诊疗指南 | 中国肾脏移植受者侵袭性曲霉病临床诊疗指南

《中国肾脏移植临床诊疗指南》之52

中国肾脏移植受者侵袭性曲霉病临床诊疗指南

中华医学会器官移植学分会

【摘要】为进一步提升我国肾脏移植受者侵袭性曲霉病的临床诊疗水平，中华医学会器官移植学分会组织了器官移植和感染学专家，依据现有的临床指南、系统评价、病例研究、专家共识等资料，总结了近年来国内外在肾脏移植受者IA诊疗中遇到的问题，并进行了整合。经过多次专家研讨达成一致意见后，撰写成了《肾脏移植受者侵袭性曲霉病临床诊疗指南》。该指南围绕11个临床问题，形成了14条推荐意见，并按照2009版牛津大学循证医学中心的证据分级与推荐强度标准，对每个临床问题的推荐意见强度与证据级别进行了分级。该指南旨在指导临床实践，帮助提升肾脏移植受者的长期存活率。

【关键词】肾脏移植；曲霉病；感染；指南

Abstract: To enhance the clinical expertise in the diagnosis and treatment of invasive aspergillosis (IA) in kidney transplant recipients in China, the Organ Transplantation Branch of the Chinese Medical Association organized experts from both organ transplantation and infectious disease specialties. Drawing from existing clinical guidelines, systematic reviews, case studies, and expert consensus, they synthesized and consolidated challenges encountered in the diagnosis and treatment of IA in kidney transplant recipients at home and abroad in recent years. After several rounds of expert deliberation resulting in a consensus, the "Clinical Diagnosis and Treatment Guidelines for IA in Renal Transplant Recipients" was prepared. This guideline encompasses 11 clinical questions and formulates 14 recommendations. Based on the 2009 Oxford University Center for Evidence-Based Medicine's criteria for evidence grading and recommendation intensity, the strength of recommendations and the level of evidence for each clinical question are categorized. This guideline aims to enhance clinical practice and improve the long-term survival rate of kidney transplant recipients.

Key Word: Kidney transplantation; Aspergillosis; Infection; Guidelines

 

曲霉属真菌可能对免疫力低下的宿主造成潜在的致命感染。通过呼吸系统吸入是曲霉孢子进入人体的最常见途径。肾脏移植受者在移植术后由于使用免疫抑制剂预防排异反应，导致长期处于免疫抑制状态，从而大大增加了发生侵袭性曲霉病的风险。侵袭性曲霉病在实体器官移植受者中的发生率较低，但却能显著增加移植物丢失和受者死亡的风险。有报道^[6]显示，肾脏移植受者的侵袭性曲霉病发病率为1.2%～4%，总死亡率为4%～25%。虽然发生率相对较低，但肾脏移植是全球进行最多的移植手术，因此肾脏移植受者发生侵袭性曲霉病造成的总体医疗负担是最高的。在中国，有多项单中心回顾性研究^[7-9]显示，肾脏移植受者术后侵袭性曲霉感染的发生率为2.9%～5.3%。

近年来，国际多个相关学会发布了针对实体器官移植受者侵袭性真菌病的诊疗指南。参考中华医学会2016版《中国实体器官移植受者侵袭性真菌病临床诊治指南（2016版）》^[1]，2019年《器官移植受者侵袭性真菌病临床诊疗技术规范（2019版）》^[2]和2019年美国移植学会（the American Society of Transplantation, AST）的感染性疾病组（Infectious Diseases Community of Practice）在Clinical Transplantation刊发的《实体器官移植受者侵袭性曲霉菌病实践指南》[3]等国际相关指南的更新内容，中华医学会器官移植学分会组织专家制订了《中国肾移植受者术后侵袭性曲霉菌感染诊疗指南》，以期为我国肾脏移植受者术后侵袭性曲霉菌病的规范化防治提供参考。

 

一、指南形成方法

本指南已在国际实践指南注册平台（International Practice Guideline Registry Platform）上以中英双语注册（注册号：PREPARE2023CN838）^[4]。

指南范围及临床问题的确定：共发出调查问卷96份，收回92份，构建问题14个，经三轮讨论将问题合并整理为11个。

证据检索与筛选：按照人群、干预、对照、结局（population, intervention, comparison, outcome, PICO）的原则对纳入的临床问题进行解构和检索，检索 MEDLINE（PubMed）、Web of Science、The Cochrane Library、中国生物医学文献服务系统（CBM）、万方知识数据服务平台和中国知网数据库（CNKI），纳入指南、共识、系统评价和 Meta 分析、随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）、非RCT队列研究和病例对照研究等类型的证据；检索词包括：“肾脏移植”、“曲霉菌”、“感染”。

