《中国肾脏移植临床诊疗指南》之55
中国肾脏移植受者马尔尼菲篮状菌病临床诊疗指南
中华医学会器官移植学分会
【摘要】本指南旨在为肾脏移植受者马尔尼菲篮状菌病的临床诊疗提供全面而实用的指导。首先，概述马尔尼菲篮状菌病的流行病学、病原学特点和致病机制。强调了其地方流行性，感染免疫功能受抑的肾脏移植受者后常播散全身，容易延误诊断和治疗，死亡风险高。详细介绍了马尔尼菲篮状菌病临床表现，目前常用的诊断方法和诊断要点，与相类似疾病鉴别诊断的关键点。讨论了可采用的首选和备选治疗方案，重点强调了免疫抑制药物剂量的调整和浓度监测。通过本指南，旨在提高医务人员对肾脏移植受者马尔尼菲篮状菌病的认知，促进更有效的临床实践，提高患者的生活质量。
【关键词】 肾脏移植受者；马尔尼菲篮状菌病；诊断方法；治疗；指南；专家共识
马尔尼菲篮状菌病（talaromycosis, TSM）是由马尔尼菲篮状菌（talaromyces marneffei, TM），感染引起的一种地方流行侵袭性真菌病。该菌是1956年巴斯德研究所Capponi等在一只死于网状内皮真菌病的中华竹鼠肝脏中首次分离发现的[1]。原名马尔尼菲青霉菌（penicillium marneffei, PM）。2011年，国际著名的真菌学家Robert A. Samson教授等人根据基因鉴定以及国际命名法规的优先级原则，重新界定了篮状菌属，更名为马尔尼菲篮状菌[2]。主要流行于东南亚国家和我国南方地区，多见于免疫缺陷或免疫功能抑制者，尤其是艾滋病患者，主要累及单核-巨噬细胞系统，常播散全身，若不及时诊治，病死率很高。2002年第一军医大学南方医院皮肤科报道了我国大陆首例肾脏移植受者马尔尼菲青霉菌感染病例[3]。近20年随着新型免疫抑制剂的广泛应用、器官移植受者增多，肾脏移植受者感染马尔尼菲篮状菌的报道也呈增多趋势[4-8]。因该病无特异性表现，尤其在无皮疹和非高发地区患者中确诊困难，如未能及时接受抗真菌治疗往往预后不良，甚至死亡[9]。我们需要建立规范的诊疗程序并提供最优化的治疗建议，合理制定肾脏移植受者马尔尼菲篮状菌感染治疗方案，提高诊疗水平，使肾脏移植受者和移植肾长期存活。目前尚无针对非HIV感染者，特别是器官移植受者感染马尔尼菲篮状菌的临床指南，也缺乏大规模的临床研究。为此，中华医学会器官移植学分会组织器官移植专家和真菌病学专家，以《器官移植受者侵袭性真菌病临床诊疗技术规范（2019版）》为基础，参考《艾滋病合并马尔尼菲篮状菌病临床诊疗的专家共识》和国内外最新研究结果共同制定《中国肾脏移植受者马尔尼菲篮状菌病临床诊疗指南》（以下简称“指南”）。本指南按照“英国牛津大学循证医学中心证据分级和推荐标准”[10]。对证据质量等级和推荐强度进行分级。
一、指南形成方法
临床问题的遴选及确定：指南工作组对国内外该领域发表的指南和共识进行比对，针对既往指南中涉及和有研究进展的内容及临床医生重点关注的内容，经过问卷调查和专家组会议讨论，最终形成指南覆盖的12个临床问题，主要涉及到肾脏移植受者马尔尼菲篮状菌病的诊断、鉴别诊断和治疗等方面。
证据检索与筛选：证据评价组按照人群、干预、对照、结局（population, intervention, comparison, outcome, PICO）的原则对纳入的临床问题进行解构和检索，检索MEDLINE（PubMed）、The Cochrane Library、万方知识数据服务平台和中国知网数据库（CNKI），纳入指南、共识、系统评价和Meta分析、随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）、非RCT队列研究和病例对照研究等类型的证据；检索词包括每个指南的“关键词”：“肾脏移植”、“实体器官移植”、“马尔尼菲篮状菌病”、“诊断”、“治疗”、“指南”和“专家共识”。文献的检索时间主要为近20年：2003年01月～2023年12月。完成证据检索后，每个临床问题均由共识专家组成员按照题目、摘要和全文的顺序逐级独立筛选文献，确定纳入符合具体临床问题的文献，完成筛选后两人进行核对，如存在分歧，则通过共同讨论或咨询第三方协商确定。
