《中国肾脏移植临床诊疗指南》之74
胰肾联合移植临床诊疗指南
中华医学会器官移植学分会
【摘要】糖尿病是全球性疾病，而中国成人糖尿病患者数量位居世界第一。胰肾联合移植作为治疗终末期糖尿病肾病或糖尿病合并终末期肾病最有效的手段，在1型糖尿病和部分2型糖尿病患者中可获得同样的疗效。为了进一步实现胰肾联合移植临床诊治标准化，由中华医学会器官移植学分会组织器官移植学专家，制订《胰肾联合移植临床诊疗指南》，指南采用2009版牛津大学循证医学中心的证据分级与推荐强度标准制订，针对胰肾联合移植类型、适应证和禁忌证、供器官及受者评估、器官获取及修整、术式选择、并发症的诊治、受者随访等方面的32个关键临床问题，给出了较为详细的循证推荐，旨在通过循证指导临床实践，全面提升我国胰肾联合移植诊治水平。
【关键词】胰肾联合移植；糖尿病肾病；终末期肾病；诊疗指南；并发症
Abstract: Diabetes is a global disease, and the number of adults with diabetes in China ranks first in the world. Combined pancreas and kidney transplantation, as the most effective treatment for diabetes mellitus combined with end-stage renal disease, is equally effective in patients with type 1 diabetes mellitus and some patients with type 2 diabetes mellitus. In order to further standardize the clinical diagnosis and treatment of combined pancreas-kidney transplantation, experts in organ transplantation organized by the Organ Transplantation Branch of the Chinese Medical Association formulated the Clinical Diagnosis and Treatment Guidelines for Combined Pancreas-Kidney Transplantation, which was formulated based on the criteria of the GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation) grading system, and focused on the types of combined pancreas-kidney transplants, indications and contraindications, evaluation of the donor organs and recipients, diagnosis and treatment of complications，organ acquisition and revision, surgical procedures, and follow-up of the recipients. It gives more detailed evidence-based recommendations on 32 clinical issues, including types of pancreas-kidney combination transplantation, indications and contraindications, evaluation of donor organ and recipient, complications, and follow-up of recipients, aiming at guiding the clinical practice by evidence and comprehensively improving the diagnosis and treatment level of pancreas-kidney combination transplantation in China.
Key words: Combined pancreas and kidney transplantation; Diabetic kidney disease; Diabetic nephropathy; End-stage renal disease; Guidelines; Complications
糖尿病是全球性疾病，我国成人糖尿病患者已超过1.4亿人，数量位居世界第一[1]。糖尿病人群中20%～40%的患者诊断有糖尿病肾病（diabetic kidney disease, DKD），其中约35%～50%的患者将发展为终末期肾病（end stage renal disease, ESRD）。在我国，DKD已成为ESRD的首位病因[2]。