证据分级和推荐强度分级：本指南采用使用 2009 版牛津大学循证医学中心的证据分级与推荐强度标准^[5]对每个临床问题的证据质量和推荐强度进行分级（表 1）。

推荐意见的形成：综合考虑证据以及我国患者的偏好与价值观、干预措施的成本和利弊等因素后，指南工作组提出了符合我国临床诊疗实践的推荐意见。推荐意见达成共识后，工作组完成初稿的撰写，经中华医学会器官移植学分会组织全国器官移植与相关学科专家两轮会议集体讨论，根据其反馈意见对初稿进行修改，最终形成指南终稿。

 

表1 牛津大学证据分级与推荐意见强度分级标准

 

二、危险因素

临床问题1：肾脏移植受者侵袭性曲霉病高危因素有哪些？

推荐意见1：肾脏移植受者侵袭性曲霉病的危险因素主要包括①高龄（≥60岁），②慢性肺部疾病，③糖尿病肾病，④合并其他病原体感染，⑤因DGF需要血液透析治疗，⑥非计划的再返手术，⑦急性排斥反应，⑧抗体诱导及免疫抑制剂治疗 （推荐强度A，证据等级1a）。

推荐意见说明：

肾脏移植受者侵袭性曲霉病（invasive aspergillosis, IA）的的危险因素详见表2。肾脏移植受者术后免疫抑制的状态是影响侵袭性曲霉菌感染发生风险的主要决定因素，可参考免疫抑制治疗的强度和持续时间来早期对肾脏移植受者IA发生的危险分层^[3]，此外发生IA的风险还包括移植相关的医疗技术、移植物质量，环境等因素，具体如下表：

表2：肾脏移植受者发生IA的危险因素^[10]

 

三、临床表现

临床问题2：肾脏移植受者IA的主要感染部位和临床症状？

推荐意见2：IA主要感染部位是肺部，IA的临床症状不典型，肾脏移植受者术后临床表现主要从无症状的定植到侵袭性临床特征（推荐强度B，证据等级2b）。

推荐意见说明：

侵袭性曲霉病（Invasive Aspergillosis, IA）的临床症状不典型，肾脏移植受者术后临床表现主要从无症状的定植到侵袭性临床特征，包括鼻窦炎、气管支气管炎、侵袭性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis, IPA）和脓胸^[7,20]。在侵袭性曲霉菌病中，基于曲霉菌感染途径，首先累及肺部感染，但是在大多数IPA相关的研究中，临床症状表现不明显，主要表现为咳嗽，胸膜炎性胸痛或发热^[6]。呼吸道以外的感染部位主要累及纵隔，骨骼系统，甲状腺，皮肤，鼻脑部，眼部，移植肾，心内膜，中枢神经系统和播散性侵袭性曲霉感染^[21]。临床表现早期多表现为不规则发热，无明显咳嗽、咳痰，随着病情进展，患者可迅速出现发热（可达39 ℃以上，呈弛张热或稽留热）、咳嗽、咳痰伴活动后胸闷、气促、呼吸困难甚至呼吸衰竭，多数患者肺部听诊可闻及散在干、湿性啰音。肾脏移植受者IA感染后可观察到曲霉菌经血扩散至脑部，导致出血性梗死和脓肿，出现占位性病变后表现出中风样症状或抽搐伴/不伴发热，其他器官系统也可能受到影响^[20]。侵袭性曲霉菌感染一般在移植2～3个月后发病，中位发病时间为移植后6个月，43%的IPA患者是在移植术后6个月内确诊^[20]。一项单中心回顾性研究显示^[22]，肾脏移植术后肺部真菌感染，其中13.04% 发生在移植后1个月内，47.83%发生在第 2～3个月内，39.13%发生在 4～6个月。

临床问题3：IPA有哪些典型的影像学特征？

推荐意见3：肾脏移植受者典型IPA的影像学特征包括结节、晕征和浸润，大结节（超过1cm）伴随毛玻璃样晕征和空洞是IPA的典型影像学改变（推荐强度B，证据等级2c）。

推荐意见说明：

IPA患者表现为非特异性和不常见的CT改变，如实变、空洞性病变、胸腔积液、磨玻璃样混浊、树状浸润性病变和肺不张等，但非特异性CT可能会进展为特异性表现。IPA的特征性影像：①大结节：>10 mm，影像特点：一般双肺多发，形态不规则，边缘毛糙，可有分叶，倾向于中上肺野分布；病理基础：血管侵袭期形成炎性肉芽肿，中心凝固性坏死^[43,44]。②晕征：影像特点为结节周围见模糊淡薄磨玻璃渗出，边界不清。病理基础：病变侵袭血管致血管出血，渗出至结节周围形成“晕征”。渗出短时间内吸收，因此“晕征”出现的时间也较短^[30]。③空洞：影像特点为多态结节内出现空洞，部分空洞内见细网状分隔或结节（形成空气半月征）。病理基础：机体免疫力提高或抗真菌治疗有效，菌丝被切断，原本被菌丝抓住的凝固性坏死物质逐渐排出，当部分排出时，空洞内残留部分菌丝及坏死物质，即形成网状分隔；若空洞内残留菌丝及坏死物质形成结节，结节与空洞之间形成“空气半月征”；若坏死物质全部排出即形成空洞^[23]。一项多中心回顾性研究^[45]观察了欧洲112例肾脏移植受者影像学特征，发现IPA患者最常见的是边界清晰的结节（70%）和晕征（25%），双肺受累是肾脏移植受者死亡的独立危险因素。一项单中心回顾性研究对438名IPA肾脏移植受者CT影像学进行观察发现最常见的是浸润^[43]，该研究显示相比于非IPA肾脏移植受者，IPA肾脏移植受者更多是结节伴随浸润^[43]。