证据分级和推荐强度分级：本指南使用2009版牛津大学循证医学中心的证据分级与推荐强度标准对每个临床问题的证据质量和推荐强度进行分级（表1）。
表1 推荐意见的证据等级和推荐强度
推荐意见的形成：综合考虑现有证据以及我国医患的偏好与价值观、干预措施的成本和利弊等因素后，指南工作组提出了符合我国临床诊疗实践的19条推荐意见。推荐意见达成共识后，工作组完成初稿的撰写，经中华医学会器官移植学分会组织全国器官移植与相关学科专家两轮会议集体讨论，根据其反馈意见对初稿进行修改，最终形成指南终稿。
二、流行病学特点
马尔尼菲篮状菌主要流行于东南亚国家和我国南方地区，其它区域报告的病例患者大多数都有上述地区旅行史。在我国，广西和广东报告的病例数最多。有研究显示马尔尼菲篮状菌病的发病率在雨季增加，湿度是马尔尼菲篮状菌病的环境预测因子[11]。马尔尼菲篮状菌主要见于免疫缺陷或免疫功能抑制者，如AIDS、器官移植、使用糖皮质激素等免疫抑制剂、抗IFN-γ自身抗体综合征、血液系统恶性肿瘤及使用抗肿瘤靶向药物者等[8]。基于艾滋病患者的研究显示，大多数合并马尔尼菲篮状菌患者的CD4+T淋巴细胞计数少于100个/μl。肾移植受者为避免排斥反应发生，常应用强效免疫抑制方案，使其达到并长期保持一个较低的免疫水平，也是马尔尼菲篮状菌的易感人群[12,13]。
三、病原学与发病机制
马尔尼菲篮状菌属于真菌门中的子囊菌亚门-不整囊菌纲-散囊菌目-散囊菌科-篮状菌属，为该属唯一温度依赖双相菌，在25℃时呈菌丝相，通常具有蓝绿色和粉红色的颗粒表面，暗红色的背面带有红色扩散色素，显微镜检查显示该物种典型的带有双轮生分枝的“青霉菌”头。温度为37℃时，典型的分裂酵母外观为通过中央隔膜分裂的酵母细胞，感染人或动物后以酵母相存在于宿主体内。菌丝相时，其分生孢子易通过空气播散，从而经呼吸道感染宿主。分生孢子因体积小可直接到达肺泡，与细胞外基质蛋白黏附及肺上皮细胞黏附。在免疫功能正常的宿主中，固有免疫细胞如巨噬细胞和中性粒细胞可识别分生孢子，通过产生活性氧及各种水解酶、限制营养物质以及启动吞噬溶酶体系统来破坏真菌细胞。但在免疫功能降低的宿主中，分生孢子能够存活并通过有丝分裂方式转变成酵母相，在人体内寄生。作为双相性真菌，马尔尼菲篮状菌的致病性与双相转换机制密切相关。在从菌丝相转变成酵母相的双相转换过程中，真菌细胞壁组分往往会发生改变，增加巨噬细胞的识别难度。巨噬细胞吞噬酵母相的马尔尼菲篮状菌后将真菌抗原呈递给致敏T淋巴细胞，然后由致敏T淋巴细胞释放淋巴因子活化巨噬细胞的酶系统发挥杀菌作用；同时，巨噬细胞释放的细胞因子也会引起局部组织坏死。马尔尼菲篮状菌主要侵犯单核-巨噬细胞网状内皮系统，因此，在富含单核-巨噬细胞的组织和器官中易发生病变。在酵母相，马尔尼菲篮状菌中过氧化氢酶、异柠檬酸裂解酶、HSP90、结合蛋白和细胞色素P-450的表达有所增加，可能也与马尔尼菲篮状菌的致病性相关[14]。此外，作为真菌的一种保护机制，黑色素的分泌可增强真菌毒力及抵御力。处在各期的马尔尼菲篮状菌均可产生黑色素，而黑色素化的马尔尼菲篮状菌酵母细胞可降低巨噬细胞的吞噬作用[15]。
四、肾脏移植受者马尔尼菲篮状菌病的诊断
临床问题1：肾脏移植受者患马尔尼菲篮状菌病后有哪些临床表现？
推荐意见1：肾脏移植受者马尔尼菲篮状菌病临床表现多样，与器官受累情况有关，严重程度主要取决于患者的免疫状态和诊断的时机。发热、咳嗽、血红蛋白下降是多数肾脏移植术后马尔尼菲篮状菌病患者的共同临床表现，但不具有特异性。（推荐强度B，证据等级2c）