胰肾联合移植（combined pancreas and kidney transplantation）作为1型和部分2型糖尿病合并终末期肾病最有效的治疗方法，使患者术后能有效摆脱外源性胰岛素依赖，其10年存活率显著高于单独接受肾脏移植的糖尿病合并终末期肾病的患者[3]。世界第1例胰肾联合移植于1966年在明尼苏达大学成功实施以来，胰肾联合移植发展至今已超过50年。
近些年，由于胰腺外分泌处理的复杂性和胰肾联合移植外科并发症发生率高等因素，限制了我国胰肾联合移植的广泛开展。随着国内外胰肾联合移植的持续开展，临床证据的不断增加，许多国家和地区相继制订或更新了胰肾联合移植指南[4-6]。我国亟待修订相关临床诊疗指南，指导、促进全国胰肾联合移植工作更规范、安全、有效地开展。中华医学会器官移植学分会组织器官移植学专家，制定《胰肾联合移植临床诊疗指南》，指南采用2009版牛津大学循证医学中心的证据分级与推荐强度标准，以临床实践和应用为导向，针对胰肾联合移植类型、适应证和禁忌证、供器官及受者评估、器官获取及修整、术式选择、并发症的诊治、受者随访等方面的32个关键临床问题，给出了较为详细的循证推荐，旨在通过循证指导临床实践，全面提升我国胰肾联合移植诊治水平。
一、指南形成方法
本指南已在国际实践指南注册与透明化平台（Practice Guide Registration for TransPAREncy, PREPARE）上以中英双语注册（注册号：PREPARE-2023CN914）。
指南发起机构与专家组成员：本指南由中华医学会器官移植分会组织全国移植学科专家及多学科专家，包括：流行病学、影像诊断科、泌尿外科、内分泌科、检验科和病理科等制定。
指南工作组：本指南成立了指南制定工作组，涵盖了临床医学、影像学、病理学、流行病学、护理学、临床药学等多学科领域专家。所有专家组成员均填写了利益声明表，不存在与本指南直接的利益冲突。利益冲突声明表可联系工作组获取。
临床问题的遴选和确定：本指南制定工作组通过系统查阅国内外胰肾联合移植领域已发表的系统评价和指南，以及对全国各大型胰肾联合移植单位调研，初步拟定了33个临床问题，并通过指南指导委员会线上及线下会议，最终遴选出本指南拟解决的32个临床问题。
证据的检索：本指南制定工作组成立了证据检索与评价小组，针对最终纳入的关键临床问题，按照适用人群、干预措施、对照和结局（population, intervention, comparison, outcome, PICO）原则对其进行中英文多数据库检索，具体检索数据库包括Clinicaltrial.org、Cochrane Library、Embase、PubMed、Web of science、中国知网、中国生物医学文献服务系统、万方数据库和维普资讯网。纳入指南、共识、规范、系统评价和Meta分析、队列研究、病例对照研究等观察性研究；检索词包括：“胰肾联合移植”、“适应证”、“禁忌证”、“糖尿病肾病”、“2型糖尿病”、“供者年龄”、“功能评估”、“超声”、“并发症”、“心血管疾病”、“引流”、“诱导”、“活检”、“排斥反应”、“感染”、“代谢性酸中毒”和“移植物抗宿主病”等。文献检索时间为1985年1月至2023年10月。完成证据检索后，每个临床问题均由指南专家组成员按照题目、摘要和全文的顺序逐级独立筛选文献，确定纳入符合具体临床问题的文献，完成筛选后两人进行核对，如存在分歧，则通过共同讨论或咨询第三方协商确定。
推荐意见的形成：本指南使用2009版牛津大学循证医学中心的证据分级 与推荐强度标准对每个临床问题的证据质量和推荐强度进行分级（表1）。
表 1 证据质量与推荐强度分级
综合考虑证据以及我国患者的特点，偏好与价值观、干预措施的成本和利弊等因素后，指南工作组提出了符合我国临床诊疗实践的推荐意见，于2023年12月4日针对指南制定组专家进行第1轮德尔菲推荐意见调查，初步形成推荐等级，并提出修改意见。经中华医学会器官移植学分会组织全国器官移植与相关学科专家两轮会议集体讨论，根据其反馈意见对初稿进行修改，最终形成指南终稿。
指南的推广应用：指南发布后，指南制定工作组将主要通过以下方式对指南进行推广：①在相关学术会议中对指南进行解读；②有计划地在中国部分省份组织指南推广专场会议，确保各移植单位充分了解并正确应用本指南；③在学术期刊和书籍出版社公开发表本指南。
指南制定工作组将综合临床实践的需求与证据产生的进展，及时对本指南进行更新。
二、推荐意见及说明
推荐意见1：胰肾联合移植手术类型可分为SPK和分期胰肾联合移植，SPK包括同侧SPK和分侧SPK，分期胰肾联合移植包括PAK及KAP（推荐强度A，证据等级1b）。
