（M. avium complex, MAC）、脓肿分枝杆菌和嗜血分枝杆菌等[7,8]。基因测序技术的出现改进了分枝杆菌的分类，种类也随之大量增加。在众多已知的非结核分枝杆菌中，只有少数会导致人类疾病。
非结核分支杆菌可导致肺部、肺外或者全身播散性疾病。非结核分支杆菌肺部疾病（NTM肺病）是最常见的表现形式，全球范围内的发病率呈明显上升趋势；部分国家中NTM肺病的发病率已经超过传统结核病。实体器官移植（solid organ transplantation, SOT）受者主要菌种为MAC、堪萨斯分枝杆菌、脓肿分枝杆菌和嗜血分枝杆菌等[1-5,8]。肾脏移植受者中NTM感染风险明显升高，但缺乏大样本的研究报道[9]。由于免疫抑制药物等影响，在诊治肾脏移植受者NTM病时，除了基于普通人群NTM的诊治策略，还需要结合这部分人群的特殊性来制定治疗方案。因此，中华医学会器官移植分会组织相关专家，针对非结核分支杆菌在肾脏移植受者中的特点，基于当前可获得的最佳证据，明确证据质量和推荐强度，并充分考虑卫生经济学效益，以临床实践和应用为导向，同时参考美国胸科协会及欧洲呼吸协会年发布的最新版《非结核分支杆菌病治疗指南》[1-3]、我国《非结核分枝杆菌病诊断与治疗专家共识》[4]、2019版《器官移植受者非结核分枝杆菌病诊疗规范》[5]等，结合肾脏移植受者的特点，开展了《肾脏移植受者非结核分枝杆菌病临床诊疗指南》制订工作。
一、指南形成方法
本指南已在国际实践指南注册与透明化平台（Practice Guide Registration for TransPAREncy, PREPARE）上以中英双语注册（注册号：PREPARE-2023CN828）。
临床问题的遴选及确定：工作组对国内外该领域发表的指南和共识进行比对，针对既往指南中没有涉及和有研究进展的内容及临床医生重点关注的内容，经过问卷调查和专家组会议讨论，最终形成本指南覆盖的10个临床问题，主要涉及NTM病的临床特点、NTM病的诊断和治疗、NTM病的预防等方面。
证据检索与筛选：证据评价组按照人群、干预、对照、结局（population, intervention, comparison, outcome, PICO）的原则对纳入的临床问题进行解构和检索，检索MEDLINE（PubMed）、The Cochrane Library、中国生物医学文献服务系统（CBM）、万方知识数据服务平台和中国知网数据库（CNKI），纳入指南、共识、系统评价和Meta分析、随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）、非RCT 队列研究和病例对照研究等类型的证据；检索词包括：“非结核分枝杆菌”、“实体器官移植”、“肾脏移植”、“诊疗”、“指南”、“non-tuberculous mycobacteria”、“solid organ transplantation”、“kidney transplantation”、“diagnosis and treatment”、“guideline”。文献的检索时间为1990年1月～2023年9月。完成证据检索后，每个临床问题均由共识专家组成员按照题目、摘要和全文的顺序逐级独立筛选文献，确定纳入符合具体临床问题的文献，完成筛选后两人进行核对，如存在分歧，则通过共同讨论或咨询第三方协商确定。
证据分级和推荐强度分级：本指南使用2009版牛津大学循证医学中心的证据分级与推荐强度标准对每个临床问题的证据质量和推荐强度进行分级（表1）。
表 1 证据质量与推荐强度分级
推荐意见的形成：综合考虑证据以及我国患者的偏好与价值观、干预措施的成本和利弊等因素后，指南工作组提出了符合我国临床诊疗实践的28条推荐意见。推荐意见达成共识后，工作组完成初稿的撰写，经中华医学会器官移植学分会组织全国器官移植与相关学科专家两轮会议集体讨论，根据其反馈意见对初稿进行修改，最终形成指南终稿。
二、NTM病的临床特点
临床问题1：NTM病的风险因素有哪些？NTM病的传播途径包括哪些？是否存在人传人的情况？我国常见的致病菌是哪类？