人群对马尔尼菲篮状菌普遍易感。免疫力正常人群感染后表现为定植而后清除。免疫力低下人群定植后进一步感染或潜伏感染而后再活化。严重程度主要取决于机体的免疫状态以及诊断的时间。一般来说，当患者免疫功能正常时可表现为局限型，即病菌局限在入侵部位，引起个别器官损害。多见于皮肤及皮下组织感染，表现为局限性的皮下结节、皮下脓肿等[6]。播散型感染通常发生于HIV/AIDS患者或处于免疫抑制状态的患者（如器官移植受者、抗IFN-γ自身抗体综合征、血液系统恶性肿瘤及使用抗肿瘤靶向药物者）。患者早期主要表现为反复发热、皮疹、咳嗽、消瘦、贫血等不典型症状。皮肤及黏膜损害表现为脐凹样皮疹、丘疹、结节、毛囊炎和溃疡等，常累及颜面部及四肢，也可累及生殖器。呼吸系统损害可累及整个呼吸道，表现为咽喉部疼痛、吞咽困难、发热、咳嗽、胸痛及呼吸困难，可进展为呼吸衰竭。消化系统损害表现为腹痛、腹胀、肝脾肿大，肝功能异常，还可伴有贫血、消瘦等全身症状。淋巴系统可表现为浅表淋巴结肿大、肺门或纵膈淋巴结肿大、腹腔淋巴结肿大等。中枢神经系统受累可表现为急性发作的神志不清，躁动或抑郁等[16]。肾脏移植受者感染马尔尼菲篮状菌除上述表现外多伴有肾功能受损，累及移植肾者还会出现肾脏肿大[5]。
临床问题2：如何通过病原学方法诊断肾脏移植受者马尔尼菲篮状菌病？
推荐意见2：推荐将皮损刮取物、血液、痰液、支气管肺泡灌洗液、骨髓和淋巴结活检组织进行真菌镜检和真菌培养。标本中分离培养出具有双相型的TM是诊断马尔尼菲篮状菌病的金标准。（推荐强度B，证据等级2b）
推荐意见3：血清标志物1,3-β-D葡聚糖试验（G试验）、血清半乳甘露聚糖试验（GM试验）、甘露聚糖蛋白（Mp1p）抗原、抗体检测对马尔尼菲篮状菌感染具有一定的诊断价值，建议结合应用（推荐强度B，证据等级2b）。
推荐意见4：MALDI-TOF MS强力支持蛋白质组学分析，被广泛应用于临床常见细菌、真菌的鉴定，具有速度快，准确度高，不受生长培养基影响，不受细菌生长状态影响的优势，可用于马尔尼菲篮状菌感染的快速诊断和药物敏感测定（推荐强度B，证据等级3a）。
推荐意见5：基于PCR的检测方法具有较高的特异性，建议应用巢式PCR、mNGS应用于播散性马尔尼菲篮状菌感染的诊断（推荐强度C，证据等级4）。
对于临床疑似马尔尼菲篮状菌病的肾移植受者，建议将患者标本，包括皮肤涂片或活检，血液，痰液，淋巴结，脓液，骨髓，胸膜液，腹水以及脑脊液直接送镜检和真菌培养。由于孢子直径较小，直接镜检常需杰出特殊染色进行，包括瑞氏染色、吉姆萨染色、过碘酸—雪夫（pexiodic acid-schiff, PAS）染色及六铵银（periodic-acid silver methenamine, PASM）染色，涂片中可见细胞内和细胞外嗜碱性、圆形或类圆形酵母样微生物，部分菌体有界限明确的中央隔膜，呈腊肠状。在显微镜下识别横向隔膜可作为假定性诊断[17]。组织或体液的真菌学培养是诊断马尔尼菲篮状菌感染的金标准。不同组织进行培养的灵敏度分别为：骨髓（100%）、皮肤组织（90%）和血液（76%）[18]。TM的真菌学鉴定是基于菌落的形态、微生物的微观形态以及从25～37℃时其霉菌向酵母的转化[19]。但培养的时间较长（3～14天），故不利于及时的诊断以及制定治疗策略[20]。
1,3-β-D-葡聚糖测定（G试验）或半乳甘露聚糖曲霉抗原检测试验（GM试验）可以作为一种有用的筛查工具和诊断辅助手段[21]，但需与曲霉菌鉴别。甘露聚糖蛋白（Mp1p）是马尔尼菲篮状菌细胞壁特异性多糖抗原，应用于马尔尼菲篮状菌感染诊断方面具有良好前景。以Mp1p为抗原，分别通过间接免疫荧光法和酶联免疫法检测相对应的抗体，可成功检测马尔尼菲篮状菌感染，且与其他病原菌无交叉反应[22-25]。