胰肾联合移植是治疗糖尿病合并终末期肾病的有效手段，能有效地防止糖尿病并发症的恶化[7-9]。同期胰肾联合移植（simultaneous pancreas kidney transplantation, SPK）是当前主流的移植方式[10]。SPK主要适用于糖尿病合并终末期肾病，移植物通常来源于同一供者，少部分来自不同供者。同期胰肾联合移植根据胰腺静脉回流及胰液外分泌引流方式可分为以下四种手术方式：①胰腺静脉体循环回流（systemic circulation enteric, SE）；②胰腺静脉经门静脉回流（portal enteric, PE）；③胰腺外分泌经膀胱引流（bladder drainage, BD）；④胰腺外分泌经肠道引流（enteric drainage, ED）。同侧胰肾联合移植目前选择较多的手术方式是在获取供者器官的同时取一侧的髂内、髂外及髂总动脉，修整为“Y”型髂动脉，利用此动脉搭桥供血肾脏及胰腺。胰肾分侧移植通常采用术式是将移植胰腺置于右侧髂窝，移植肾脏异位移植于左侧髂窝[11]。
肾脏移植后胰腺移植（pancreas after kidney transplant, PAK）适用于糖尿病合并终末期肾功能衰竭，在接受遗体捐献供肾或活体肾脏移植后肾功能恢复满意后再接受另一供者胰腺移植[11]。也适用于完成肾脏移植后新发糖尿病患者。胰腺移植后肾脏移植（kidney after pancreas transplant, KAP）适用于胰腺移植后并发终末期肾病患者。
推荐意见2：胰肾联合移植适应证包含：①1型糖尿病并发慢性肾脏病4期及以上；②接受胰岛素治疗的2型糖尿病并发慢性肾脏病4期及以上；③各种原因导致的终末期肾病，合并1型或2型糖尿病；④需胰岛素治疗的肾脏移植后糖尿病或胰腺移植后并发终末期肾病可行分期胰肾联合移植。（推荐强度A，证据等级1b）
胰肾联合移植是特定患者的重要治疗选择，包括1型糖尿病伴随肾功能衰竭或1型糖尿病患者肾脏移植后发生移植肾功能衰竭[12]。临床上2型糖尿病患者的胰肾联合移植适应证标准存在争议，我们提出以下建议：①年龄＜65岁；②身体质量指数（body mass index, BMI）＜30kg/m2；③胰岛素治疗有效；④空腹C肽水平不宜过高；⑤肾衰竭（已透析或肾小球滤过率（glomerular filtration rate, GFR）≤30ml/（min·1.73m2））[12-14]。对年龄和BMI的限制旨在确保患者具备良好的器官功能和低并发症风险。术前良好的胰岛素反应和适度的C肽水平有助于提高手术疗效。非糖尿病终末期肾病合并1型或2型糖尿病的患者，采用胰肾联合移植治疗可降低心血管疾病和酮症酸中毒等致死性并发症的风险[15]。对于肾脏移植后糖尿病或胰腺移植后并发终末期肾病，确定移植物功能良好者可考虑分期胰肾脏移植治疗[16]。
推荐意见3：胰肾联合移植的绝对禁忌证包括：①全身活动性感染；②合并严重的心、肺、脑等重要器官的器质性病变；③一般情况差，不能耐受移植手术；④存在较严重的活动性溃疡病；⑤活动性肝炎；⑥恶性肿瘤未达到临床治愈；⑦严重胃肠功能紊乱、不能服用免疫抑制剂；⑧伴有严重的精神病或心理异常或依从性差；⑨酗酒或有药物滥用史。（推荐强度B，证据等级2a）
器官移植通常是终末期器官衰竭患者的最佳治疗选择，但与受者相关的全身活动性感染可显著增加移植失败和受者死亡的风险。重要器官的器质性病变，尤其是重度冠脉病变，是移植后最常见的死亡原因之一，严重心功能不全或近期（＜6个月）大面积心肌梗死，应视为行胰肾联合移植的高危因素[17]。严重的呼吸系统功能不全，增加围手术期死亡风险，应避免手术。对未治愈的溃疡病患者进行移植可能会促进溃疡病的发展，诱发致命性的出血或穿孔。活动性肝炎病人不仅会因手术应激而加剧肝脏纤维化和组织学恶化，其高免疫激活状态还会增加术后移植物排斥反应的风险[18]。恶性肿瘤未治愈患者进行胰肾联合移植会导致肿瘤远处转移和复发的风险增加。胃肠道功能严重紊乱可以导致患者吸收障碍和营养不良，同时会影响免疫抑制药物的疗效。高度不依从性和酗酒等不良习惯会导致药物的不遵医嘱服用、诱发排斥反应和移植物的丢失，甚至危及患者生命[19]。
推荐意见4：胰肾联合移植的相对禁忌证包括：①过度肥胖（BMI＞30kg/m2）；②有症状的脑血管或外周血管病变；③严重主动脉、髂动脉和/或外周血管病变；④癌前病变；⑤高致敏受者。（推荐强度B，证据等级2c）
胰肾联合移植对受者年龄应存在一定限制，一般而言年龄＜16岁或＞65岁不建议移植，具体应根据整体健康状况和手术耐受性实施个体化的决策。BMI过高是移植胰腺丢失的重要危险因素，尚需更多研究来评估术前BMI的最佳上限。血管疾病是影响胰肾联合移植受者预后的重要因素之一。研究显示，术前诊断为外周血管疾病的受者的术后死亡、移植物丢失、肢体缺血坏疽的风险增加[20]。癌前病变的存在不是移植手术的绝对禁忌，将癌前病变列为移植手术的相对禁忌更为妥当[21]。虽然高致敏受者术后排斥反应发生率高于普通受者，但是经过血浆置换、静脉注射免疫球蛋白及利妥昔单抗等脱敏疗法后，受者移植物的累计存活率及有效生存期可得到显著提高[22]，因此，将高致敏受者纳入相对禁忌证[12,20-21,23-25]。
推荐意见5：建议遗体胰腺捐献者的合适年龄在10～45岁（推荐强度B，证据等级2b）。
胰肾联合移植的捐献者选择标准较其他器官移植更为严格。年龄是影响胰腺存活率的重要危险因素[26]，研究显示，年轻捐献者的器官用于胰肾联合移植，受者术后并发症更少，恢复快，疗效更好[27]。在老年捐献者组中，患者/移植物存活率略低于年轻组，主要影响因素为内、外科并发症，包括移植物早期血栓形成、出血、吻合口漏、移植胰胰腺炎及感染等。然而目前高质量的胰肾联合移植供者资源严重紧缺，迫切需要使用所有可用的供胰进行移植。也有许多报道，使用年龄＞45岁捐献者的供胰在胰肾联合移植后可获得总体良好的结果，有可能扩大器官捐献者库[28-29]。