推荐意见1：NTM病的风险因素包括宿主因素，药物因素和环境因素（推荐强度B，证据等级2b）。
推荐意见2：现有研究表明，不但可从环境中感染NTM，亦可通过气溶胶或污染物实现人与人之间进行传播，应引起高度关注（推荐强度C，证据等级4）。
推荐意见3：我国北方地区最常见菌种为胞内分枝杆菌和堪萨斯分枝杆菌，南方地区为堪萨斯分枝杆菌、脓肿分枝杆菌和鸟/胞内分枝杆菌（推荐强度B，证据等级2b）。
大多数国家NTM病不强制报告，其流行病学研究较为困难；不同国家或地区的确切数据难以掌握，造成不同研究中NTM患病率显著不同，但在全球范围内呈上升趋势，部分国家和地区甚至超过结核病[10,11]。我国NTM分离率及NTM发病率也呈上升趋势[12]：2000年第4次全国结核病流行病学抽样调查显示，NTM在普通人群中的分离率达到11.1 %，2010年升至22.9 %[13]。北方地区，如北京最常见菌种为胞内分枝杆菌和堪萨斯分枝杆菌，分别占39.2%和37.7%；上海地区最常见菌种为堪萨斯分枝杆菌和胞内分枝杆菌，分别占45.0%和20.8%；广州等华南地区最常见菌种为脓肿分枝杆菌和鸟/胞内分枝杆菌，分别占41.64%和22.18%[13-16]。
由于缺乏大样本的临床报道，SOT受者NTM发病率存在差异，约为1.5%～1.8%。其中，肺部为NTM感染的主要部位，在SOT受者NTM病中，约86%为NTM肺病[17]。不同器官移植术后NTM发生率不一，其中肺脏移植术后最高，为0.46%～14%；其次为心脏移植术后，为0.24%～2.8%；肾脏移植术后为0.16%～0.38%，肝脏移植术后为0.04%；胰腺及小肠移植数据缺乏[11]。NTM感染可以发生在SOT术后任何阶段，由于其临床表现不典型，诊治往往被延误[11,18]。目前我国缺乏肾脏移植受者NTM分离率及发病率的流行病学数据。
虽然 NTM 感染是公认的肾移植术后并发症，但其临床特征尚未得到充分描述。荟萃分析[19]指出，感染NTM肾脏移植受者平均年龄为45.6岁（15～73岁），66.1%为男性；播散性感染最常见（40.0%），其次是皮肤感染（32.2%）、肺部感染（9.6%）。最常见的致病菌为蟾分枝杆菌（19.1%）。感染NTM的中位时间为肾脏移植后37个月（3天～252个月）。从发病到确诊为NTM感染的中位时间为2个月（3天～60个月）。43.3%的患者治疗时间超过12个月。肾移植受者因NTM 感染或合并其他感染而死亡的比例为21.7%。
肾脏移植受者属于NTM病发生的高危人群，来自患者本身的危险因素包括：免疫功能受到抑制、既往感染NTM等；其次，伴有结构性肺部病变受者，如慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张症、矽肺或囊性纤维化等，更易感染[20,21]。此外，胃食管反流、维生素D缺乏症、营养不良等也是危险因素。药物因素包括，免疫抑制剂、质子泵抑制剂、阿奇霉素、吸入性抗生素等。环境因素包括，接触污染的土壤、室内游泳池、热水浴缸、室内加湿器和淋浴器、自来水系统、院内冷热水系统等。
暴露于NTM污染水和土壤，或宿主免疫功能低下是NTM感染的主要危险因素。因此，要充分了解患者是否有疫水接触史、外伤史及机体免疫功能状况，进行综合分析评估。现有研究表明，脓肿分枝杆菌病可在人与人之间传播[2,4,5]。人与人之间可通过气溶胶或污染物传播，应引起关注。NTM患者住院治疗期间，应该予以单人病房隔离，防止传播给其他肾脏移植受者；患者呼吸道分泌物的处理，应该参照结核等传染病的管理措施实施。
但是，肾脏移植受者中NTM定植和感染的区分比较困难。一项为期10年的研究发现，1.5%的移植受者培养结果为阳性，但其中82%为定植菌，只有约0.26%分离菌为感染[22]。
此外，NTM病的病理变化与结核病相似，二者很难鉴别；NTM病的机体组织反应较弱，其病变程度相对较轻，干酪样坏死较少，纤维化常见；不同部位、不同菌种及不同宿主NTM病的病理变化亦存在差异[4,5]。
