诊疗指南 | 中国肾脏移植术后耶氏肺孢子菌肺炎临床诊疗指南

《中国肾脏移植临床诊疗指南》之63

中国肾脏移植术后耶氏肺孢子菌肺炎临床诊疗指南  

中华医学会器官移植学分会

【摘要】 肾脏移植术后患者因使用免疫抑制剂长期处于免疫抑制状态，是耶氏肺孢子菌肺炎（PJP）感染的高危人群。肾脏移植术后6个月内和强化抗排斥治疗后是PJP发生的高危期。发热、干咳、进行性呼吸困难和低氧血症是肾脏移植术后PJP常见的临床表现。甲氧苄啶-磺胺甲恶唑（TMP-SMX）可有效预防和治疗PJP，显著降低PJP发病率和死亡率。为规范肾脏移植术后PJP的诊断、治疗和预防，中华医学会器官移植学分会组织国内相关专家，从临床关注问题出发，制订该指南，指导肾脏移植术后PJP的预防和临床综合治疗。

【关键词】耶氏肺孢子菌；耶氏肺孢子菌肺炎；肾脏移植；实体器官移植；免疫抑制

耶氏肺孢子菌肺炎（pneumocystis jirovecii pneumonia, PJP），是由耶氏肺孢子菌引起的机会性肺部感染性疾病。肺孢子菌既往被归为原虫，基于mRNA序列的研究证实该病原菌是一种真菌，进而把能够引起人类感染的肺孢子菌重新命名为耶氏肺孢子菌^[1]。未接受有效预防的实体器官、干细胞移植受者和获得性免疫缺陷综合征（acquired immunodeficiency syndrome, AIDS）患者是PJP感染的高发人群^[2-5]。PJP是严重影响实体器官移植受者生存质量的重要风险因素之一^[6]。有效预防、及时诊断、可靠治疗可有效控制PJP的发生，降低死亡率。

 

一、指南形成方法

近年来，国际多个相关学会发布了针对实体器官移植（solid organ transplantation, SOT）受者PJP的诊疗指南。肾脏移植受者是PJP的高危人群之一，目前我国尚未发布针对肾脏移植受者PJP的临床诊疗指南。在此背景下，中华医学会器官移植分会组织国内多家肾脏移植单位共同制订该指南，经过专家座谈、会议，总结并提出16个临床问题。

按照人群、干预、对照、结局（population, intervention, comparison, outcome, PICO）的原则对纳入的临床问题进行检索。通过检索词“耶氏肺孢子菌”、“耶氏肺孢子菌肺炎”、“肾脏移植”、“免疫抑制”、“免疫缺陷”等，在MEDLINE（PubMed）、Web of Science、万方知识数据服务平台和中国知网数据库，纳入指南、共识、规范、系统评价和Meta分析、随机对照实验（randomized controlled trial, RCT）、非RCT队列研究和病例对照研究等类型的证据。综合考虑证据以及我国肾脏移植受者的心理与价值观、干预措施的成本和利弊等因素后，指南工作组提出了符合我国临床诊疗实践的推荐意见。采用2009版牛津大学循证医学中心的证据分级与推荐强度标准对每个临床问题的推荐意见证据质量和推荐强度进行分级（表1）。经中华医学会器官移植学分会组织全国器官移植与相关学科专家两轮会议集体讨论，根据其反馈意见对初稿进行补充及修改，最终形成指南终稿。本指南旨在为临床医师提供明确的诊断依据，指导肾脏移植术后PJP的临床综合治疗。

本指南已在国际实践指南注册与透明化平台（Practice Guide Registration for TransPAREncy, PREPARE）上以中英双语注册（注册号：PREPARE-2023CN835）。

 

表1 2009牛津大学证据分级与推荐意见强度分级标准

 