胰腺捐献者的年龄下限尚未明确。儿童供胰需关注供胰的体积及血管并发症发生的风险。供胰体积过小，胰岛功能相对不足，影响移植胰腺功能恢复；血管过细、吻合技术欠佳，增加血栓等血管并发症风险，降低移植胰腺存活率。有研究指出，2～10岁儿童的供肾、供胰，也可以取得良好的早期移植物功能及长期移植物存活率[30]，体重在15kg以上的捐献者胰腺移植的疗效及安全性更佳。
推荐意见6：胰腺捐献者的绝对禁忌证包括：①有明确糖尿病史；②既往胰腺手术史；③胰腺严重外伤史；④广泛腹腔感染及腹腔脓肿；⑤恶性肿瘤；⑥未治愈的全身性感染；⑦急性、慢性胰腺炎。（推荐强度B，证据等级2b）
由于在普通人群中糖尿病发病率较高，其与遗传、年龄、肥胖等众多因素相关。胰腺供者的选择较其他实体器官供者更为严格。对于存在绝对捐献禁忌证的遗体胰腺捐献者，应予以弃用。其具体剔除标准如下[31]：①有明确糖尿病史或糖耐量检查异常；②既往胰腺手术史；③严重动脉粥样硬化；④胰腺中、重度外伤或胰腺严重水肿；⑤腹腔脓肿；⑥胰腺实质严重脂肪浸润；⑦恶性肿瘤（未转移的皮肤基底细胞癌、脑胶质瘤者除外）；⑧未治愈的严重全身性细菌、病毒或者真菌感染；⑨HIV阳性；⑩慢性胰腺炎；⑪十二指肠段既往有较大手术史或严重溃疡、穿孔病史。
理想胰腺捐献者的排除标准还包括：年龄＞55岁或＜5岁、慢性酒精滥用史、慢性感染、近期静脉注射药物滥用、长期低血压发作、使用大剂量血管加压剂、急性全身感染未控制等[32]。
菌血症或细菌性脑膜炎不是胰腺获取的禁忌证。存在局部感染的潜在捐献者，只要胰腺未感染、不靠近或直接接触感染灶，胰腺可用于移植。由于胰腺是腹膜后器官，腹腔内感染并不一定是胰腺获取的禁忌证。但原因不明的败血症、病毒血症或原因不明的感染（如无菌性脑膜炎）仍被认为是禁忌证。来自病毒性肝炎和艾滋病毒捐献者的器官已有移植给相应感染受者的报道。然而，由于胰腺移植不是以挽救生命为目的，建议等待血清阴性捐献者。
除了非黑色素瘤皮肤癌和一些原发性脑肿瘤外，活动性恶性肿瘤被认为是器官捐赠的绝对禁忌证，但接受过确切治疗且长期无癌生存的捐献者，存在捐献者传播恶性肿瘤的风险较小。已知有早期和/或晚期复发率高的癌症史（黑色素瘤、乳腺癌、淋巴瘤）或高级别脑肿瘤，特别是那些接受过分流手术或开颅手术的肿瘤患者，极有可能发生捐献者传播恶性肿瘤，应避免使用[33]。
推荐意见7：建议胰腺获取前需完成严格的功能学评估和影像学评估（推荐强度B，证据等级2c）。
功能学评估包括：①血糖、OGTT、空腹C肽、胰岛素、胰岛素释放试验；②糖化血红蛋白；③动态监测血淀粉酶、脂肪酶、尿淀粉酶。（推荐强度B，证据等级2c）。
影像学评估包括：①彩色多普勒超声或超声造影是评估供体胰腺的形态、血流和质地重要的检查方法（推荐强度B，证据等级2c）；②如需进一步评估胰腺的血管条件，建议行CT/CTA或MR/MRA（推荐强度B，证据等级3a）。
推荐意见8：建议获取后对胰腺及十二指肠进行评估，必要时行病理检查（推荐强度B，证据等级3a）。
供胰评估包括获取前的功能学和影像学评估，以及获取后对胰腺和十二指肠外观和质地的评估。功能学评估包括血糖、葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test, OGTT）、糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹C肽、血清胰岛素、血清淀粉酶和脂肪酶等指标。影像学评估包括B超或CT。
利用空腹血糖和空腹胰岛素来评价胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能的Homa公式[34]简单方便，已广泛用于临床和科研中。OGTT是临床常用的了解患者糖耐量和胰岛功能的方法，具有较高的敏感性，用于诊断糖尿病并指导临床用药，但是在遗体器官捐献者中的应用有限。血清C肽可反映内源性胰岛素水平，临床上血清C肽可代替胰岛素来评价胰岛β细胞功能[35]。有研究认为空腹C肽可代替Homa公式中的胰岛素来评价糖尿病和健康者的胰岛素抵抗和胰岛功能[36]。临床上常以胰岛素释放试验（insulin release test, IRT）评估糖尿病患者的β细胞功能状态、协助诊断、分型及判断治疗效果和预测预后等都有较重要的价值。应激性高血糖患者和糖尿病患者均可表现为高血糖症。导致应激性高血糖的因素包括与脑损伤相关的交感神经活动增加及药物的使用（如类固醇、葡萄糖）。HbA1c在体内平均寿命约120天，是反映糖尿病患者长期血糖控制水平的最佳检验指标之一，可用于鉴别应激性高血糖和糖尿病[37]。高淀粉酶血症发生通常与脑外伤或唾液腺损伤有关，也可能继发于胰腺炎、肿瘤转移和慢性肾病[38]。研究表明，单纯高淀粉酶血症不会影响胰腺移植物的功能[39-41]。目前，高血糖症和高淀粉酶血症均不被认为是胰腺移植的绝对禁忌证。动态监测血淀粉酶、脂肪酶、尿淀粉酶有助于鉴别急性胰腺损伤、胰腺炎与高淀粉酶血症。