2021年IDSA美国感染协会更新发布了IPA和IPM影像学指南^[23]，表明CT影像学特征会受到免疫重建以及抗真菌药物治疗时间的影响，所以CT检查的结果是随时间变化而并非特异性，对于非血液恶性肿瘤的患者，首次诊断观察到CT影像学特征包括实变、肿块、结节、树芽征样结节合并支气管壁增厚，1周后常见的是低密度灶影，≥2周后常见的是空洞。结合患者的IFD危险因素，持续监测放射学特征表现有助于指导IFD诊断和治疗。

 

四、IA的诊断

临床问题4：IPA实验室诊断方法有哪些？

推荐意见4：①BALF样本GM试验推荐用于诊断肾脏移植受者IPA（推荐强度A，证据等级1a）；血清GM试验可用于SOT受者IPA治疗效果的监测（推荐强度B，证据等级2c）；②BALF液样本PCR可联合其他诊断方法，例如胸部影像学，BALF样本GM试验、β-D-葡聚糖试验、PCR检测、LFD检测，曲霉培养等用于诊断IA（推荐强度B，证据等级2c）；③mNGS检测结合其他临床证据可用于诊断IPA（推荐强度C，证据等级4）。

推荐意见说明：

IPA的诊断依靠不同层面的方法，包括受者的危险因素，当地的流行病学，临床实践中可使用诊断工具的诊断效能和局限性。鉴于IPA确诊的困难性，临床诊断IPA一般基于组织病理学，微生物学，血清学和影像学多方面的数据来综合判断^[23]，目前SOT受者IPA诊断的数据有限，需要对目前临床可使用的诊断工具进行优化和分析来适用于SOT受者。

微生物学：传统的诊断方法包括染色（乌洛托品银染或PAS染色法（PeriodicAcid-Schiff stain, PAS））和临床标本的真菌培养，传统诊断方法的敏感度20%-70%，敏感度和阳性预测值基于样本的质量（例如痰液和肺泡灌洗液BAL的差异），感染的严重程度以及培养基类型不同而不同^[20]；为了提高IPA的诊断效能，临床实践中会考虑使用非培养的诊断方法，包括半乳甘露聚糖检测（galactomannan enzyme immunoassay, GM），β-D-葡聚糖（beta-D-glucan, G试验）以及分子检测（polymerase chain reaction, PCR），和一些新的诊断技术。

GM（血清半乳甘露聚糖酶免疫测定）：不同来源的标本GM检测的诊断效能不同，呼吸道分泌物的敏感性较低，只有在IPA感染的后期才能分离出曲霉菌病原体，呼吸道样本培养阳性的临床意义也因器官移植类型而异。血清样本的GM检测在SOT受者血清样本的诊断效能较低，敏感度30%～50%^[28]，一项META分析^[29]显示相比于SOT受者血清GM试验对于HSCT受者更实用，敏感度分别为22%和84%，已发表的一些指南推荐BALF的GM作为SOT受者IPA的首选采样方法^[3,30]；检测效能较高67%～100%, 2022年一项META分析^[31]显示BALF样本进行GM试验诊断成人IPA，当阈值为1.0时，合并灵敏度（the pooled sensitivity, SEN）0.78、合并特异度（the pooled specificity, SPE）0.92、阳性似然比（positive likelihood ratio（PLR））9.52, 阴性似然比（negative likelihood ratio（NLR））0.24,和诊断比值比 （diagnostic odds ratio, DOR）40.43， ROC曲线下面积（area under curve, AUC）是0.93。

G试验［（1，3）‑β‑D‑glucan，G试验］，β-D-葡聚糖（BDG）是真菌感染的一种非特异性标记物，可在致病真菌（包括霉菌、酵母菌（如念珠菌）和肺孢子菌）的细胞壁中发现。G试验由于缺乏曲霉菌属的特异性而诊断价值相对较差^[32]。2019年一项Meta分析^[33]显示GM试验联合G试验诊断IA, GM阈值为5 OD （an optical density（OD）index），G阈值为80 pg/ml时，特异度为0.98，阳性预测值是31.68，诊断比值比是61.23，但是灵敏度和阴性预测值较低（SEN=0.49，NLR=0.52），当同时阴性情况下，IA的发生风险下降到2%。