二、流行病学及高危因素

耶氏肺孢子菌广泛存在于环境中，但尚未明确导致人类感染的环境因素。耶氏肺孢子菌有三种形态：滋养体、包囊和孢子体（或囊内体）。肺孢子菌的生命周期尚不完全清楚，一般认为是孢子体从包囊中出来，发育成滋养体，这些滋养体成熟形成包囊。耶氏肺孢子菌主要通过空气传播或体内潜伏状态肺孢子菌重新激活^[7-11]。在严重感染患者肺内常有大量滋养体，而包囊较少。血清学研究表明，病原菌暴露通常发生在儿童时期^[12]。有研究显示，PJP可能通过空气传播或既往体内定殖和/或治疗不足的感染重新激活而发生，但有症状的PJP几乎完全局限于确定有免疫缺陷的个体。

临床问题1：肾脏移植术后PJP的流行病学特点及高危因素有哪些？

推荐意见1：肾脏移植术后6个月内是PJP的高发时期（推荐强度B，证据等级2c）。

推荐意见2：肾脏移植受者强化免疫抑制治疗后发生肺部感染时，需高度警惕PJP（推荐强度B，证据等级2c）。

推荐意见说明：

在没有普遍预防的情况下，肾脏移植术后PJP感染风险约为5～15%；在广泛预防治疗后发病率可下降至0.3%～2.6%^[13]。发病率因不同移植器官、地域、预防和免疫抑制方案的不同而有差异。肾脏移植术后PJP发生的危险因素包括糖皮质激素、CD4+ T淋巴细胞计数减低（<200/μl）、中性粒细胞减少症、巨细胞病毒感染、低丙种球蛋白血症、抗排斥反应治疗包括激素冲击和抗淋巴细胞抗体治疗等。在肾脏移植患者中，也可发现院内爆发性感染^[7,9,10]，提示耶氏肺孢子菌可以在医院环境中形成人际传播，但目前尚无更明确证据支持PJP存在直接人际传播以及与环境污染有关。

 

三、诊断

（一）临床表现

临床问题2：肾脏移植术后PJP有哪些临床症状和体征？

推荐意见3：肾脏移植术后PJP无特异性临床症状和体征，发热、干咳、进行性呼吸困难和低氧血症是常见临床表现，自觉症状重而肺部体征少，且进展较快（推荐强度B，证据等级2c）。

推荐意见说明：

PJP常见的临床表现为发热（81%～87%）、干咳（71%～81%）、进行性呼吸困难（66%～68%）和低氧血症（78%～91%），自觉症状重而肺部体征少。由于免疫抑制药物的影响，移植术后患者可能没有发热^[14-15]。静息时可能不存在缺氧症状，但可通过动态血氧饱和度监测发现低氧血症。与AIDS患者相比，实体器官移植术后受者（Solid Organ Transplant Recipients, SOTRs）PJP的进展通常是急性到亚急性的，进展快慢可能与疾病严重程度有关^[16-17]。严重的PJP可导致弥漫性肺泡损害、通气/换气功能受损和呼吸衰竭，甚至死亡。肺外感染很少（1%），可发生于胸膜、血管系统、肝脏、脾脏、眼、耳、淋巴结、皮肤、乳突、腹膜、网膜和胃肠道、肾脏、骨髓、胰腺和肾上腺^[18]。

（二）影像学检查

临床问题3：肾脏移植术后PJP影像学表现有何特征？

推荐意见4：肾脏移植术后PJP首选高分辨胸部CT进行影像学诊断。PJP早期、进展期及转归期的肺部CT表现不同，最后可发展为弥漫性间质性肺病。（推荐强度B，证据等级2c）

推荐意见说明：

高分辨CT（High Resolution Computed Tomography, HRCT）对PJP病灶检出的敏感度高，可清楚显示病灶的形态、分布、范围及密度特点，能起到良好的诊断与鉴别诊断作用。PJP早期为渗出期，影像学表现为肺内粟粒样的浸润阴影，以两肺中下叶分布为主^[19-20]。进展期为浸润期，粟粒及斑片状阴影融合扩大为均匀致密的浸润阴影，呈弥漫性磨玻璃阴影，以对称性弥漫性分布为主。病变趋向于向心性分布，多位于肺门周围的内中带，由中肺向下肺发展，一般无小叶或沿支气管血管束分布，病变区与正常肺组织交错存在，有融合倾向，磨玻璃阴影也可表现为补丁状。少数患者可出现“月弓征”，即胸膜下：“新月形”或“柳叶形”的肺实质未受累。转归期为修复增殖期，肺内病变以间质纤维化为主，见大片状高密度影及索条状、网织状改变，可形成“碎石路”征，最后可发展为弥漫性间质性肺病。