临床可应用使用彩色多普勒超声（color doppler flow imaging, CDFI）或超声造影（contrast-enhanced ultrasound, CEUS）来对捐献者胰腺的形态、血流和质地进行评估[42]。CDFI也可对胰腺血管结构和血流进行评估，可以对胰腺从动脉早期到静脉晚期的实质微循环进行连续、动态地评估，是评估各种恶性或良性病变的既定方法[43]。可以选择CT/CTA或MR/MRA系统评估供胰的血管条件[44-46]。
供胰是否适合用于移植的另一重要指标是获取时的外观和质地。获取胰腺后需仔细观察胰腺大小、形态、色泽、质地和血管条件；灌注是否充分；有无淤血或外伤等情况。对于外观上难以判断的胰腺，可行穿刺活检或切取活检，行快速冰冻切片或快速石蜡病理检查，协助判定是否适合用于移植。捐献者十二指肠存在降部和球部损伤、溃疡、瘢痕化等情况，影响胰液排出或手术吻合，建议弃用。有十二指肠活动性出血的供胰不建议使用。
推荐意见9：建议供胰热缺血时间＜10分钟，冷缺血时间＜12小时可用于移植（推荐强度B，证据等级2b）。
供胰热缺血时间应＜10min，冷缺血时间＜12h[47-48]，大于上述时间，供胰不建议用于移植。胰腺捐献者风险指数（pancreas donor risk index, PDRI）包含缺血时间变量[39]，可用于评估器官质量对胰腺移植结果的不同影响。研究发现，PDRI 的增加与胰腺移植物1 年存活率的降低显著相关[39]。英国胰腺移植指南建议，如果功能性热缺血时间（定义为供体收缩压＜50 mmHg）超过 30 min，则放弃胰腺获取[49]，但该阈值的证据基础有限。
推荐意见10：建议对存在心血管疾病高危因素的受者行冠脉CTA和/或冠脉造影（推荐强度B，证据等级2b）。
推荐意见11：建议对受者行外周动脉超声多普勒和/或CTA评估；采用体静脉回流术式时对下腔静脉和髂外静脉彩色多普勒和/或CTV评估，以明确受者是否存在下腔静脉变异及病变；建议采用门静脉回流术式时对肠系膜上静脉行彩色多普勒和/或CTV评估。（推荐强度B，证据等级3a）
糖尿病是多种血管疾病的主要原因，临床表现为心肌梗死、脑血管意外和外周动脉闭塞性疾病[50-51]。心血管疾病仍然是糖尿病患者胰腺移植后最常见的死亡原因之一[52]。既往有心肌梗死、冠状动脉搭桥术或经皮冠状动脉血管成形术，增加SPK和PAK移植受者的1年死亡率约为20%（与年龄无关），是无心肌梗死和/或血运重建史的糖尿病受者的4倍[51]，CTA和冠状动脉造影具有最佳预测价值。需对存在一个或多个以下危险因素者进行冠脉CTA和/或MRA：①年龄＞45岁；②既往有心绞痛、心肌梗死、中风病史；③外周血管病史；④吸烟＞20支/天或＞10年；⑤心电图提示心肌缺血，或心脏彩色超声提示EF＜50%；⑥代谢综合征[52-53]。
SPK术后的抗凝治疗会增加脑血管事件的发生率，糖尿病患者术前应行超声多普勒评估外周动脉和颈动脉，必要时行CTA、MRA甚至动脉造影[54]。外周动脉闭塞性疾病存在动脉粥样硬化和钙化，导致血管弹性减退，影响动脉压，可导致移植物供血不足和功能不全[51-53]。故建议对45岁以上的糖尿病、长期高血压、股动脉搏动不良或有血管疾病证据（如冠心病或脑血管疾病）的患者进行腹部和盆腔超声多普勒检查，必要时行CTA评估。
目前尚无明确证据证明SPK的体静脉引流和门静脉引流的优势，不论是外科技术方面，移植物/人生存率，还是代谢以及免疫学方面[55-56]。如选择体静脉回流术式，需要在术前对下腔静脉和髂静脉进行影像学评估（彩色多普勒和/或CTV），明确有无变异和/或病变。如选择门静脉回流，术前应对肠系膜上静脉进行影像学评估。由于肠道蠕动和肠道内的气体，导致超声显像困难和彩色多普勒测量血流不够精确，必要时行CTV进行评估[4,57]。
推荐意见12：建议对选择膀胱外引流术式的受者进行膀胱形态和功能评估（推荐强度B，证据等级2c）。
膀胱外引流术式并发症较多（尿路感染、高氯血症性代谢性酸中毒、脱水、尿反流引起的移植胰腺炎和延长住院时间等）及后期的肠道转流率高，并不是目前的主流手术方式[9,58]。但是膀胱引流仍有一定优势，如避免肠切开术引起的腹部污染风险、术后便于通过尿淀粉酶监控急性排斥反应、通过膀胱镜便于对移植十二指肠活检等。尤其是少数患者由于肠道疾病不能进行肠道外引流的情况下，膀胱外引流仍然是选择之一[59]。因此建议对选择膀胱外引流术式的受者进行膀胱形态和功能评估，评估项目可包括：尿液培养、膀胱容量及膀胱残余尿检测和尿动力学检测，必要时行膀胱造影及膀胱镜检查。
推荐意见13：建议供胰的切取采用腹腔脏器整块灌注与切取的方式，并注意十二指肠的清洁（推荐强度B，证据等级2c）。注意保留适宜长度的供十二指肠（推荐强度C，证据等级4）。进行肾脏、肝脏和胰腺（包括脾脏）的分离时避免损伤毗邻的组织器官和血管（推荐强度B，证据等级3a）。
推荐意见14：需关注肝动脉的各型变异，确保胰十二指肠前后动脉弓的完整性（推荐强度B，证据等级2c）。