PCR：2023年一项系统评价分析[34]PCR诊断IA方面的诊断效能，BALF样本PCR的SEN=0.57～0.91，SPE=0.92～0.97，PLR=10.4～11.9, NLR=0.10～0.27, DOR=81.6～97.7，但研究间的异质性较大。血样本（全血或血清）PCR检测单一阳性SEN=0.79～0.84，SPE=0.79～1.0，在两项IA发病率类似的研究中，分析了PLR=0.38～0.42，NLR=0.96～0.95，DOR=15～17。PCR检测≥2次阳性的SEN=0.57～0.59, SPE=0.93～0.95, PLR=0.67～0.70，NLR=0.93～0.94，DOR=30～34。当PCR和GM同时阳性的情况下，有较高的阳性预测价值。另一项Meta分析^[35]显示在抗真菌药物使用期间血液样本进行PCR检测的敏感度不受影响，但是特异性显著下降。一项使用多联qPCR法诊断SOT术后病原体的有效性^[36]，结果表明相较于微生物培养法，多联qPCR法对临床器官移植术中后常见病原体的检测灵敏度高、定量准确、用时短、成本低；多联qPCR法结合mNGS法、培养法有助于临床快速判断患者移植术后病原体感染状况。

新的诊断方法：侧向层析法（Lateral Flow Immunoassay, LFD）：BALF样本LFD是一种快速、简便、经济的IA诊断方法，与定量PCR联合应用，可有效识别免疫抑制患者的IPA感染，其性能优于GM试验。但是LFD的敏感性受抗真菌药物的影响，且只能提供定性结果，而非定量结果^[37]。一项多中心研究^[38]表明LFD与GM检测在IPA的诊断性能上高度一致，敏感性为74%，特异性为83%；另一项研究^[39]表明IMMY LFA在肾脏移植患者（SEN：100%，SPE：100%）中表现更好。mNGS是一种快速、无创的诊断方法，可与肺部CT成像联合，用于诊断免疫抑制患者的IPA；但对于免疫功能正常的患者，mNGS诊断IPA的特异度不高，需结合其他临床证据^[40]。一项回顾性研究[41]对比了BALF样本mNGS和常规微生物综合试验（conventional comprehensive microbial comprehensive test，CMT）评估器官移植受者肺部感染的诊断价值，CMT在检测白色念珠菌及热带念珠菌方面显示出一定优势，而mNGS对曲霉菌属的检出率更高。一项前瞻性研究^[42]（混合样本，包括ICU患者和SOT受者）表明血清JF5的酶联免疫测定（galactomannoprotein, GP）的敏感性与GM没有显著差异。然而使用BALF样本，GP的敏感性明显低于GM试验。

临床问题5：肾脏移植受者IA的诊断标准？

推荐意见5：肾脏移植受者侵袭性曲霉病的诊断标准分为确诊、临床诊断和拟诊三个级别，主要根据宿主因素，临床表现、影像学特征和实验室证据等进行诊断标准的确定（推荐强度B，证据等级2a）。

推荐意见说明：

肾脏移植受者IA的诊断标准分为确诊、临床诊断和拟诊三个级别。

IA拟诊：至少需要存在1个宿主因素和1个临床特征；定义拟诊时需要明确区别宿主因素和高危因素；宿主因素定义为具有明显特异的宿主特征，而非简单是一种高危因素；例如胃肠道手术或疾病会破坏患者的胃肠道屏障，可增加感染念珠菌的风险，但是胃肠道手术或疾病不认为是宿主因素，再比如肺部树芽征样病变从临床表现的标准中移除，是因为很多致病菌都会导致肺部类似的病变，而非真菌特异。

IA临床诊断包括：宿主因素、临床表现、影像学特征和实验室证据。

（1）宿主因素：①近期中性粒细胞减少（中性粒细胞<0.5×109/L，持续10天以上），与侵袭性真菌病发病时间有相关性；②血液系统恶性疾病；③接受同种异体造血干细胞移植；④接受实体器官移植；⑤在过去60天内，以≥0.3mg/kg治疗剂量长时间使用皮质类固醇≥3周（不包括过敏性支气管肺曲霉菌病ABPA患者）；⑥在过去90天内使用其他公认的T细胞免疫抑制剂，如钙调磷酸酶抑制剂、肿瘤坏死因子α阻滞剂、淋巴细胞特异性单克隆抗体、免疫抑制核苷类似物进行治疗；⑦使用识别B细胞免疫抑制剂治疗，例如Bruton酪氨酸激酶抑制剂，如伊布替尼；⑧遗传性严重免疫缺陷病（例如慢性肉芽肿病，STAT3缺陷，或严重的联合免疫缺陷）；⑨累及肠道、肺部或肝脏的急性移植物抗宿主病III级或IV级，用类固醇一线药物治疗无效。

（2）临床表现：①肺曲霉病：CT上至少出现下列4种影像中的1种：致密的、边界清楚的病变，伴或不伴晕轮征；空气新月征；空洞；楔形、节段性或大叶性实变；②其他肺部丝状真菌病：和肺曲霉菌病类似，加反向晕轮征（即反晕征）；③支气管炎：支气管镜下可见气管支气管溃疡、结节、伪膜、斑块或焦痂；④鼻腔鼻窦疾病：急性局部疼痛（包括眼部放射痛）；鼻部溃疡伴黑色焦痂；从鼻窦延伸穿过骨屏障，包括进入眼眶；⑤中枢神经系统感染（至少出现两种特征中的一种）：影像学上的局灶性病变；MRI或CT上的脑膜强化。