肺气囊可出现在感染的任何阶段，发生在磨玻璃阴影中央或周边，以两肺上叶为主，壁厚程度不一，气囊常常多发，也可相互融合。少数患者还可合并气胸和（或）纵隔、颈胸部皮下气肿。PJP肺外表现可出现纵隔、肺门淋巴结肿大，胸腔积液等征象。有研究显示，在确诊PJP的情况下，放射性核素检查可观察到双侧肺野异常摄取，提示FDG-PET（Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography）可能有助于早期诊断^[21-23]。

（三）实验室检查

肾脏移植术后PJP缺乏特异性的临床症状、体征及影像学表现。病原学检测是肾脏移植术后PJP诊断的最准确标准。但目前仍无法体外培养肺孢子菌。

临床问题4：肾脏移植术后PJP病原学检查方法有哪些？

推荐意见5：痰液、咽洗液、支气管肺泡灌洗液或肺活检标本经特殊染色（吉姆萨、哥氏银染甲苯胺蓝等）或分子生物学技术明确耶氏肺孢子菌可诊断PJP（推荐强度B，证据等级2b）。

推荐意见说明：

病原学诊断的标准方法是自发或诱导痰液、咽洗液、支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid, BALF）或经支气管/皮穿刺肺活检获取的标本经特殊染色（吉姆萨、哥氏银染甲苯胺蓝等）镜检寻找病原体。常用的实验室检测和样本获取方法见表2。检测的敏感性和特异性根据样本和检测的类型、样本收集的充分性、特定的宿主免疫功能低下状况、使用预防性治疗或最近的治疗而有很大差异。样本选择的考虑因素包括诊断敏感性和样本获取的侵入性。诱导痰的获取侵入性较小^[24-25]，首选诱导痰检查结合直接免疫荧光染色检测病原菌，然后进行有创性检测。对于不能进行诱导痰检查的儿童，应进行BALF检查。目前诊断PJP的优质样本是BALF，这被认为是质量最高的呼吸道样本^[26-30]。然而，缺乏标准化的采样技术会影响检测结果。因无需支气管镜，非定向支气管肺泡灌洗可能值得进一步研究。经支气管或经皮穿刺肺活检是侵入性操作，存在出血、血行感染等风险，很少开展。任何单一呼吸道样本的阴性涂片不能用于排除PJP。

临床问题5：分子生物学技术在PJP诊断中是否更有优势？

推荐意见6：宏基因组二代测序或PCR技术对PJP的诊断具有较快的诊断速度和较高的准确性，但无法区分感染和定殖，需结合PJP其它临床特征进行诊断（推荐强度B，证据等级3a）。

推荐意见说明：

宏基因组二代测序（metagenomic Next-Generation Sequencing, mNGS）近年来在医学感染检测致病菌中应用广泛。检测样本可选择痰液、BALF、肺组织活检标本或血液样本。近期一项荟萃分析显示mNGS诊断PJP的敏感性高达97.4%，特异性94.3%，结合临床表现及影像学检查，其诊断具有较高准确性。回顾性分析显示，在免疫低下人群中（包括血液系统疾病、器官移植、HIV感染等），mNGS用于诊断PJP显示出更快速、全面、准确的特点，具有较高的应用价值，可作为PJP的诊断方法之一^[31-34]。

早期核酸扩增（Nucleic Acid Amplification Testing, NAT）技术对肺炎的检测具有很高的敏感性，NAT依赖于多拷贝基因靶向（例如，线粒体rRNA或Msg）或巢式PCR，这需要两轮扩增PCR检测^[35]。可应用于诱导痰、口腔洗液、BALF液或肺活检标本。