三、NTM病的诊断
推荐意见4：NTM病的诊断不能单纯依靠微生物培养诊断（推荐强度B，证据等级2b）。
推荐意见5：重视患者的流行病学史及现病史采集；对疑似患者的规范化标本采集是确诊的关键，注意区分定植与感染（推荐强度B，证据等级2b）。
推荐意见6：对疑似肺部感染患者评估应包括：胸部X光片或CT扫描；2份或更多的痰标本进行培养；排除其他疾病，如肺结核和肺部恶性肿瘤（推荐强度B，证据等级2b）。
推荐意见7：建议宏基因组二代测序作为NTM感染的快速检测方法（推荐强度B，证据等级2b)。
不同临床标本所分离培养到的NTM菌株临床意义有所不同，来自血液、淋巴结、骨髓、肝脏、肾脏和脾脏等无菌体液标本分离到NTM往往意味着致病菌，而痰液及支气管肺泡灌洗液等人体呼吸道分离NTM要排除标本污染或呼吸道定植的可能。
1. NTM病的诊断：临床上，如果单纯从人体呼吸道标本中分离出NTM病原体，而无NTM感染的临床表现，称作NTM定植，不能诊断NTM病[1-5]。NTM病诊断标准包括两个最基本条件：（1）从呼吸道分泌物或相应感染部位标本中分离或培养到NTM菌；（2）存在相应组织感染的临床表现。来自血液、淋巴结、骨髓、肝脏、肾脏和脾脏等的标本分离到NTM往往意味着其为致病菌，而痰液、诱导痰及支气管肺泡灌洗液等呼吸道标本分离的NTM要排除标本污染或呼吸道定植的可能；不应使用口咽拭子培养或血清学检测来诊断 NTM病，同时留取标本期间要避免服用抗菌药物[1-5]。培养到NTM或可疑NTM感染，需进一步进行菌种鉴定（培养或核酸检测）及药敏试验。
2. 抗酸染色：传统的诊断临床标本分枝杆菌感染是基于镜下抗酸染色，进而特殊培养及生化实验鉴定菌种，最后检测药物敏感性。抗酸染色阳性并不能鉴别结核与NTM；而且，只有在标本带菌量在104～106/ml时才能被检出。
3. 细菌培养：对于标本中存在的分枝杆菌，细菌培养不仅能够提供定性结果，还可以定量分析；对于培养阳性的菌株，初步鉴定菌种，再用基因芯片对分离的NTM作进一步菌种鉴定；对鉴定为NTM的菌株，进行6种抗NTM的药物敏感性试验。对抗酸杆菌涂片阳性和（或）对抗结核药物耐药、抗结核治疗效果不理想的患者应及时进行菌种鉴定，排除NTM病。
4. 病理诊断：结核及NTM病的病理学特点具有一定相似性：肉芽肿性炎症伴或不伴中央干酪样坏死、类上皮细胞和郎汉斯巨细胞形成。分泌物涂片染色可找到抗酸杆菌，但阳性率不高。病理诊断只能提示分枝杆菌感染，并不能鉴别结核及NTM。准确诊断需依靠从分泌物或组织中，通过核酸检测或培养出分枝杆菌病原体进行菌型鉴定。
5. 新的检测手段：随着分子生物学的发展，有了更快速、更可靠的菌种诊断和鉴定技术，其方法主要包括：PCR技术、色谱与分子生物学技术结合分析法、宏基因组二代测序（metagenomic next-generation sequencing, mNGS）等[23,24]。这些新方法的应用促进了分枝杆菌的快速鉴定，使诊断时间显著缩短。
mNGS是目前应用最广泛的快速检测方法。针对临床标本如痰液、支气管肺泡灌洗液、脓液、组织分泌物等，通过mNGS进行分析，不仅能直接检测到分枝杆菌种和属，而且可以直接对菌株进行鉴定。与传统检测方法相比，mNGS的优点主要体现于[25-27]：（1）大大缩短检测周期，仅需数小时即可获得结果；（2）显著提高分枝杆菌感染检出率，mNGS对细菌检测的阳性率显著高于传统的培养及涂片，为临床怀疑分枝杆菌感染，但涂片和培养阴性的患者提供了分枝杆菌感染的证据；（3）有助于鉴别结核与NTM。传统的细菌涂片及组织病理只能发现抗酸杆菌，但无法区分NTM与结核，而mNGS可以直接区分鉴别。
临床问题3：肾脏移植术后NTM主要涉及哪些器官？各有什么特点？
推荐意见8：肾脏移植术后NTM在不同部位的感染缺乏特异性表现（推荐强度B，证据等级2c）。
推荐意见9：肾脏移植术后可发生泌尿生殖系统、手术部位及周围软组织的NTM感染，对于术后迁延不愈的伤口感染建议考虑NTM感染的可能性（推荐强度B，证据等级2c）。