供胰的获取目前多采用原位灌注法进行腹部多器官联合切取方式，整块获取供者肝脏、肾脏、胰腺、十二指肠及部分空肠，并用4℃生理盐水及甲硝唑冲洗肠道以减少肠道内容物残存，降低肠道污染几率[60-63]。将获取腹腔器官簇置于4℃ UW液中，分离过程中注意对器官组织和各种管道的标记，避免损伤[60-63]。
分离肝脏和胰腺时，保留胰腺侧门静脉适宜长度，注意肝总动脉、肝固有动脉和胃十二指肠动脉解剖是否存在变异，必要时行血管重建，确保胰十二指肠前后动脉弓的完整性，保证胰腺和供十二指肠段的血液供应[64-66]。
胰腺修整后，4℃ 5%碘伏溶液、生理盐水和HCA液依次冲洗供胰十二指肠袢，保留适宜长度的供十二指肠（通常6～8cm），残端可予以包埋。过长容易引起食物嵌顿和残留，易诱发十二指肠残端炎[62-63]。
推荐意见15：建议同期同侧胰肾联合移植依据下腔静脉有无变异和髂动脉状态选择右/左腹直肌旁或经腹直肌切口（推荐强度B，证据等级3a）。同期不同侧胰肾联合移植依据髂血管状态选择两侧下腹部切口（推荐强度B，证据等级3b）。分期胰肾联合移植可选择对侧/同侧下腹部切口（推荐强度B，证据等级3b）。
胰肾联合移植包括同期胰肾联合移植和分期胰肾联合移植。SPK是最常见的胰肾联合移植类型，SPK可分为同期同侧胰肾联合移植和同期不同侧胰肾联合移植。同期同侧胰肾联合移植一般取腹直肌旁/经腹直肌切口，移植前利用供者“Y”形髂动脉对移植肾动脉的重建，供者髂总动脉与受者髂外动脉端侧吻合，移植胰腺肠系膜上动脉和腹腔干动脉的Carrel片与供者髂外动脉端端吻合[9,60,62,65,67-68]。结合术者操作习惯和熟练程度选择内分泌回流和外分泌引流方式。同期不同侧胰肾联合移植一般取下腹部弧形切口，左侧髂窝肾脏移植同单独肾脏移植。移植胰腺置入右侧下腹部，移植胰腺肠系膜上动脉和腹腔动脉的Carrel片与受者髂外动脉端侧吻合[9,60,67]。结合术者操作习惯和熟练程度选择内分泌回流和外分泌引流方式。
分期胰肾联合移植，因其一侧已经接受肾脏/胰腺移植手术，故胰腺或肾脏移植的切口选择对侧下腹部，也有部分术者选择同侧进行胰腺或肾脏的序贯移植。
推荐意见16：肠道引流术式已成为主流术式，建议选择供十二指肠与空肠或回肠侧侧吻合（推荐强度B，证据等级2b）。受者若不适于肠道引流，可考虑选择膀胱引流术式（推荐强度B，证据等级2c）。受者若有膀胱功能障碍或严重尿路感染，不宜选择膀胱引流术式（推荐强度B，证据等级3b）。
胰腺移植外引流术式经历了不断的改进与变迁，外分泌肠道引流术式更符合生理，且不存在膀胱引流的特有并发症，已成为目前的主流术式，可选择供十二指肠与空肠或回肠侧侧吻合。多项研究均显示肠道引流与膀胱引流特有的长期代谢和泌尿系统并发症无关，且两者的移植胰腺存活率相似[69]，此外，约10%～40%的膀胱引流患者因难治性并发症最终需要行肠道转换，研究发现即使在SPK术后数年进行肠道转换，也可获得良好收益[70]。膀胱引流术式存在特有的代谢、尿路感染和其他并发症[70]。对于患有神经源性膀胱的糖尿病患者，容易并发反流性胰腺炎和复发性尿路感染。因此，对于有膀胱功能障碍或严重尿路感染的受者，不宜选择膀胱引流术式。
尽管膀胱外引流术式存在泌尿系统并发症及肠道转换风险，但大多数并发症可通过保守治疗进行控制，对于有严重的胃肠道功能障碍的患者，仍宜选择膀胱引流术式。
推荐意见17：供胰内分泌回流方式可选择经体静脉或经门静脉回流（推荐强度B，证据等级2b）。
供胰静脉经体静脉回流和经门静脉回流是目前最主要的内分泌回流方式。目前尚无明确证据证明两者在外科并发症[71]、移植物/人生存率、代谢以及免疫学方面具有差异性[4]。
患者若有较高的血管并发症风险或既往手术出现类似血管并发症，则更倾向于选择供胰静脉经体静脉回流方式。有报道指出，体静脉回流方式在降低血管并发症方面具优势[72]。有研究指出，体静脉回流可能对脂质代谢产生影响，但缺乏临床数据支持。
相比于体静脉回流方式，门静脉回流可能降低与胰岛素过量或不均匀分布相关的并发症风险[73]。门静脉回流方式在改善胰岛素分泌和血糖控制方面表现出潜在的优势，可减少代谢并发症，有助于患者的快速恢复和长期稳定。目前没有证据证明门静脉回流方式具有免疫[71]和代谢的优势[4]。
因此在选择胰肾联合移植中的供胰内分泌回流方式时，需综合评估患者个体状况、手术条件及医疗机构的技术能力，以达到最佳的临床效果。
推荐意见18：建议在胰肾联合移植术前和/或术中开始应用生物制剂进行免疫诱导治疗（推荐强度A，证据等级1b）。建议胰肾联合移植的免疫诱导治疗以多克隆抗体为主（推荐强度B，证据等级2b）。免疫低危受者可单独应用单克隆抗体进行免疫诱导治疗（推荐强度B，证据等级3a）。
胰肾联合移植术前及术中免疫诱导方案的使用是为了减少移植后急性排斥反应和提高移植器官的存活率。根据器官资源共享网络（United Network for Organ Sharing, UNOS）数据报道，超过80%的胰腺移植使用免疫诱导[74]。如何选择合适的方案需要综合考虑受者的特定情况。
在胰肾联合移植术前和术中开始应用生物制剂进行免疫诱导治疗，尤其是以多克隆抗体为主的方案。对于高免疫反应风险的受者，更推荐使用多克隆抗体，在降低急性排斥和提高移植后存活率方面显示出显著优势[75]。根据患者的免疫风险等级选择合适的免疫诱导方案至关重要。免疫风险等级的判定基于多个因素，包括患者的移植史、高致敏情况（如有预存的供体特异性抗体（donor specific antibody, DSA））或其他自身免疫疾病等。