基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱技术（matrix-assisted laser desorption ionization time of flight mass spectrometry, MALDI-TOF MS）是强力支持蛋白质组学分析的高性能设备。其优势在于简便、直观，对于大分子混合物可不经分离就直接对其进行测定，基本不产生碎片峰，可对蛋白进行大规模的鉴定及生物大分子的分子量测定。在临床感染诊断中，MALDI-TOF MS被广泛应用于临床常见细菌的鉴定、样本直接检测、真菌鉴定、非结核分枝杆菌鉴定和病原菌耐药性检测等多个方面。检测马尔尼菲篮状菌也具有速度快，操作简单，结果准确的优点，且不受生长培养基和生长状态影响。同时可完成伊曲康唑、泊沙康唑、伏立康唑和两性霉素B等药物的敏感试验，指导药物治疗方案的选择[26-27]。
基于聚合酶链式反应（polymerase chain reaction, PCR）的检测方法如巢式PCR、TaqMan实时PCR等，已用于检测临床样本（包括全血、血浆或石蜡包埋组织）中的马尔尼菲篮状菌[28,29]。近些年，基于宏基因组测序（metagenomic next-generation sequencing, mNGS）已成功应用于播散性马尔尼菲篮状菌感染的诊断，它不依赖于医生的预先假设，为快速病因诊断提供了一种新技术[12,30-35]，可以达到甄别假阴性病例、减少漏诊的目的。
临床问题3：肾脏移植受者马尔尼菲篮状菌病有哪些影像学表现？
推荐意见6：影像学检查是肾脏移植受者感染性疾病的重要诊断手段，马尔尼菲篮状菌可侵犯全身多组织脏器，从而表现出多种不同的影像学表现，建议进行全身影像学检查（推荐强度C，证据等级4）。
影像学检查具有重要的参考和补充诊断价值，马尔尼菲篮状菌感染肾移植受者后可侵犯全身多组织脏器，从而表现出多种不同的影像学表现。呼吸系统作为首先和最常受累系统，可有多种异常胸部影像表现，包括斑片浸润性病灶或局限性肺实变、结节、弥漫粟粒病变、磨玻璃样改变、并可合并纵隔淋巴结大、胸腔积液等。支气管镜检下表现也各异，主要有炎症改变、支气管狭窄、气管壁内结节或肿块等。常见的腹部CT表现有腹膜后及肠系膜淋巴结肿大、腹腔积液、肝和/或脾肿大，以腹膜后及肠系膜淋巴结肿大较为常见，轴位图像可见“三明治”样征。有骨关节受累者出现溶骨性病变，影像表现为虫蛀性骨破坏、骨膜增生、周围软组织肿胀，主要见于中轴骨和副骨，如颅骨、椎骨、肋骨等。中枢神经系统受累者主要影像表现为脑室扩张、脑积水、脑实质肿胀等[5,36]。累及移植肾者行超声检查时表现为肾脏体积增大，伴有不规则的高回声和低回声病变[5]。
临床问题4：肾脏移植受者马尔尼菲篮状菌病有哪些病理表现？
推荐意见7：肾脏移植受者马尔尼菲篮状菌病的病理表现多样，主要有弥漫型、肉芽肿型和混合型，可有坏死性病变（推荐强度D，证据等级5）。
马尔尼菲篮状菌病的皮肤损害组织病理学改变主要有肉芽肿性病变和坏死性病变，在肉芽肿性病变的基础上可出现化脓性病变[37]。免疫功能低下肾脏移植受者，免疫细胞无法大量聚集形成肉芽肿，马尔尼菲篮状菌在组织中大量增殖，破坏表皮和真皮结缔组织，导致组织坏死性病变，故水肿性丘疹中央见坏死性黑痂或出血，呈脐凹样。马尔尼菲篮状菌侵袭肝脏，病灶有3种类型：弥漫型、肉芽肿型和混合型。弥漫型表现为含有大量马尔尼菲篮状菌的泡沫巨噬细胞弥漫性浸润；肉芽肿型表现为多发肉芽肿，伴有不同程度的炎性细胞浸润；混合型介于两者之间[38]。
累及移植肾者行经皮穿刺活组织检查表现为肾实质弥漫性肉芽肿反应，伴有坏死和多核巨细胞反应，大多数浸润细胞呈CD3阳性，符合淋巴细胞反应。电镜扫描可见到特征性的真菌和孢子[5]。
临床问题5：肾脏移植受者马尔尼菲篮状菌病诊断依据有哪些？