肾脏移植术后，可以表现为不同部位的NTM感染，以播散性NTM病及NTM肺病多见[17,28]。NTM肺病，其临床表现与肺结核类似。除NTM肺病之外，肾脏移植术后皮肤及伤口周围软组织也是NTM感染的好发部位[29]，皮肤NTM感染可以表现为皮疹、皮肤红斑、皮下结节及皮肤软组织溃烂[30]。
1. NTM肺病：是临床最常见的NTM病。临床表现类似肺结核病，多为亚急性或慢性疾病的临床表现。常有反复低热、长期咳嗽、咳痰、体重减轻、夜间盗汗，乏力等结核中毒症状[29-31]。肾脏移植受者NTM肺病的菌种较多，其中MAC、脓肿分枝杆菌及堪萨斯分枝杆菌是最常见致病菌。MAC和脓肿分枝杆菌是亚洲人NTM肺病常见的致病菌 （43%～81%）。NTM肺病的病变多累及肺上叶尖段或前段，其组织病理学表现类似结核病，即渗出性病变、增殖性病变和硬化性病变。胸部CT显示炎性病灶及单发和多发薄壁空洞，纤维硬结灶、多灶性支气管扩张以及多发性小结节病变；球形病灶及胸膜渗出相对少见[5]。
对NTM肺病，其诊断标准如下[1-6]：具有呼吸系统症状和（或）全身性症状，经胸部影像学检查发现空洞性阴影、多灶性支气管扩张以及多发性小结节病变等，已排除其他肺部疾病，在确保标本无外源性污染的前提下，符合以下条件之一者可诊断为NTM肺病：
（1） 两份分开送检的痰标本NTM培养阳性并鉴定为同一致病菌，和（或）NTM分子生物学检测均为同一致病菌；
（2）支气管肺泡灌洗液NTM培养和（或）分子生物学检测1次阳性；
（3）经支气管镜或其他途径的肺活组织检查发现分枝杆菌病组织病理学特征性改变（肉芽肿性炎症或抗酸染色阳性）并且NTM培养和（或）分子生物学检测阳性；
（４）经支气管镜或其他途径肺活组织检查发现分枝杆菌病组织病理学特征性改变（肉芽肿性炎症或抗酸染色阳性），并且1次及以上的痰标本、支气管冲洗液或支气管肺泡灌洗液中NTM培养和（或）分子生物学检测阳性。
2. NTM淋巴结炎：儿童最常见的NTM疾病是颈部淋巴结炎，1～5岁儿童颌下、颈部或耳前淋巴结是NTM淋巴腺炎最常见的感染部位。主要菌种为MAC。该病起病隐匿，很少伴有全身症状。受累淋巴结一般为单侧（95%），无压痛。淋巴结可迅速肿大，甚至破裂，形成窦道，导致局部引流时间延长。头颈部以外的其他结节群偶尔也会受累，包括纵隔结节。NTM淋巴结炎的CT通常显示为非对称性腺病，伴有环状强化肿块，可能累及脂肪和皮肤，需与淋巴结的结核及移植后淋巴增殖性疾病（post-lymphoproliferative disease, PTLD）相鉴别。过早进行颈部包块穿刺术有可能促使窦道形成。
3. NTM皮肤软组织病：常见菌为脓肿分枝杆菌。临床表现为局部皮肤红、肿、痛、硬结，迁延数年后形成脓肿并破溃，引起溃疡、广泛性皮肤红斑、皮肤散播性和多中心结节病灶，严重者可造成骨质破坏。诊断方法是从引流物或组织活检中培养出特定病原体。组织活检是获取标本进行培养的最敏感方法[3-5]。
4. NTM骨病：在肾脏移植术后相对少见；可引起感染部位的腰椎病变、骨髓炎、滑膜炎、化脓性关节炎等[3-5]。
5. 其他部位NTM病：肾脏移植术后可发生泌尿生殖系统、手术部位及周围软组织的NTM感染，脓肿分枝杆菌、MAC感染较多见。对于术后迁延不愈的伤口感染需考虑NTM感染的可能性[3-5]。
6. 播散性NTM病：好发于免疫抑制患者如肾脏移植受者、HIV患者，常见并均为MAC、嗜血分枝杆菌及堪萨斯分枝杆菌感染，以NTM肺炎为主，临床常见症状为发热（80%）、盗汗（35%）和体重减轻（25%）。此外，许多MAC 患者会出现腹痛或腹泻[3-5,31]。
NTM病长期被误诊，临床应高度警惕。NTM肺病应与其他肺部疾病如肺结核、支气管扩张症、慢阻肺、囊性肺纤维化、肺囊肿、间质性肺疾病、尘肺、细菌性肺炎、肺真菌病、肺寄生虫病、军团菌病、奴卡菌病、肺部肿瘤、结节病以及肺泡蛋白沉着症等相鉴别。NTM淋巴结病应与淋巴结结核、其他细菌性淋巴结炎、恶性淋巴瘤、转移性肿瘤、白血病、结节病、非特异性淋巴结炎、组织细胞增生性坏死性淋巴结炎及传染性单核细胞增多症等相鉴别。NTM皮肤病应与皮肤结核、结节病、麻风病、皮肤真菌病、诺卡菌病、结节性红斑及结节性血管炎等相鉴别。播散性NTM病应与HIV感染、艾滋病、败血症、伤寒、播散性真菌病、全身血行播散性结核病及诺卡菌病等相鉴别[1-2,4-6]。