（3）真菌学证据：①从痰液、BALF、支气管毛刷或抽吸物中培养检出任何霉菌，例如曲霉菌、镰刀菌、赛多孢霉属或毛霉菌；②显微镜镜检BALF、支气管刷片或抽吸液，有真菌成分提示存在霉菌；③气管支气管炎：通过BALF或支气管毛刷培养检出曲霉菌；显微镜镜检BALF或支气管刷片，有真菌成分提示存在霉菌；④鼻腔鼻窦疾病：鼻窦吸出物培养检出霉菌；显微镜镜检鼻窦吸出物，有真菌成分提示存在霉菌；⑤以下仅对曲霉菌病：半乳甘露聚糖抗原（Galactomannan, GM）（下列任何一项）：在血浆、血清、BALF或CSF中检测到该抗原（单测血清或血浆：≥1.0，BALF：≥1.0；单测血清或血浆：≥0.7以及BALF：≥0.8；CSF：≥1.0）。PCR检测曲霉菌（下列任何一项）：血浆、血清或全血标本，2次或多次以上连续PCR检测阳性；BALF，2次或多次重复PCR检测阳性; 血浆、血清或全血，至少1次PCR检测呈阳性，且BALF，至少1次PCR检测呈阳性；⑥痰、BALF、支气管毛刷或抽吸物培养检出曲霉菌种。

IA的确诊标准：无菌部位培养、组织核酸检测是确诊侵袭性曲霉病的标准。①无菌标本微生物分析：针吸或活检获得标本，进行组织病理学、细胞病理学或直接显微镜检，示菌丝或黑酵母样形态，同时伴随组织损伤证据；②无菌标本培养：从临床或影像学显示的病灶部位(正常无菌部位)，通过无菌操作位获取标本,示透明或着色的霉菌；③血：同时存在感染的过程中,血培养示霉菌；④组织核酸诊断：福尔马林固定石蜡包埋组织中发现霉菌时，PCR和DNA测序检测到真菌DNA。

 

五、侵袭性曲霉病的治疗

临床问题6：肾脏移植受者侵袭性曲霉病的治疗药物有哪些，如何选择以及疗程？

推荐意见6：在诊断IA期间建议及早开始对疑似IA感染的患者进行抗真菌治疗（推荐强度A，证据等级1a），伏立康唑、泊沙康唑新剂型、艾沙康唑推荐做为一线IA治疗药物（推荐强度A，证据等级1b）；脂质体两性霉素B可作为替代治疗但需要关注肾功能损伤（推荐强度B，证据等级2c）；棘白菌素类用于二线治疗药物（推荐强度B，证据等级2c）。

推荐意见7：抗真菌药物治疗疗程在临床症状和影像学表现明显改善后继续治疗6～12周，但具体的疗程要根据临床表现、影像学表现和实验室检查的结果来综合评估（推荐强度D，证据等级5）。

推荐意见说明：

临床用于IA治疗的三大类药物，多烯类，三唑类和棘白菌素类，其中国内目前有IA治疗适应症的药物包括伏立康唑、泊沙康唑、艾莎康唑、脂质体两性霉素B（liposomal amphotericin B, L-AMB），两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物（详见表3）。伏立康唑、泊沙康唑和艾莎康唑都是治疗IA有效且安全的药物，2021年发表于Lancet上泊沙康唑对比伏立康唑一线治疗IA的随机双盲对照Ⅲ期临床非劣效研究^[47]显示：泊沙康唑疗效非劣于伏立康唑，IA拟诊人群泊沙康唑疗效优于伏立康唑；泊沙康唑组治疗相关不良事件发生率低于伏立康唑。艾莎康唑对比伏立康唑一线治疗IA的随机双盲对照三期临床研究^[48]，同样显示两者疗效相当，安全性好于伏立康唑，药物相互作用更少。艾莎康唑和泊沙康唑都是CYP3A4抑制剂，最常用的免疫抑制剂如他克莫司，西罗莫司与三唑类药物有显著的药物相互作用，合用的时需要关注肝功情况。伏立康唑是第一代三唑类用药治疗IA^[49]，肾功能不全（肌酐清除率＜50 ml/min）的患者静脉应用伏立康唑，有可能出现SBECD 的蓄积, 建议口服给药。两性霉素B的不同剂型也是治疗IA的适应症，一项回顾性研究^[51]显示296例肾脏移植受者适用AMB进行治疗，60%的临床缓解率，脂质体AMB的肾损害程度最小，但是肾脏移植受者需要随时关注移植肾的功能损伤和免疫抑制剂停用或减停。棘白菌素类药物单药或联合用于SOT受者挽救性治疗，卡泊芬净是唯一一个被FDA批准用于挽救性治疗IA的棘白菌素类药物，也有研究显示卡泊芬净一线治疗IA也有疗效^[54]。