推荐意见8：建议有马尔尼菲篮状菌流行地区生活或旅游史的肾脏移植受者，出现发热、呼吸道症状或特征性皮损等，应考虑马尔尼菲篮状菌病的可能，进行针对性检查（推荐强度B，证据等级2b）。
马尔尼菲篮状菌病的诊断主要根据宿主因素、个人史（旅行史、居住史）、临床表现及辅助检查确定。对于肾移植受者，特别是有流行地区生活或旅游史者，出现发热、皮疹、体重减轻、肝脾淋巴结肿大等临床表现时应考虑本病的可能。诊断依据包括：①皮肤多发脐凹样或炎性丘疹；②呼吸系统症状及发热、贫血等全身症状；③肝脾或淋巴结肿大；④腹部CT见典型“三明治”样征；⑤镜检发现马尔尼菲篮状菌，抗原检测或PCR检测阳性，或病原学培养检出马尔尼菲篮状菌。
临床问题6：肾脏移植受者罹患马尔尼菲篮状菌病时是否会合并其它病原体感染？
推荐意见9：肾脏移植受者罹患马尔尼菲篮状菌病时可合并结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、细菌、真菌、病毒等机会性感染。不同免疫状态马尔尼菲篮状菌病合并机会性感染的临床特征和病原体谱有所差异。（推荐强度B，证据等级3b）
马尔尼菲篮状菌是东南亚以及中国南方地区HIV阳性宿主三大机会性感染之一，91.9% TSM患者的CD4+T淋巴细胞计数<50 /μl，合并结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、细菌、真菌、病毒等机会性感染的风险较高，显著增加马尔尼菲篮状菌病患者的病死率。肾脏移植受者罹患马尔尼菲篮状菌病也有类似风险。近年来陆续有合并哥伦比亚分枝杆菌、白色念珠菌、烟曲霉、肺孢子菌、肺炎克雷伯菌、粪肠球菌、巨细胞病毒等病原体感染的病例报道。由于宿主的免疫缺陷机制不同，其临床特征与合并感染的病原体谱有所差异，加强临床认识，提高病原体检出率，早期治疗是改善马尔尼菲篮状菌病预后的重要因素，除病原学培养、病理等传统检查方法外，mNGS在免疫缺陷宿主感染中有重要的价值，特别是怀疑TM与MTB、NTM、肺孢子菌、新型隐球菌、病毒等合并感染时，mNGS可快速检出并确定菌种，为早期治疗争取时间[31,39,40]。
五、肾脏移植受者马尔尼菲篮状菌病的鉴别诊断
临床问题7：肾脏移植受者马尔尼菲篮状菌病累及皮肤及黏膜需与哪些疾病进行鉴别?
推荐意见10：肾脏移植受者罹患马尔尼菲篮状菌病存在皮肤及黏膜病变的患者与传染性软疣、皮肤隐球菌感染鉴别（推荐强度B，证据等级3b）。
传染性软疣是由传染性软疣病毒（molluscum contagiosum virus, MCV），即MCV感染所致的常见良性病毒性传染病，以皮肤出现蜡样光泽的珍珠状小丘疹、顶端凹陷并能挤出乳酪样软疣小体为临床特征，可单独或成群地出现在身体的任何部位。尽管形状与马尔尼菲篮状菌病脐凹样皮疹相似，但根据皮疹大小、数量和分布，再综合流行病学及临床表现，不难鉴别，必要时可通过皮肤组织培养等加以明确。
皮肤隐球菌感染占隐球菌感染的10%～15%，可见于肾脏移植受者，可能表现为溃疡、结节、脓疱、红斑、坏死以及蜂窝织炎等多种损害，也可出现脐凹样皮疹。可通过培养或涂片及隐球菌抗原检测等方法鉴别[41-43]。
临床问题8：肾脏移植受者马尔尼菲篮状菌病累及呼吸系统需与哪些疾病进行鉴别？
推荐意见11：肾脏移植受者罹患马尔尼菲篮状菌病累及咽喉部及支气管时，需与结核、淋巴瘤和喉癌等疾病相鉴别（推荐强度B，证据等级3b）。
推荐意见12：肾脏移植受者罹患马尔尼菲篮状菌病累及肺部临床表现无特异性，胸部影像学表现复杂多变，易误诊为其他肺部感染，需与肺结核和肺组织胞浆菌病等疾病相鉴别，需明确是否存在混合感染（推荐强度B，证据等级2c）。