PCR检测法的分析灵敏度允许检测低微生物负荷，应结合临床情况进行判断，如临床特点符合PJP可确定诊断，如无临床表现可能认为是亚临床感染或病原携带者，对疾病的阳性预测值较低^[36]，对定殖和感染的区分有限^[37]，但提示该类患者需要进行PJP预防。肺孢子菌PCR阳性和血清BDG阳性的结合可用于区分感染和定殖，较高的定量结果与侵袭性疾病的发生相关^[38-39]。

游离DNA（cell-free DNA, cfDNA）检测通过检测循环微生物DNA诊断播散性或局部感染。在确诊PJP患者中，血清耶氏肺孢子菌cfDNA的敏感性为100%，在疑似患者中敏感性较低，但仍有超过93%的特异性^[40]。

流式细胞法可以检测肺孢子菌抗体并评价抗真菌药物的敏感性^[41]。与免疫荧光染色相比，该方法检测BALF和支气管样本中的耶氏肺孢子菌的敏感性和特异性均为100%。虽然应用广泛，但数据有限，目前不推荐将其作为一种诊断方法。

临床问题6：其它有助于PJP诊断的实验室检查有哪些？

推荐意见7：血清（1→3）β- D -葡聚糖测定、血气分析、血清乳酸脱氢酶等非特异性指标对PJP诊断具有辅助诊断价值（推荐强度B，证据等级2c）。

推荐意见说明：

耶氏肺孢子菌细胞壁含有碳水化合物、胆固醇，但不含麦角固醇，不能重新合成甾醇类。β-1,3-葡聚糖是细胞壁的主要成分，是肺巨噬细胞吞噬的主要靶点，因此成为诊断和治疗的重要靶点。血清（1→3）β-D -葡聚糖测定（β-D-glucan, BDG）具有高灵敏度（> 90%），低特异性（< 80%），对疾病消退的跟踪较差^[42-46]，但具有较高的阴性预测价值。血清BDG升高可能有助于PJP早期诊断，尤其对无法通过有创操作获取呼吸道样本的PJP患者更为有益。细菌性肺炎或使用β-内酰胺类抗生素（特别是哌拉西林-他唑巴坦）时可能出现假阳性结果^[47]。通常，PJP患者伴有低氧血症和呼吸性碱中毒。几乎所有PJP患者血清乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase, LDH）都会升高（超过300IU/ml）^[45]，肺泡-动脉PAO2-PaO2梯度升高，且治疗开始时梯度超过30mmHg与较高死亡率相关^[48]。治疗成功后，LDH和动脉血氧梯度将恢复正常。

PJP患者血清中血管紧张素转换酶（angiotensin converting enzyme, ACE）水平升高可能反映了PJP患者的巨噬细胞功能障碍^[49-50]。有研究发现，PJP患者血清涎液化糖链抗原-6（krebs von den lungen 6, KL-6）升高^[51]，然而在一项前瞻性研究中显示，PJP患者血清KL-6水平并不高于其它类型间质性肺炎患者^[52]。血清BDG/KL-6联合试验是诊断PJP最准确的血清学方法，敏感性为94.3%，特异性为89.6%^[53]。虽然这些实验室检查缺乏特异性，但可能支持PJP的诊断。

表2 肾移植术后PJP的实验室诊断方法

 

四、治疗

临床问题7：PJP的首选治疗药物是什么？

推荐意见8：推荐甲氧苄啶-磺胺甲恶唑作为PJP的一线治疗药物和首选药物。（推荐强度B，证据等级2b）。

推荐意见说明：

甲氧苄啶-磺胺甲恶唑（TMP-SMX）是治疗PJP的首选药物，可通过静脉（IV）或口服（p.o）给药（表3） ^[54-56]。TMP-SMX的标准剂量在成人或青少年为15mg/kg TMP成分，根据肾功能每6～8小时分次给药^[54-55]。儿童患者中，TMP-SMX使用剂量为3.75～5mg/kg TMP成分和19～25mg/kg SMX成分^[54]。TMP-SMX的重要优点包括其广泛的可获得性、较好的耐受性、良好的口服生物利用度以及静脉注射和口服制剂。不良反应从轻微到严重不等，轻微的毒性包括胃肠功能紊乱、皮疹（轻～重度）、高钾血症、药物热和血清肌酐升高。可能限制继续使用的严重不良反应包括严重过敏反应、显著血细胞减少、肾炎、胰腺炎、肺炎、肝炎和中枢神经系统影响等。