肾脏移植受者IA治疗的最佳持续时间尚未确定，应根据疾病的程度、对治疗的反应以及是否需要调整免疫抑制来决定，有指南^[3]建议抗真菌药物治疗疗程在临床症状和影像学表现明显改善后继续治疗6～12周。

表3 治疗IA的抗真菌药物

临床问题7：如何评估肾脏移植受者侵袭性曲霉病治疗的疗效？

推荐意见8：IA治疗疗效评价基于临床症状、影像学表现和曲霉菌实验室检测多方面指标来综合评估（推荐强度D，证据等级5）；临床定期CT检查和GM动态监测可以来评估治疗效果（推荐强度B，证据等级2c）。

推荐意见说明：

IA的诊断困难，所以目前缺乏有效的客观的临床指标来评估治疗疗效，2018年最新ECMM-ERS指南中对于IA治疗的评价建议基于临床症状、影像学表现和曲霉菌实验室检测等多方面指标来综合评估^[30]，但是这些指南中专家建议均没有进行临床验证，而且主要考虑的是血液病患者，所以对于SOT受者参考有限。对于治疗失败或部分缓解的患者建议抗真菌药物的联合治疗，并考虑应用外科手术、免疫抑制剂的减量或停用、提高免疫力的药物等措施。

表4 参照2021年SOT受者IPA指南^[6]中疗效评价标准列表

IA的临床症状不典型，患者随访主要基于影像学评估和血清GM检测，有研究显示在治疗期间当病变面积增加的时候可能提示有潜在治疗失败的风险，需要密切随访关注^[6]。SOT受者的IPA感染，影像学CT检查显示小结节（<3cm2）以及小空洞的出现可能预测有更好的预后，确诊后7天SOT受者肺部CT显示83%的受者肺部结节大小不改变或增加，治疗21天后57%的结节面积缩小，作者认为可以通过临床定期（每7～10天一次）CT监测来评估患者的治疗效果^[58]。在SOT患者中，GM≥2预示着患者潜在的预后较差。GM值不断增加可能提示临床疾病进展，需要重新评估治疗方案或用药剂量，GM值连续下降说明患者疾病在好转，但需要结合其他检测方法综合判断^[59]。也有研究显示CRP或细胞因子等非特异性指标可以评估预测IA治疗的临床反应，CRP可以预测急性侵袭性鼻窦炎，但CRP也可以反应细菌感染的指标，所以无法特异性评估预测SOT受者侵袭性真菌病。

细胞因子（血清白细胞介素（IL）IL-6, IL-8, IL-10, IFN-γ）^[60]、C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）^[61]，以及结合珠蛋白（haptoglobin, Hp）和膜联蛋白A1（annexin-A1, ANXA1）^[62]，已被提出作为潜在的免疫生物标志物来评估血液系统恶性肿瘤患者的治疗反应。但到目前为止，其在SOT患者中的价值尚未确定。

临床问题9：抗真菌药物治疗是否需要TDM和药敏检测？

推荐意见10：推荐三唑类药物进行TDM监测（推荐强度A，证据等级1a）。

推荐意见11：不建议常规进行抗真菌药物的药敏检测，但当怀疑三唑类耐药或者对抗真菌药物疗效不佳的情况下可以考虑进行药敏检测（推荐强度D，证据等级5）。

推荐意见说明：

抗真菌药物标准化剂量下在一些特殊情况下肾脏移植受者可能无法达到有效或安全药物暴露量，例如严重感染或难治的真菌感染（例如中枢神经系统真菌病），较高MIC的曲霉菌属感染均需要较高的药物暴露量，治疗药物浓度监测（therapeutical drug monitoring, TDM）是最直观实验室方法了解患者治疗失败或过量的状态，从而指导临床调整抗真菌药物的用量以达到个性化治疗。

三唑类药物建议进行血药浓度监测，以及联用环孢素，他克莫司，西罗莫司也需要进行血药浓度监测，患者处于以下治疗状态建议进行TDM：胃肠道吸收障碍，临床或实验室指标显示有药物毒副作用表现，口服治疗依从性差，开始或停止使用有明确DDI的药物，囊性纤维化；危重病人，如多器官功能衰竭或血流动力学不稳定需要血管升压药物或ECMO，初始治疗失败换用二线治疗药物。