当马尔尼菲篮状菌病累及咽喉部和气道时，气管镜下通常可见表面光滑的凸起结节，咽喉部组织及分泌物可经组织病理学检查以及培养予以明确。咽喉结核主要发病于咽喉后份的呼吸区和有较多黏膜皱襞的杓间区，病变主要为一处或多处的增生性病变，呈现肿瘤样结节性肿块或肉芽增生；支气管结核可发生在气管支气管黏膜、黏膜下层、平滑肌、软骨和外膜，可表现为双侧支气管多个肿瘤样病变。咽喉部和支气管淋巴瘤发病率较低，属于罕见的结外淋巴瘤；喉癌是呼吸系统最常见的肿瘤之一，表现为呼吸困难、声嘶、吞咽困难等。内镜检查组织活检培养可予以明确。肾脏移植受者并发肺结核时，发热、咳嗽、咳血等是常见的症状，皮肤损害症状不常见，而马尔尼菲篮状菌病常伴有皮肤损害。轻度肺结核患者胸部CT以双肺斑片、结节、条索影常见；重度肺结核患者、肺组织胞浆菌病患者与TSM患者胸部CT具有相似性，很难通过影像学特点鉴别。最好的鉴别方式是通过特殊染色和／或培养或mHGS来鉴别[44-49]。
临床问题9：肾脏移植受者马尔尼菲篮状菌病累及消化系统需与哪些疾病进行鉴别？
推荐意见13：肾脏移植受者罹患马尔尼菲篮状菌病累及消化道者，需与肠道播散型荚膜组织胞浆菌病和肠结核等疾病相鉴别（推荐强度B，证据等级2c）。
推荐意见14：马尔尼菲篮状菌侵袭肝脏，需与播散型荚膜组织胞浆菌病和黑热病等疾病相鉴别（推荐强度B，证据等级2c）。
当马尔尼菲篮状菌累及胃肠道，消化道内镜下多呈浅表性溃疡，病变累及肠系膜淋巴结时可合并肠系膜淋巴结炎。肠道播散型荚膜组织胞浆菌病为荚膜组织胞浆菌所致的具有传染性的深部真菌病，其中胃肠受累率高达90%，临床表现包括贫血、肠梗阻、肠道溃疡出血和穿孔等。与马尔尼菲篮状菌病不好区分，可通过病理诊断进行鉴别。肠结核是结核分枝杆菌侵犯肠道引起的慢性特异性感染，好发于回盲部，可导致溃疡型肠结核、增生型肠结核、溃疡增生型肠结核。起病缓，临床症状可表现为腹痛、腹胀、大便习惯改变、腹部肿块等。鉴别主要通过病理诊断。黑热病又称内脏利什曼病，是杜氏利什曼原虫（黑热病原虫）所引起的慢性地方性传染病。临床表现包括长期不规则发热、消瘦、进行性肝脾肿大和全血细胞减少症等，与马尔尼菲篮状菌病类似，实验室诊断主要依靠病原学涂片、培养等，骨髓涂片是目前首选，可通过病理诊断与马尔尼菲篮状菌病鉴别[34,50,51]。
临床问题10：肾脏移植受者马尔尼菲篮状菌病累及淋巴系统需与哪些疾病进行鉴别？
推荐意见15：马尔尼菲篮状菌累及淋巴结系统常导致浅表淋巴结、肺门或纵隔淋巴结或腹腔淋巴结肿大等，需与淋巴结核和淋巴瘤等疾病相鉴别（推荐强度B，证据等级2c）。
当结核菌累及肺门或纵隔淋巴结时，患者纵隔淋巴结多出现不均匀强化，肿大淋巴结以直径大于2cm为主；而合并马尔尼菲篮状菌病患者则多为均匀强化，肿大淋巴结直径以1～2cm之间为主。累及腹腔淋巴结时，结核更倾向于累及肝门及腹膜后淋巴结，并常伴随钙化灶；马尔尼菲篮状菌病则倾向于累及肠系膜淋巴结。两种疾病最好的鉴别方式是通过特殊染色和／或培养来识别。淋巴瘤累及腹腔淋巴结时，可形成 “血管包埋征”，表现为腹膜后多发肿大的淋巴结融呈肿块，包绕相邻血管。包绕的血管可离开原来的位置而似漂浮状，形成“漂浮征”，血管多不受侵犯。但马尔尼菲篮状菌病患者的肿大淋巴结强化不明显，且淋巴结间较少出现融合，两种疾病最好的鉴别方式是通过特殊染色和／或培养来识别[36,52,53]。
六、肾脏移植受者马尔尼菲篮状菌病的治疗
临床问题11：肾脏移植受者马尔尼菲篮状菌病可采用哪些治疗方案？
推荐意见16：肾脏移植受者马尔尼菲篮状菌病建议采用两性霉素B诱导治疗＋伊曲康唑巩固治疗的序贯疗法作为首选治疗方案（推荐强度B，证据等级2b）。
推荐意见17：如患者无法耐受两性霉素B诱导治疗，建议选择伏立康唑疗法（推荐强度B，证据等级2b）。