临床问题4：如何规范的进行标本采集来诊断NTM病？NTM病与结核病如何鉴别？
推荐意见10：痰以外的标本（如组织活检、无菌体液）培养出 NTM 菌种可诊断 NTM 病；痰培养由于存在污染可能，建议间隔一周或更长时间收集两次或更多次标本进行培养，并且需要分离出相同的NTM 菌种才能诊断 NTM 病。（推荐强度B，证据等级2b）
推荐意见11：在确诊NTM病之前，可能需要进行经验性抗结核治疗，尤其是在抗酸杆菌涂片阳性和核酸扩增检测结果呈阳性的情况下（推荐强度B，证据等级2c）。
痰以外的标本（如组织活检、无菌体液中）培养出NTM菌种可诊断NTM病。但是，由于环境污染可能导致呼吸道标本中分离出NTM，因此建议应在间隔一周或更长时间收集的两次或更多次痰培养中分离出相同的NTM菌种来明确诊断。痰培养单次阳性的患者较少出现有临床意义的NTM肺病[5-7]，但痰培养两次或两次以上阳性的患者中，NTM肺病的诊断率可高达98%[5]。
支气管肺泡灌洗液是分枝杆菌培养的有效来源。支气管肺泡灌洗液比常规祛痰检测更敏感，而且支气管镜标本不易受环境污染的影响。对于微生物学和影像学检查无法确诊的患者，或担心存在其他疾病导致影像学异常的患者，可能需要进行活检以确诊。活检组织样本中发现NTM菌，并显示出典型的分枝杆菌病组织病理学变化，足以确诊NTM病。如果肺部活检的培养结果为阴性，但组织病理学表现出分枝杆菌特征，则当一份或多份痰液标本或支气管灌洗液的NTM培养结果呈阳性时，即可认为存在NTM肺病。
对于结核菌素皮肤试验（PPD试验），由于许多抗原表位为不同的分枝杆菌所共有，不同的分枝杆菌皮试抗原会产生广泛的交叉反应。使用PPD试验进行双重皮试有助于区分培养阳性的NTM肺病和肺结核。但在确诊NTM肺病之前，可能需要对进行经验性抗结核治疗，尤其是在抗酸杆菌涂片阳性和核酸扩增检测结果呈阳性的情况下。对于非结核分枝杆菌与结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb）感染的区别见表2。
临床问题5：NTM 病的治疗遵循什么原则？NTM病的治疗周期多长？NTM病的治愈标准是什么？
推荐意见12：NTM病治疗总原则：确诊的NTM 病需进行抗分枝杆菌治疗，尤其是痰抗酸染色阳性和/或影像学提示有空洞的NTM病；治疗用药方面，遵循联合、足疗程的原则（推荐强度B，证据等级2a）。
推荐意见13：肾脏移植受者术前明确NTM病，需要严格治疗，疗程为3～6个月，评估达到治愈标准才能接受移植手术；肾脏移植受者术后新发NTM病，需要根据菌种、药敏结果等选择治疗方案，疗程适当延长。（推荐强度B，证据等级2b）
推荐意见14：大多数NTM对常用抗分枝杆菌药物耐药性差别较大（推荐强度B，证据等级2c）。
推荐意见15：NTM病的治愈是指完成抗NTM疗程，且同时满足细菌学治愈和临床治愈的标准（推荐强度B，证据等级2b）。
大多数NTM易耐药，临床治疗效果多不确切，治疗费用高，治疗时间长（一般比结核治疗时间长），且长期治疗易出现药物不良反应，临床医生应权衡利弊。
确诊的NTM病需进行抗分枝杆菌治疗，尤其是痰抗酸染色阳性和/或影像学提示有空洞的NTM病；治疗用药方面，遵循联合、足疗程原则[5,32-34]。
（1）NTM耐药模式因菌种不同有所差异，治疗前分枝杆菌菌种鉴定及药物敏感试验结果非常重要；
（2）大环内酯类和阿米卡星耐药与鸟复合分枝杆菌及脓肿分枝杆菌病疗效的相关性，利福平耐药与堪萨斯分枝杆菌病疗效的相关性非常明确，制定方案应参考此类药敏结果；
（3）不同NTM病用药种类和疗程有所不同，疗程与普通人群基本相同，但肾脏移植患者免疫功能低下，如果病原学检测仍发现相应病原体，影像学仍存在相应表现，可以适当延长疗程；
（6）需对所有纳入NTM病治疗的患者积极开展药物安全性监测和管理。