伏立康唑MIC≥2mg/ml, 建议联合棘白菌素类药物或换用多烯类，棘白菌素类治疗；伊曲康唑治疗IA有效血药浓度Cmin=1～4mg/L,当血药浓度大于17.1mg/L伊曲康唑的毒性显著增加；两项荟萃分析显示伏立康唑有效血药浓度在第2-5天Cmin＞1mg/L, 对于播散性或CNS曲霉感染，Cmin＞2mg/L（或甚至＞3mg/L），一些研究建议Cmin/MIC=2～5时接近最大临床有效浓度，Cmin＜5.5mg/L是伏立康唑安全血药浓度，可以最大限度的减少伏立康唑相关的毒副作用。目前认为用药第5天泊沙康唑Cmin＞1mg/L是治疗IA的有效血药浓度，一项临床研究显示挽救性治疗使用泊沙康唑，平均血药浓度需要达到1.25mg/L可以获得最佳疗效；有动物研究显示艾莎康唑的剂量-反应和血药浓度-反应有相关性，但是艾沙康唑TDM的数据非常有限，有指南推荐用药第5天艾莎康唑血药浓度Cmin=2～4 mg/L。一项真实世界研究对50例患者接受口服艾沙康唑治疗一线治疗IA，结果表明5例（包括2名SOT受者）患者艾莎康唑血药浓度Cmin＜2.0mg/L显示治疗浓度不足。

CLSI和EUCAST发布了抗真菌药物的药敏折点，CLSI制定流行病学折点（ECV），EUCAST制定了流行病学界值（Epidemiological Cutoff, Ecoff）^[72]。一项SOT受者流行病学研究显示唑类耐药的烟曲霉发生比例1/181^[73],一项全球大型流调数据显示唑类耐药的烟曲霉发生率3.2%^[74]，除了烟曲霉，其他曲霉菌属对于唑类的MIC较高，例如Aspergillus lentulus是曲霉属烟曲霉组的新菌种，伏立康唑对Aspergillus lentulus的药敏MIC≥2mg/L^[75], 亮白曲霉（A calidoustus）对所有唑类的药敏MIC≥4mg/L^[73,75],目前流调发现这些罕见曲霉菌属在移植受者中大约发生率10%^[75]，有病例报道肺移植受者中检测出亮白曲霉^[76]。土曲霉对多烯类天然耐药，SOT受者感染土曲霉发生率5%～6%^[77]，有报道黄曲霉、A lentulus、A calidoustus，洋葱曲霉A alliaceus，构巢曲霉A nidulans对AMB的MIC值有上升趋势^[78]。TRANSNET研究中前瞻性对288株曲霉菌属进行棘白菌素类药敏检测，绝大多数的MIC值均低于卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净的ECV以下^[79]。

临床问题10：针对难治性及播散性IA抗真菌药物是否考虑联合应用？辅助治疗措施主要包括哪些？

推荐意见12：播散型或难治部位（例如CNS）IA建议考虑抗真菌药物联合治疗（推荐强度C，证据等级4）。

推荐意见13：外科手术和免疫抑制剂的减量或停用是治疗IA的主要辅助措施（推荐强度B，证据等级2c）。

推荐意见说明：

目前没有数据显示联合治疗优于单药治疗，联合治疗的疗效基本28%～71%^[15,80-82]，一项大型回顾性研究显示肝移植受者一线联合用药47%，挽救性联合治疗80%^[83]，一项大型前瞻性多中心研究^[77]显示SOT受者使用伏立康唑联合卡泊芬净挽救性治疗IA，90天总生存率68%，而对照组51%。一项META分析^[84]（包括8项SOT患者研究）结果显示三唑类或多烯类联合棘白菌素类联合治疗，对比三唑类或多烯类单药治疗，显示挽救性治疗中联合用药12周的生存率显著优于单药组。

外科手术切除或清创仍是治疗IA不可或缺的辅助措施^[85,86]，外科手术适用于经适当充分的治疗后，持续或危机生命的咯血，大血管或心包附近的病变，鼻腔感染，单发空洞型肺部病变，侵入心包、心内膜、骨骼、皮下或胸腔组织的病变。外科手术还适应于颅内脓肿，但需要考虑病变部位的可及性和对神经系统的损伤^[53]。

免疫调节药物可以改善患者的免疫状态，有研究显示粒缺（<500 cells/μl）患者IA感染和12周死亡率显著相关^[87]，集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor, G‐CSF or GM‐CSF）可刺激髓系前体细胞的增殖和成熟，并增强中性粒细胞（和巨噬细胞）的功能^[88,89]，G-CSF在 SOT 受者中使用是安全的，但目前还没有研究对其作为抗真菌药物辅助治疗的疗效进行评估，有体外研究和病例报道显示干扰素-γ（interferon-γ, IFN-γ）对曲霉菌抑制有效，但是IFN-γ在SOT受者使用可能有潜在排异反应的发生风险，所以需要谨慎使用^[90,91]。

 