马尔尼菲篮状菌病发病隐匿，病程进展快，若不及时治疗，病死率高，更令人遗憾的是，迄今为止该病的治疗方案尚无统一意见。目前尚无针对非HIV感染者，特别是移植受者感染马尔尼菲篮状菌的临床指南，也缺乏大规模的临床研究，故抗感染方案基本参照HIV感染者治疗指南。无论宿主状态如何，播散型马尔尼菲篮状菌病的死亡率与复发率均很高，甚至数年后依然有复发的病例，而且在长时间的治疗中会出现耐药现象，导致复发而治疗失败。多烯类抗真菌药两性霉素B（AmB）和三唑类抗真菌药中的伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、艾莎康唑都对马尔尼菲篮状菌具有良好的抗菌活性；棘白菌素和氟康唑的MIC相对较高。
肾脏移植受者应根据感染严重程度和肾功能情况确定治疗方案。首选应用静脉滴注两性霉素B脂质体3～5mg/（kg·d）或两性霉素B脱氧胆酸盐0.5～0.7mg/（kg·d）诱导治疗，共2周，然后予口服伊曲康唑200mg，q12h巩固治疗，共10周[54-56]。
尽管两性霉素B脱氧胆酸盐与脂质制剂在目标剂量下的临床疗效总体相似，但脱氧胆酸盐因肾毒性、输液反应等不良反应较多造成患者耐受性较差，常导致经验性降低剂量，影响治疗效果。脂质制剂明显减低了肾毒性、输液反应、血液学毒性等不良反应的发生率。目前临床中使用的两性霉素B脂质制剂有3种：①两性霉素 B 脂质复合物（amphotericin B lipid complex, ABLC；简称脂质复合物）；②两性霉素B胆固醇硫酸酯（即两性霉素B胶状分散体，amphotericin B colloidal dispersion, ABCD；后文简称胆固醇酯）；③两性霉素B脂质体（liposomal amphotericin B, LAmB；简称脂质体）。临床实践中，在充分了解不同两性霉素B制剂特点的基础上，应根据患者个体耐受情况，在疗效、经济性、可及性等方面权衡，选择适宜两性霉素B制剂治疗，以确保其有效性与安全性[34,57-60]。
对于不能耐受两性霉素B者，也可用伏立康唑疗法，推荐用法：诱导期伏立康唑第一天给予负荷剂量6mg/kg静脉滴注，q12h，然后4mg/（kg·d），静脉滴注，q12h，至少3天（肾脏移植受者应根据肾功能情况权衡用法用量），之后可根据患者情况改为200mg，口服，q12h；或首日400mg，口服，q12h，然后200mg，口服，q12h；诱导治疗２周后进入巩固治疗[61~63]。巩固期伏立康唑200mg，口服，q12h；或伊曲康唑200mg，口服，q12h。巩固治疗10周后开始二级预防。
临床问题12：肾脏移植受者马尔尼菲篮状菌病治疗期间应如何调整免疫抑制方案
推荐意见18：建议尽可能降低免疫抑制强度（推荐强度D，证据等级5）。
推荐意见19：建议CNI、mTORi与三唑类抗真菌药物联用时需密切监测血药浓度，并及时调整剂量（推荐强度B，证据等级2c）。
肾脏移植术后特别是术后早期合并感染是影响移植物和受者存活的重要影响因素，且起病时大多数受者都处于免疫低下或抑制状态，因此除了抗感染治疗外，免疫抑制剂的调整也至关重要。当高度怀疑感染时，若无明确的急性排异证据，应适当下调霉酚酸或抗增生类细胞毒药物的剂量; 若是术后早期，还应适当下调糖皮质激素的剂量，从而使抗排异与抗感染治疗之间达到相对平衡[64]。
三唑类药物通过抑制14-α-去甲基化酶合成，从而抑制真菌细胞膜合成，达到抑菌作用。在体内的代谢主要是以其环上的氮原子与细胞色素P450系统的血红素铁结合，从而抑制 CYP3A4酶活性，从而导致其与某些免疫抑制药之间存在显著的药物相互作用（drug-drug interaction，DDI），增加不良反应的发生风险。根据《器官移植受者侵袭性真菌病临床诊疗技术规范（2019 版）》建议，钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor, CNI）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mammaliantarget of rapamycin inhibitor, mTORi）与三唑类抗真菌药物联用时需密切监测血药浓度，并及时调整剂量[65]。