肾脏移植受者NTM病的治疗疗程分为术前治疗及术后：
（1）术前治疗：如果患者术前明确诊断为活动性NTM病，必须进行规范治疗，疗程为3～6个月。未经治疗的活动性NTM病属于移植手术的禁忌症。移植受者术前存在的活动性NTM肺病，如临床情况许可，建议规范治疗6～12个月，评估达到治愈标准方可接受移植手术。
（2）术后治疗：肾脏移植术后新发NTM病，必须进行规范治疗。不同的NTM感染，其治疗的药物选择及疗程均不相同。明确的NTM病，应该选择联合用药治疗，强化期6～12个月，巩固期12～18个月。在NTM培养结果转阴后，再持续治疗6～12个月。不建议对肾脏移植受者进行NTM试验性治疗；对于NTM肺病患者，谨慎进行外科手术治疗。另外，肾脏移植术后NTM病的治疗，除了积极使用相应抗生素之外，应该根据患者移植术后时间、免疫状态、感染严重程度等，结合移植物的功能，适当降低免疫抑制剂的强度[5,32-34]。
NTM治疗的药物主要包括[1-2,4-6]。:（1）新型大环内脂类药物如阿奇霉素、克拉霉素；（2）氟喹诺酮类药物如莫西沙星、环丙沙星、左氧氟沙星等；（3）利福霉素类药物如利福喷丁、利福平等；（4）乙胺丁醇；（5）氨基糖苷类药物如链霉素、阿米卡星等；（6）头霉素类如头孢西丁；（7）四环素类药物如米诺环素、多西环素；（8）碳青霉烯类抗生素中的亚胺培南、美罗培南；（9）恶唑烷酮类抗生素如利奈唑胺、康替唑胺、泰利唑胺等。常用药物选择包括克拉霉素500～1000mg/d（体重<50kg，用500mg/d）或阿奇霉素250～500mg/d[35-36]。不同的NTM药物敏感性不尽一致，故应针对病原菌，结合药敏试验结果选择合适的抗菌药进行治疗，初始治疗需要联合治疗。如果患者能够耐受，通常选择2～3种药。如果考虑普通感染，前3个月选择2～3种药，后3个月选择1～2种药，通常包括阿奇霉素；对于受者长期不愈合的手术伤口，同时发现脓肿分枝杆菌，则治疗周期≥12月[1-2,4-6,35-36]。
NTM病的治愈是指完成抗NTM治疗疗程，且同时满足细菌学治愈和临床治愈的标准[1-5]。
NTM病的治疗疗程根据病不同的病原学决定，具体疗程参照细菌学治愈：在细菌学阴转（连续3次痰液NTM培养阴性，每次间隔至少1个月，阴转时间以首次阴转的时间计算，若无痰则一次支气管冲洗液或灌洗液NTM培养阴性即为阴转）后，再连续≥3次NTM培养为阴性，直至抗分枝杆菌治疗结束。
临床治愈：抗分枝杆菌治疗期间临床症状改善，且持续至治疗结束，但没有细菌学阴转或细菌学治愈的证据[1-5]。
推荐意见16：NTM病治疗方案应根据临床特点、感染菌种和患者免疫状态等进行个体化分析和选择（推荐强度B，证据等级2b）。
对NTM病的治疗应根据临床因素、感染菌种和患者免疫状态等进行个体化判断。与预后较差相关的因素（如空洞性疾病、低体重指数、低白蛋白和/或炎症标志物升高）、分离出毒力更强和/或对抗菌治疗反应更强的病原体（如堪萨斯分枝杆菌）以及潜在的免疫抑制，都建议积极及时治疗。疲劳、生活质量明显下降等也是积极治疗的主要因素。相反，轻微的疾病症状和体征、较高的药物不耐受/毒性可能性以及对治疗反应较差的微生物则倾向于观察等待[37-39]。任何治疗都应与患者沟沟通，告知治疗的潜在不良反应、抗菌治疗益处的不确定性以及再感染等复发可能性（尤其是在结节性支气管扩张疾病的情况下）。
临床问题7：NTM 肺病的治疗方案如何选择？疗程是多久？
推荐意见17：根据分离得到的菌种、药敏试验结果指导NTM 肺病的治疗（推荐强度B，证据等级2b）。
推荐意见18：建议大环内酯类药物敏感的MAC肺病患者在培养转阴后接受至少12个月的治疗（推荐强度B，证据等级2b）。
推荐意见19：建议对利福喷丁/利福平敏感的堪萨斯分枝杆菌肺部疾病患者进行至少12个月治疗（推荐强度B，证据等级2b）。