临床问题8：肾功能不全PJP患者TMP-SMX是否需要调整剂量？

推荐意见9：建议TMP-SMX应在高剂量或根据肾小球滤过率适当调整剂量（推荐强度C，证据等级4）。

推荐意见说明：

磺胺甲恶唑在高剂量或未根据肾小球滤过率（glomerular filtration rate, GFR）适当调整剂量时具有肾毒性^[57]。如果肌酐清除率低于15～30mL/min，建议每24h总剂量减半^[58-59]。然而，甲氧苄啶和/或磺胺甲恶唑的潜在肾毒性一直受到质疑，在大多数患者中这种肾毒性是可逆的，停止治疗后血清肌酐恢复到基线。即使在推荐剂量下，甲氧苄氨嘧啶成分也会抑制肾小管肌酐分泌，导致血清肌酐快速但最终可逆的升高，但这与GFR的变化无关。当使用基于肌酐的GFR计算公式时，就会导致估测的GFR偏低^[57]。新的GFR生物标志物可能对使用TMP-SMX治疗患者的肾功能监测有意义，例如，血浆胱抑素C通过肾小球自由过滤，然后被肾小管细胞重吸收，并被完全代谢^[60]。因此，甲氧苄氨嘧啶理论上不应影响血浆胱抑素C浓度。

临床问题9：棘白菌素类抗真菌药是否可用于PJP治疗？

推荐意见10：因肾功能受损限制磺胺药物足量使用时，建议使用棘白菌素类抗真菌药联合适当剂量的磺胺作为二线治疗。（推荐强度B，证据等级3a）

推荐意见11：因药物过敏、不耐受或存在磺胺耐药时，建议使用棘白菌素类抗真菌药联合其它二线药物作为替代治疗。（推荐强度C，证据等级4）

推荐意见说明：

棘白菌素类抗真菌药（如卡泊芬净、米卡芬净）通过非竞争性抑制BDG合成酶，破坏肺孢子菌细胞壁的合成，从而起到杀菌的作用。因肾功能受损限制磺胺药物的足量使用，或存在磺胺耐药时，肾脏移植受者可使用棘白菌素类抗真菌药联合磺胺或其它二线药物作为PJP的替代治疗（表3），虽有报道可达到治疗效果，但尚缺乏随机对照研究的循证医学证据^[54,61,62]。注射用卡泊芬净的使用剂量为首剂70mg，维持剂量50mg，共14天。常见的不良反应为注射部位瘙痒、疼痛、发热、寒战、恶心呕吐和腹泻，均与输液相关。卡泊芬净经肝脏代谢，中～重度肝功能受损时应减量至35mg。

临床问题10：PJP其它药物治疗有哪些？

推荐意见12：TMP-SMX过敏、不耐受或因肾功能不全限制TMP-SMX使用时，可选择的替代药物治疗包括静脉注射异硫代喷他脒、阿托伐醌、伯氨喹和克林霉素。（推荐强度B，证据等级3a）

推荐意见说明：

TMP-SMX过敏、不耐受或因肾功能不全限制TMP-SMX使用时，可选择的替代药物治疗见表3。喷他脒对PJP的疗效已得到充分证实，但其严重毒性的发生率高达80%^[63-65]，目前应用有限。其作用机制涉及破坏核酸和蛋白质合成，不良反应包括肾毒性、肝炎、胰腺炎、血糖异常（涉及胰腺β细胞损伤）、电解质紊乱（低钾血症、低镁血症）和循环紊乱（包括低血压、心动过速和心律失常）。此外，喷他脒的半衰期较长，增加了长期毒性的风险，甚至超出治疗疗程。