六、侵袭性曲霉病预防

临床问题11：IA高危的肾脏移植受者有哪些预防策略？

推荐意见14：IA高危的肾脏移植受者主要预防策略包括：一级预防和二级预防（推荐强度B，证据等级2c）。

推荐意见说明：

在一级预防中，主要是尽量减少肾脏移植受者环境中的曲霉孢子暴露，避免直接接触有可能导致曲霉孢子污染的环境，以预防曲霉感染。根据风险评估^[92]，在出现任何IPA临床表现之前就开始使用抗真菌药物。典型的高危患者包括高龄（≥60岁）、慢性肺部疾病、糖尿病肾病、合并其他病原体感染、因DGF需要血液透析治疗、非计划的再返手术、急性排斥反应、抗体诱导及免疫抑制剂治疗、长期严重中性粒细胞减少症患者。在预防IPA方面，泊沙康唑比氟康唑或伊曲康唑更有效。伊曲康唑、伏立康唑、棘白菌素和气雾化脂质体AmB（与氟康唑联合使用）是研究较少的替代药物。关于棘白菌素类和艾沙康唑用于一级预防在肾脏移植专家共识中多有体现，临床实践中，可根据受者的个体情况选择性使用预防措施。一项回顾性队列研究^[93]显示使用卡泊芬净或米卡芬净预防高危IA的肾脏移植受者，术后IPA发生率无显著差异，但预防组术后4个月晚期感染发生率为0，相比于对照组显著下降，另一项回顾性队列研究显示术后三个月使用卡泊芬净，与不预防组进行对比，结果显示使用卡泊芬净IPA的发生率2.7%，对照组12%，可降低肾脏移植受者术后早期的真菌感染率^[94]。

在经验疗法中，对使用广谱抗生素后仍出现持续中性粒细胞减少性发热的高危患者启动抗真菌治疗。当无法采用诊断驱动的方法时，这一策略可降低发病率和死亡率。诊断驱动方法是指在先期预防方法中，对于未接受霉菌活性预防治疗的高危患者，根据生物标志物阳性或影像诊断结果启动抗真菌治疗，因为这意味着诊断出可能存在IPA，应进行治疗。研究表明，这一策略在减少抗真菌药物用量的同时也很有效^[95]。Cochrane 综述证实^[96]，与经验性方法相比，预防性方法不会增加全因死亡率，也不会增加与IPA相关的死亡率，而且可以减少抗真菌药物的使用时间和用量。最近的一项随机前瞻性试验显示，就第42天的总存活率而言，抢先抗真菌疗法对高危患者也是安全的（与经验疗法相比）。IPA率没有差异，而且这种方法减少了抗真菌药物的使用。对未进行曲霉菌病预防的高危患者进行每两周一次的血清GM连续筛查通常是诊断驱动法的一部分。

二级预防是指对曾成功治疗过IA并随后进入免疫抑制危险期的患者开始或继续使用抗真菌药物，以防止IA复发。ESCMIDD-ECMM-ERS指南建议使用以前证明有效的抗真菌药物进行二级预防。通常情况下，在特定患者身上取得成功的主要疗法将继续作为二级预防疗法。

 

七、总结与展望

侵袭性真菌病治疗领域近几年取得了很多重大进展，但仍有些领域需要进一步。Rezafungin（CD101-IV）是一种新型棘白菌素类药物，具有独特的药代动力学特性，可以每周给药一次^[97]。E1210/APX001 是一种广谱抗真菌药物，具有新的作用机制。Ibrexafungerp（SCY-078）是另一种研究中的抗真菌药物，它是一类结构独特的新型葡聚糖合成酶抑制剂（三萜类化合物）^[98]。

联合抗真菌药物在 IA 初始治疗中的作用仍存在争议，需要在这一领域开展进一步研究。还有仍需要在特殊患者人群，例如行ECMO、肺纤维化、行肾脏替代治疗，中进行抗真菌药物的药代动力学研究，以确定最佳抗真菌药物剂量。本指南推荐研究主要基于目前的临床实践和国内外循证医学证据，后期将随着越来越多临床研究的进行会对本指南进行不断地更新和完善。在今后的临床实践中将会对本指南中证据级别不高的临床问题进一步研究，助力提高临床水平，改善肾移植受者的生活质量。

 

执笔专家：丁晨光（西安交通大学第一附属医院）

通信作者：

门同义（内蒙古医科大学附属医院）

Email：menty85788117@163.com

王祥慧（上海交通大学医学院附属瑞金医院）

Email：wxh@medmail.cn

主审专家：薛武军（西安交通大学第一附属医院），门同义（内蒙古医科大学附属医院），朱有华（海军军医大学长海医院） ，陈刚（华中科技大学同济医学院附属同济医院）

审稿专家（按姓氏笔画排序）：丁小明（西安交通大学第一附属医院），丁晨光（西安交通大学第一附属医院），王祥慧（上海交通大学医学院附属瑞金医院），王强（北京大学人民医院），丰贵文（郑州大学第一附属医院），巨春蓉（广州医科大学第一附属医院），孙启全（广东省人民医院），冯钢（天津市第一中心医院），朱利平（上海复旦大学医学院附属华山医院），李新长（江西省人民医院），李现铎（山东第一医科大学第一附属医院），宋文利（天津市第一中心医院），陈劲松（东部战区总医院），戎瑞明（上海复旦大学医学院附属中山医院），苗芸（广州南方医科大学附属南方医院），张雷（海军军医大学第一附属医院），黄刚（中山大学第一附属医院），周洪澜（吉林大学第一附属医院），金海龙（中国人民解放军第三医学中心），谢续标（中南大学湘雅二医院）

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

 

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