NTM治疗药物的精准化选择，需要根据药敏选择（表3）。NTM的生长周期长，在明确菌种后即可启动治疗[1-5]。鸟复合分枝杆菌病：大环内酯类、利福霉素类、喹诺酮类及氨基糖苷类等；堪萨斯分枝杆菌病：对利福喷丁、利福平、大环内酯类药物、莫西沙星和利奈唑胺等敏感，对异烟肼、乙胺丁醇、环丙沙星、阿米卡星中度敏感；脓肿分枝杆菌病：克拉霉素、阿奇霉素、阿米卡星、亚胺培南/西司他丁、头孢西丁和替加环素具有较强的抗菌活性，利奈唑胺、米诺环素和利福喷丁对其有一定的抗菌活性，环丙沙星和莫西沙星抗菌活性较弱，乙胺丁醇耐药。对于复发性、难治性NTM肺病，如果NTM病原体对阿米卡星敏感，例如，鸟胞分枝杆菌肺病，可以采用联合阿米卡星脂质体雾化吸入，增强治疗效果。
推荐意见20：手术治疗作为内科治疗的辅助手段，建议用于存在包裹性或者局限性病变，同时经过系统的内科治疗效果不佳的患者（推荐强度C，证据等级4）。
NTM的外科治疗[5,40]：对于局限于单侧肺部病灶以及可以耐受手术者，经过内科治疗效果不佳可行外科手术治疗，术后继续抗NTM治疗直至痰分枝杆菌培养阴转至少1年后可以停药。对于肺外NTM内科治疗效果不佳者，可考虑外科手术治疗，术后继续抗NTM治疗直至细菌学治愈和（或）临床治愈[5]。
临床问题9：NTM治疗过程中，需要重点进行哪些监测？
推荐意见21：监测应包括视敏度（乙胺丁醇）、红绿颜色辨别力（乙胺丁醇）、肝肾功能、听觉和前庭功能以及白细胞和血小板计数（推荐强度B，证据等级2c）。
推荐意见22：监测频率应根据患者的年龄、并发症、同时服用的药物、重叠的药物毒性以及资源情况进行个性化调整（推荐强度B，证据等级2c）。
推荐意见23：大环内酯类药物常见且严重的副作用是心脏毒性，可能导致致命性心律失常，需要严格定期行心电图检查（推荐强度B，证据等级2c）。
NTM病的治疗监测包括如下内容：血常规、肝肾功能、血电解质、尿常规、痰抗酸杆菌涂片、分枝杆菌培养、影像学检查、听力、视野和色觉、心电图检查等。应警惕二重感染，注意药物之间的相互作用，如利福平与克拉霉素之间，利福平与氟喹诺酮类药物之间，利福平、利福喷丁与抗逆转录病毒药物之间等[1-2,4-6]。
克拉霉素治疗方案经常会出现与药物相关的不良事件，尤其是体重在45～55kg范围内的结节性/支气管扩张性疾病老年患者。克拉霉素最常见的毒性反应是胃肠道反应（金属味、恶心和呕吐）[3,41,42]。
阿奇霉素不良反应，包括胃肠道症状（主要是腹泻）和可逆性听力损伤。利福喷丁毒性与剂量有关，包括胃肠道症状、葡萄膜炎和多关节痛综合征[3,41,42]。
利福平相关的毒性包括胃肠道症状、肝毒性、过敏反应，以及罕见的急性肾衰竭和血小板减少。与利福平相比，利福喷丁的毒性发生率要低得多[3,41,42]。
与服用乙胺丁醇治疗肺结核的患者相比，乙胺丁醇眼毒性在治疗MAC肺病患者中更常发生，这可能与MAC肺病患者接触乙胺丁醇的时间更长有关[3,41,42]。
大环内酯类药物常见且严重的副作用是心脏毒性，可引起心电图异常、心动过缓、Ι度房室传导阻滞、QT间期延长、恶性心律失常、尖端扭转型室性心动过速，特别是在和其他可能导致心脏QT间期延长的药物合用时，可能导致致命性心律失常[3,41,42]。
药物毒性监测应包括视敏度（乙胺丁醇和利福喷丁）、红绿颜色辨别力（乙胺丁醇）、肝功能（克拉霉素、阿奇霉素、利福喷丁、利福平、异烟肼）、听觉和前庭功能（链霉素、阿米卡星、克拉霉素、阿奇霉素）、肾功能（链霉素和阿米卡星）以及白细胞和血小板计数（利福喷丁）。使用大环内酯类药物，应该注意心电图检查的重要性。克拉霉素会增强利福喷丁的毒性（尤其是葡萄膜炎），而利福明类药物（利福平的毒性大于利福喷丁）会降低克拉霉素的血清药物浓度[1-2,4-6]。 （表4）。
临床问题 10：肾脏移植患者NTM的治疗药物对肾脏功能有哪些影响？与免疫抑制剂有哪些相互影响？
推荐意见24：氨基糖苷类药物存在肾毒性的风险，建议密切关注肾移植术后肾功能（推荐强度B，证据等级2c）。
推荐意见25：需要维持CNI类药物达到理想的浓度，不建议选择包含利福霉素类治疗方案作为NTM的治疗，以免影响CNI类药物浓度（推荐强度B，证据等级2c）。