克林霉素联合伯氨喹是治疗轻～中度PJP的替代方案，同时也是治疗难治性PJP的首选挽救方案^[66,67]。治疗效果优于静脉注射喷他脒，且不良反应较轻。该方案也被发现具有与TMP-SMX和氨苯砜相当的临床疗效，但毒性较大。推测的作用机制包括克林霉素对线粒体活性的影响和伯氨喹对核酸合成的影响。但在葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏时，伯氨喹与严重溶血相关，因此在启动治疗前应检测G6PD水平。G6PD缺乏者应避免使用伯氨喹。

阿托伐醌是治疗轻～中度PJP的另一种选择方案。阿托伐醌可通过抑制细胞色素B干扰微生物电子传递链，与TMP-SMX相比，阿托伐醌治疗PJP的疗效较差，但不良反应较少^[68]。与静脉注射喷他脒相比，阿托伐醌对轻～中度PJP同样有效，副作用更少^[69]。不良反应包括药物热、皮疹和胃肠道功能紊乱和肝功能异常。

氨苯砜和甲氧苄啶联合使用是轻～中度PJP的替代治疗选择，临床疗效与TMP-SMX和克林霉素联合伯氨喹相当。氨苯砜可抑制叶酸合成，可诱导溶血。主要不良反应为血液学毒性，如高铁血红蛋白血症和贫血。

表3 肾脏移植术后PJP治疗方案

临床问题11：TMP-SMX药物过敏的PJP患者，是否可行脱敏治疗？

推荐意见13：不建议肾脏移植术后PJP患者进行磺胺药物脱敏治疗（推荐强度D，证据等级5）。

推荐意见说明：

磺胺药物过敏的肾脏移植术后PJP患者，因病情需要而无更好的替代药物治疗时，是否可行脱敏治疗，目前尚无充足证据表明其安全性和有效性。同时，考虑肾脏移植术后PJP病情进展迅速、致死率高，经专家讨论，不推荐肾脏移植术后确诊PJP患者进行磺胺药物脱敏治疗。

临床问题12：肾脏移植术后PJP患者，如何调整免疫抑制剂？

推荐意见14：确诊PJP的肾脏移植受者，推荐减少或停用免疫抑制剂（推荐强度B，证据等级2b）。

推荐意见说明：

肾脏移植术后患者PJP的首要危险因素是使用大量免疫抑制剂（钙调神经磷酸酶抑制剂、吗替麦考酚酯、西罗莫司、糖皮质激素联合应用），减少免疫抑制剂是PJP治疗的常见初始方法^[4,55,70,71]。但减少免疫抑制剂的最佳策略尚不确定。可将抗代谢药MPA停用14～21天，并辅以皮质类固醇。重症PJP患者需要挽救生命时，可停用MPA和CNIs，同时使用皮质类固醇治疗。

临床问题13：PJP患者如何使用糖皮质激素？

推荐意见15：对中～重度PJP肾脏移植受者，PaO2<70mmHg或肺泡-动脉PAO2-PaO2梯度> 35mmHg时，推荐在72小时内使用糖皮质激素（推荐强度B，证据等级2c）。

推荐意见说明：

糖皮质激素在中～重度PJP的治疗中起着重要的辅助作用。随机对照研究表明，在HIV感染患者PJP治疗的前72小时内使用糖皮质激素可降低低氧血症早期进展、呼吸衰竭、机械通气需求和死亡风险^[72-74]。虽然有研究显示，非HIV感染PJP患者中，糖皮质激素辅助治疗对死亡率、器官丢失率、ICU住院时长或机械通气需求等结果没有影响^[75-77]。在最近的一项系统综述中，纳入了16项观察性研究，经分析发现糖皮质激素可降低出现缺氧和呼吸衰竭的非HIV感染PJP患者的死亡率^[78]。

尽管缺乏HIV感染人群以外的证据，但在出现进行性低氧血症（无吸氧状态下PaO2<70mmHg）时，仍应开始糖皮质激素辅助治疗，且最好在开始抗菌治疗后72小时内进行，以减轻大量肺孢子菌被破坏引起的炎症反应。目前尚未确定糖皮质激素的最佳剂量，糖皮质激素可通过口服或者静脉给药^[72]，通常建议根据疾病严重程度给予0.75～1mg/kg/d甲强龙（或同等剂量），每天1～2次，持续5～7天，然后在10～14天内逐渐减少，以避免肺炎反弹。