伊曲康唑与CNI类药物同用时，CNI类药物浓度增加，并可能持续至伊曲康唑停药后一段时间。因此用药期间需监测CNI类药物血药浓度，观察其疗效及不良反应，必要时应当减量。伊曲康唑还可使mTORi血药浓度增加，故应谨慎合用。伏立康唑与他克莫司同用时，他克莫司的剂量应减至标准剂量的1/3左右，且在大多数患者中可减量更多[66]；与环孢素同用时，环孢素剂量减半，并监测血药浓度；停用伏立康唑后，仍需监测CNI类药物浓度。若CNI类药物和伏立康唑同用时出现CNI类药物浓度急剧升高，应同时停用CNI类药物和伏立康唑。伏立康唑与mTORi同用时，mTORi的Cmax和AUC均升高，需严密监测mTORi血药浓度[67]。泊沙康唑与他克莫司同用时，建议将他克莫司剂量减少60%～75%；与环孢素同用时，建议将环孢素剂量减少14%～29%[68]。与mTORi合用时，建议将西罗莫司剂量减少55%～70%[69,70]。艾沙康唑作为最新一代三唑类抗真菌药物,抗菌谱广,对常见致病真菌包括霉菌、酵母菌和双向真菌均有活性，与其他三唑类药物相比，显著的DDI较少。《艾沙康唑临床应用专家共识（2023版）》[71]建议：接受艾沙康唑治疗的患者无需调整CNI类药物（环孢素、他克莫司）和mTORi（西罗莫司）的起始剂量，但需严密监测免疫抑制药的血药浓度变化，并及时调整剂量。目前仍缺乏用于治疗肾移植受者马尔尼菲篮状菌病的经验总结，有待进一步研究[72,73]。
六、小结
本指南基于我国肾脏移植受者马尔尼篮状菌病诊治的临床实践，结合并采纳国内外关于马尔尼菲篮状菌的文献报道结论，针对诊疗过程中的常见问题，参考艾滋病患者马尔尼篮状菌病诊治的专家共识形成推荐意见和推荐意见说明，对临床实践予以指导，供临床实际工作中根据病患的个体化作参考。但因目前报道的肾脏移植受者马尔尼菲篮状菌病的病例数不多，缺乏有力的循证医学证据，仍有临床问题有待进一步研究、探索和总结，本指南的推荐意见根据目前现有和有限的证据形成，存在一定的局限性，随着临床经验的不断积累、临床研究的不断深入，将对指南进行不断地补充、完善和更新。
执笔作者：李现铎（山东第一医科大学第一附属医院），陈冬冬（山东第一医科大学第一附属医院），杨哲（山东第一医科大学第一附属医院），杜文智（山东第一医科大学第一附属医院），吴韶飞（山东第一医科大学第一附属医院）。
通信作者：
门同义 （内蒙古医科大学附属医院）
Email：menty85788117@163.com
王祥慧（上海交通大学医学院附属瑞金医院）
Email:wxh@medmail.com.cn
主审专家：薛武军（西安交通大学第一附属医院），门同义（内蒙古医科大学附属医院），朱有华（海军军医大学第一附属医院），陈 刚（华中科技大学同济医学院附属同济医院）
审稿专家 （按姓氏笔画排序）：丁小明（西安交通大学第一附属医院），
丁晨光（西安交通大学第一附属医院），王祥慧（上海交通大学医学院附属瑞金医院），王强（北京大学人民医院），丰贵文（郑州大学第一附属医院），冯钢（天津市第一中心医院），巨春蓉（广州医科大学第一附属医院），朱利平（上海复旦大学医学院附属华山医院），戎瑞明（上海复旦大学医学院附属中山医院），孙启全（广东省人民医院），李新长（江西省人民医院），李现铎（山东第一医科大学第一附属医院），宋文利（天津市第一中心医院），陈劲松（东部战区总医院），苗芸（广州南方医科大学附属南方医院），张雷（海军军医大学第一附属医院），黄刚（广州中山大学第一附属医院），周洪澜（吉林大学第一附属医院），金海龙（中国人民解放军第三医学中心），谢续标（中南大学湘雅二医院）。
利益冲突：所有作者声明无利益冲突
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