针对免疫低危受者，单独应用单克隆抗体是一种安全有效的免疫诱导治疗方案。单克隆抗体，通过特异性靶向免疫系统的关键组成部分（例如IL-2受体）提供免疫抑制[76]。单克隆抗体可减少急性排斥反应，同时可降低多克隆抗体可能带来的感染风险[77]。另外，与抗胸腺细胞球蛋白相比，使用抗IL-2受体抗体可能导致对β细胞自身抗原的选择性不应答，有助于保护移植后的胰腺β细胞免受自身免疫攻击，从而提高移植胰腺的长期存活和效能[78]。
推荐意见19：建议胰肾联合移植术后采用CNI+MPA+激素的三联用药方案（推荐强度A，证据等级1b）。
推荐意见20：CNI是胰肾联合移植的基础免疫抑制剂（推荐强度A，证据等级1b）。抗细胞增殖类药物建议首选霉酚酸类，可监测MPA的AUC（推荐强度B，证据等级2b）。
推荐意见21：受者为终末期糖尿病肾病可考虑早期撤减糖皮质激素（推荐强度B，证据等级2c）。
由于糖尿病病变的特殊性、移植胰腺排斥反应发生率和移植物功能丧失率高等因素，胰肾联合移植术后维持期免疫抑制剂的选择与应用比单纯肾脏移植更为复杂。SPK术后维持期多采用钙神经蛋白抑制剂（calcineurin inhibitor, CNI）+霉酚酸（mycophenolic acid, MPA）+激素的三联用药方案，这也是全球胰腺移植术后占比超过80%的免疫抑制方案[5,79]。
CNI是胰肾联合移植的基础免疫抑制剂，建议首选他克莫司。CNI中他克莫司（FK506）的免疫抑制效果更佳，血栓发生等不良反应更少，移植胰腺存活率更高[80]，密切监测FK506血药浓度有助于及时调整药物用量。SPK术后远期患者，在移植物功能稳定情况下，可更换 FK506 缓释剂型[81]且与良好的患者和移植物存活相关。细胞色素P450 3A5基因型检测有助于了解受者FK506药物代谢情况，指导个体化免疫抑制剂的使用。
抗细胞增殖类药物首选霉酚酸酯类。MPA较硫唑嘌呤（azathioprine, AZA）可显著降低急性排斥反应发生率及移植物丢失率，同时不增加感染风险和代谢负担[82]。如出现骨髓抑制、胃肠道反应等不良反应，可减少MPA用量、转换为咪唑立宾或西罗莫司等。建议监测MPA的曲线下面积（AUC），其治疗窗为30～60μg/（h·ml）。
受者为终末期糖尿病肾病可考虑早期撤减糖皮质激素，撤除激素后可改善远期代谢指标，同时不增加排斥反应风险[83]。但曾发生过急性排斥反应、胃肠道不能耐受MPA或因严重感染等原因已停用MPA者，不宜撤除激素。
维持期免疫抑制方案的选择应根据患者的年龄、药代动力学、血药浓度、致敏状态、HLA配型、并发症及全身情况等多种因素制定个体化方案。
推荐意见22：移植胰腺的急性排斥反应可依据临床表现、实验室检查及影像学检查进行诊断（推荐强度B，证据等级2c）。明确诊断需行移植胰腺组织学检查（推荐强度B，证据等级2a）。
急性排斥反应是导致早期移植胰腺失功的主要因素之一，移植胰腺急性排斥反应常发生在术后1周～3个月[84]早期诊断和干预尤为重要。
移植胰腺的急性排斥反应可依据临床表现、实验室及影像学检查进行诊断。其临床表现隐匿或缺乏特异性，可表现为发热、腹胀等，与移植胰腺炎难以鉴别[6]。实验室检测可表现为血/尿淀粉酶升高，血清脂肪酶升高，胰岛素和/或C肽水平下降，血糖升高；膀胱引流术式者，尿淀粉酶下降至基线的50%以上可作为诊断依据[85]。移植胰腺急性排斥反应的影像学诊断方法中彩色多普勒和超声造影最为常用，表现为胰腺体积增大，阻力指数增高，血流分布改变等[86]，移植胰腺阻力指数＞0.70提示可能出现排斥反应。超声造影能清晰地显示移植器官实质及各级血管的灌注并可进行定量分析，有一定优势。
SPK中移植肾脏和移植胰腺的排斥反应缺乏一致性，移植胰腺与移植肾脏的排斥反应仅20%同一性，因此移植胰腺的组织学检查是明确诊断排斥反应的“金标准”[87]。及时的活检及干预有助于提高移植胰腺和受者的长期存活，程序性活检可评估急性排斥反应的治疗效果和预后[88]。
临床问题18：移植胰腺活检的方式有哪些？如何选择？
推荐意见23：移植胰腺活检的方式包括经皮穿刺活检、腹腔镜活检、膀胱镜活检（膀胱引流术式）、消化内镜活检和开放式活检（推荐强度B，证据等级2b）。
推荐意见24：移植胰腺活检建议首选经皮穿刺活检，其次是腹腔镜、膀胱镜及消化内镜活检，开放式活检是最后的选择（推荐强度B，证据等级3a）。选择何种活检方式，建议均应在术前综合评估胰腺解剖位置及血管走行（推荐强度B，证据等级2c）。
移植胰腺活检的方式包括经皮穿刺活检、腹腔镜活检、膀胱镜活检（膀胱引流术式）、消化内镜活检和开放式活检[89-92]。2008年Banff标准中明确提出了经皮穿刺方式获取胰腺标本合格的标准：3个胰腺小叶结构及包含微血管和末梢胰腺导管的小叶间隔，如果未能获取到小动脉分支需予以注明[93]。
移植胰腺活检首先考虑经皮穿刺活检，其次是腹腔镜活检、膀胱镜活检及消化内镜活检，开腹活检是最后的选择。行移植胰腺活检时需考虑胰头、体、尾的血管走行，不同的活检方式应选择不同的活检部位。