 

五、预防

临床问题14：肾脏移植术后PJP应如何预防？

推荐意见16：肾脏移植受者在移植后推荐至少6个月内进行TMP-SMX预防PJP（推荐强度B，证据等级2c）。

推荐意见17：首次预防结束后合并新发高危因素或PJP治愈的肾脏移植受者推荐进行再次TMP-SMX预防（推荐强度B，证据等级2c）。

推荐意见说明：

PJP通常在肾脏移植术后的前6个月发病率最高。对于移植前已接受免疫抑制药物治疗的患者，PJP可能更早发生。有效的预防措施可显著降低移植后PJP的发病率和病死率^[79]。预防的最终持续时间取决于器官移植的类型和免疫抑制的程度。对于实体器官移植受者，多个指南建议在移植后至少6～12个月内进行预防^[54]，对于存在新发高危因素的患者需进行额外预防。这些高危因素包括应用皮质激素（每天20 mg泼尼松或等效物应用时间大于2周）、巨细胞病毒感染、排斥反应免疫抑制治疗后，淋巴细胞减少症（通常<500cells/µL）等^[80-81]。为预防再次感染，肾脏移植术后PJP治愈患者需要进行再次预防，尤其是在初次感染后免疫抑制强度不能降低的情况下。

临床问题15：肾脏移植术后PJP预防药物及剂量如何选择？

推荐意见18：TMP-SMX是PJP预防的首选药物，建议结合肾脏功能、免疫抑制状态、药物不良反应、移植医生经验等因素选择合适的预防剂量（推荐强度B，证据等级2c）。

推荐意见说明：

预防PJP的首选药物TMP-SMX。美国移植协会推荐预防剂量为每日1片TMP-SMX（80mg TMP+400mg SMX）或每周3次，每次双倍剂量（160mg TMP+ 80mg SMX）^[54]。KDIGO指南建议肾脏移植患者在移植术后3～6个月以及抗排斥治疗后6周内每日使用TMP-SMX预防^[82]。欧洲肾脏协会建议在肾移植后3～4个月内每日使用TMP-SMX预防^[83]。近年来也有越来越多关于减剂量TMP-SMX预防PJP的报道。在一项为期12个月的回顾性研究中，纳入了438例肾脏移植受者，233例（53%）应用常规单剂量每日1片TMP-SMX预防，205例（47%）至少减少1次剂量预防，两组患者均无PJP发生。研究建议尝试每周3次的单剂量预防^[84]。2022年的一项荟萃分析研究同样表明低剂量的TMP-SMX预防效果令人满意，同时降低了死亡率和PJP相关的不良事件。这种预防策略减轻了疾病带来的经济负担，提高了患者依从性^[85]。国内也有中心应用减剂量或极小剂量TMP-SMX预防PJP（每日0.5～1片TMP-SMX，口服，每周1～3次），多出于对药物副作用及肾脏功能的考虑。

阿托伐醌、伯氨喹联合克林霉素、吸入式喷他脒和氨苯砜由于其耐受性、成本和疗效均不如TMP-SMX，均作为二线药物使用^[54]。氨苯砜作用机制与SMX类似。氨苯砜可与TMP联用，每周1次，每次25～50mg。尽管通常耐受性良好，但不建议对SMX不耐受的患者使用。此外，G6PD酶缺乏症患者禁用。阿托伐醌在HIV人群中进行了广泛的研究，在实体器官移植受者中仅有小型前瞻性试验研究。阿托伐醌预防PJP的口服剂量为每日1500mg^[86]。但有研究显示，每日1000mg或更少剂量会导致突破性感染。喷他脒确切作用机制尚不清楚，在TMP-SMX之前，是PJP的一线治疗药物。雾化和本体形式均有生物活性，雾化用于预防，静脉形式（IV）通常用于治疗。雾化喷他脒已被证明在PJP预防中与氨苯砜和阿托伐醌同等有效。克林霉素和乙胺嘧啶的疗效不如TMP-SMX、氨苯砜或喷他脒，并且主要在HIV感染患者中进行了研究。预防失败率高于雾化喷他脒^[87]。克林霉素的长期使用可能会增加艰难梭菌感染的风险。