NTM的治疗药物中，氨基糖苷类药物如阿米卡星、阿米卡星脂质体吸入悬浮剂、链霉素等存在肾毒性的风险，需要密切关注其对于肾移植术后肾功能的影响。
对于肾脏移植受者，NTM的治疗药物中，利福霉素类抗生素包括利福平、利福喷丁等，属于细胞色素P450酶的诱导剂，与常用的免疫抑制剂（包括他克莫司和环孢素A）存在显著的相互作用，会导致后者的浓度显著降低，因此，结合患者的临床情况，如果需要维持CNI类药物达到理想的浓度，不建议选择包含利福霉素类治疗方案作为NTM的治疗[5,43-47]。我们将常用NTM药物与免疫抑制剂的相互影响列为表格（表5）。
表5 部分药物对免疫抑制剂的影响
五、NTM病的预防
推荐意见26：建议严格对饮用水进行消毒处理，预防NTM从环境传播到人；减少与NTM病患者的接触，做好人际间传播防护（推荐强度B，证据等级2c）。
推荐意见27：建议严格对医院用水和医疗器械进行消毒，防止院内感染（推荐强度B，证据等级2c）。
推荐意见28：肾脏移植受者术前明确NTM病，经过严格治疗治愈的，术后可以加用抗NTM药物进行一段时间预防，以术后患者临床状态来决定疗程（推荐强度B，证据等级2c）。
环境是NTM感染的重要来源。预防NTM病基本原则为：及时发现和治愈传染源，减少与NTM病患者的接触，做好人际间传播防护；防止院内NTM感染至关重要，抓好医院用水和医疗器械的消毒工作。应密切关注饮用水中NTM污染问题，严格对饮用水进行消毒处理，预防NTM从环境传播到人。对于高度疑似或高危人群可予以药物预防，首选阿奇霉素或克拉霉素[1-5]。
对于医源性NTM的预防，重点关注下面几个方面[48]：
1. 静脉导管：留置中心导管的患者，尤其是移植受者，应避免导管接触污染自来水。
2. 自动内窥镜清洗机和手工清洗均应避免使用自来水。器械应进行终端酒精冲洗。
3. 局部注射：避免使用苯扎氯铵作为皮肤消毒剂，以防导致脓肿霉菌等分枝杆菌的生长。
4. 在采集排痰标本前，不要让患者喝水或用自来水漱口。
NTM患者住院治疗期间，应该予以单人病房隔离，防止传播给其他肾脏移植受者；患者呼吸道分泌物的处理，应该参照结核等传染病的管理措施实施。
肾脏移植受者术前明确NTM病，经过严格治疗治愈的，由于免疫抑制药物的使用，存在NTM 复发的风险；因此，建议术后加用抗NTM药物进行一段时间预防，可根据患者术前病菌种类，术前治疗方案，术后免疫诱导方案和免疫维持方案来决定治疗时间长短，建议术后3月内监测 NTM 病菌。
六、小结
对于非结核分枝杆菌的研究尚缺乏大样本前瞻性的研究，特别是在肾脏移植术后的患者中更加明显。但是这部分人群却是非结核分枝杆菌高危患者，因此我们通过对文献系统性的回顾，针对非结核分支杆菌在肾脏移植中的流行病学特点、诊疗进展等关键临床问题，基于当前可获得的最佳证据达成共识，为非结核分枝杆菌特别是在肾脏移植等实体器官移植患者中的临床实践提供治疗建议。
执笔作者：孙其鹏（广东省人民医院），巨春蓉（广州医科大学附属第一医院），罗子寰（广东省人民医院），张伟杰（华中科技大学同济医学院附属同济医院），黄洪锋（浙江大学医学院附属第一医院）
通讯作者：
孙启全（广东省人民医院）
sunqiquan@gdph.org.cn.
主审专家：薛武军（西安交通大学第一附属医院），门同义（内蒙古医科大学附属医院），陈刚（华中科技大学同济医学院附属同济医院），朱有华（海军军医大学附属长海医院）
审稿专家（按姓氏笔画排序）：丁小明（西安交通大学第一附属医院），马麟麟（首都医科大学北京友谊医院），王祥慧(上海交通大学医学院附属瑞金医院)，王强(北京大学人民医院)，丰贵文（郑州大学第一附属医院），付迎欣（深圳市第三人民医院），戎瑞明（复旦大学附属中山医院），李新长（江西省人民医院），陈劲松(南京军区南京总医院)，林俊(首都医科大学北京友谊医院)，金海龙(解放军总医院第三医学中心)，苗芸(南方医科大学南方医院)，，周洪澜（吉林大学第一医院），黄刚（中山大学附属第一医院）
利益冲突：所有作者声明无利益冲突。
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