临床问题16：TMP-SMX药物过敏肾脏移植受者，PJP预防时，是否可行脱敏处理？

推荐意见19：TMP-SMX药物过敏肾脏移植受者，PJP预防时，建议进行脱敏处理，但需严密监测过敏反应（推荐强度D，证据等级5）。

推荐意见说明：

如前所述，肾脏移植术后PJP治疗中不推荐进行磺胺药物脱敏治疗。但在PJP预防中，结合患者TMP-SMX过敏症状及严重程度，综合考量后，可尝试进行脱敏处理。在一项综述研究中^[88]，总结比较了三种不同策略，包括①再挑战治疗（监测不良反应持续治疗）；②不良反应恢复后再全剂量给药治疗；③极低剂量的脱敏处理随后增加剂量治疗。结果发现，通过脱敏或再挑战，可成功引入TMP-SMX治疗。在三个研究中，44.4%～79.4%的患者在6个月后仍持续TMP-SMX治疗。与再挑战治疗相比，先前对TMP-SMX有轻度或中度过敏反应的HIV成年患者经过脱敏治疗后，TMP-SMX治疗的停药率、总体超敏率和发热率显著降低。目前可采用的脱敏方案为：首次TMP-SMX 1/20000（TMP 0.004mg+SMX 0.02mg），第1个小时1/2000（TMP 0.04mg+SMX 0.2mg），第2个小时1/200（TMP 0.4mg+SMX 2mg），第3个小时1/20（TMP 4mg+SMX 20mg），第4个小时1/2（TMP 40mg+SMX 200mg），第5个小时2片（TMP 160mg+SMX 800mg）。脱敏期间勿用皮质激素和抗组胺药^[89]。脱敏期间需严密监测过敏反应，必要时终止脱敏。

 

六、小结

PJP是肾脏移植术后的严重的感染性疾病，病死率较高，TMP-SMX可有效预防和治疗PJP。本指南针对肾脏移植术后PJP的临床问题进行了总结并给予相应推荐意见及说明，期望能够推动我国肾脏移植术后PJP的诊断与治疗工作规范、有效、安全地开展。

 

执笔作者：王振（天津市第一中心医院），史晓峰（天津市第一中心医院），郑建明（天津市第一中心医院），冯钢（天津市第一中心医院），赵杰（天津市第一中心医院）

参编作者：杜青（天津市第一中心医院），窦古枫（天津市第一中心医院），郭丽萍（天津市第一中心医院），粘烨琦（天津市第一中心医院），魏江浩（天津市第一中心医院），王辉（天津市第一中心医院），许洋（天津市第一中心医院）

通信作者：

宋文利（天津市第一中心医院）

Email：yzx_swl@163.com

主审专家：薛武军（西安交通大学附属第一医院），门同义（内蒙古医科大学附属医院），陈刚（华中科技大学同济医学院附属同济医院），朱有华（海军军医大学附属长海医院）

审稿专家（按姓氏笔画排序）：丁小明（西安交通大学附属第一医院），门同义（内蒙古医科大学附属医院），丰贵文（郑州大学附属第一医院），王强（北京大学人民医院），巨春蓉（广州医科大学附属第一医院），戎润明（复旦大学附属中山医院），李宁（山西省第二人民医院），李新长（江西省人民医院），宋文利（天津市第一中心医院），张雷（海军军医大学附属长海医院），陈刚（华中科技大学同济医学院附属同济医院），陈劲松（中国人民解放军东部战区总医院） ，苗芸（南方医科大学南方医院），金海龙（中国人民解放军总医院第八医学中心），周洪澜（吉林大学附属第一医院），赵杰（天津市第一中心医院），黄刚（中山大学附属第一医院），程颖（中国医科大学附属第一医院），曾力（海军军医大学附属长海医院），薛武军（西安交通大学附属第一医院）

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。

 

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