移植胰腺经皮穿刺活检是在超声或CT引导下，使用16G或18G活检针经皮穿刺移植胰腺。优点是手术操作简单，对患者的损伤最小，术后恢复快，但对于腹壁与移植胰腺活检部位之间有肠道或其他脏器间隔的情况，穿刺活检难以实施。膀胱镜活检适用于外分泌经膀胱引流的受者，膀胱镜下通过移植十二指肠与受者膀胱的吻合口，对移植十二指肠以及胰管壶腹周围的胰腺组织进行活检，不仅有助于明确诊断移植胰腺排斥反应，同时还可以观察移植胰腺排斥反应和移植十二指肠排斥反应的相关性。消化内镜活检适用于外分泌经肠道引流的受者，需依赖技术成熟的消化内镜医师。腹腔镜活检不仅可通过穿刺或者切取方式精准获取胰腺组织，了解移植胰腺外观及其与周围组织的关系，并在活检后可对活检部位进行缝合，可有效预防出血及胰漏等并发症的发生，该活检方式更加安全、有效。开放式活检目前已极少应用，仅在以上活检方式都失败情况下选择，手术创伤大，且不适宜多次应用。移植胰腺活检的并发症包括出血、胰漏、胰腺炎等，但并发症的发生率低于10%。
移植胰腺活检前，需充分评估移植胰腺与周围脏器的毗邻关系及血管走行，可行彩色多普勒超声及CTA评估，选择最适合该受者的活检方式及活检部位。
推荐意见25：移植肾脏病理诊断推荐参照Banff2019移植肾脏病理学诊断及分级标准；移植胰腺病理诊断推荐参照Banff2019移植胰腺病理学诊断及分级标准。（推荐强度A，证据等级1b）
目前全世界绝大多数器官移植中心常规依据Banff标准进行移植肾活检病理学诊断。2019年Banff标准将T细胞介导性排斥反应（TCMR）分为急性TCMR和慢性活动性TCMR。其中移植肾急性TCMR的基本病变包括肾间质炎、肾小管炎及动脉内膜炎；慢性活动性TCMR的基本病变包括慢性移植物血管病（CAV）、纤维化肾皮质区域的间质炎（i-IFTA）和萎缩肾小管炎（t-IFTA）。将抗体介导性排斥反应（AMR）分为活动性AMR、慢性活动性AMR和慢性AMR，慢性AMR指微血管炎（肾小球炎及肾小管周毛细血管炎）已基本消失，出现了慢性移植肾肾小球病（TG）和（或）肾小管周毛细血管基膜多层（PTCML），在既往的活检病理学诊断中曾经出现过活动性AMR或慢性活动性AMR以及DSA阳性[94]。
相比其他实体移植器官病理学诊断，移植胰腺病理诊断发展相对较晚，且研究进展较缓[95]。1997年美国马里兰大学的Drachenberg等经过对77例患者进行了183例次移植胰腺活检病理学研究的基础上，提出了移植胰腺急性排斥反应的分级标准（分为0～Ⅴ 6个级别），病理学分级是基于炎症细胞（主要为单核淋巴细胞，其次为B细胞和巨噬细胞等）浸润于胰腺外分泌部各间隙和血管内皮[96]。近年来，随着移植胰腺活检的愈加广泛开展，Banff会议对移植胰病理诊断进行不断完善，诊断移植胰腺排斥反应的基本组织学特征包括：炎症细胞浸润部位主要位于胰腺外分泌部的胰腺小叶间隔（纤维组织、动脉、静脉及神经束）、腺泡间、腺泡间毛细血管内和腺泡上皮内，以及各级胰腺导管上皮，少数情况也累及胰岛。2019年Banff移植胰病理诊断标准增加了慢性活动性TCMR的诊断；提出AMR的诊断需同时满足以下3个条件：①腺泡间隔毛细血管炎和（或）小动脉和（或）静脉炎，伴有腺泡细胞不同程度的急性损伤；②明确的外周血DSA阳性；③C4d免疫组化染色阳性，而只满足其中2个条件则诊断为可疑AMR，同时相对应提出慢性活动性AMR诊断中组织学表现为：具有以上活动性组织学损伤同时伴有慢性损伤，即胰腺实质纤维增生和（或）慢性移植动脉血管病[97]。
推荐意见26：SPK受者的移植肾脏与移植胰腺发生排斥反应的时间可不一致，排斥反应的类型与程度可不一致（推荐强度B，证据等级2b）。
SPK受者的供肾和供胰腺绝大多数情况下是来自于同一捐献者，两者具有相同的抗原性，既往认为绝大多数排斥反应常同时累及移植胰腺和肾脏。Uva等在对70例SPK的101例次移植胰腺和移植肾脏的共同活检研究中发现，移植胰腺和移植肾脏协同发生急性排斥反应的发生率仅为40.0%，而单独的移植肾急性排斥反应发生率为33.5%，单独的移植胰腺急性排斥反应发生率为26.5%，协同发生急性排斥反应的病例中，56.5%的病例其急性排斥反应的程度和类型是不同的[98]。其他研究者也陆续有类似的研究，可见SPK受者的移植肾脏与移植胰腺发生排斥反应的时间可不一致，排斥反应的类型与程度可以不一致。
临床问题21：移植胰腺急性排斥反应的治疗方案如何选择？
推荐意见27：建议对诊断为亚临床及急性排斥反应进行抗排斥治疗（推荐强度A，证据等级1b）。建议对于T细胞介导的排斥反应（TCMR）选用糖皮质激素冲击治疗和/或使用T淋巴细胞清除性抗体，酌情增加免疫抑制剂维持用药的剂量，依据病理诊断制定最佳的抗排斥治疗方案（推荐强度B，证据等级2c）。建议对于AMR可酌情选择以下1个或多个治疗措施：血浆置换，免疫吸附，IVIG，T淋巴细胞清除性抗体，抗CD20抗体等（推荐强度B，证据等级2c）。
目前尚没有前瞻性和随机性的研究对比糖皮质激素与T淋巴细胞清除性抗体治疗胰腺移植患者的排斥反应，但大多数学者建议，初次或者轻微的排斥反应（临床诊断的排斥反应及病理证实的1级排斥反应）首选糖皮质激素治疗。T淋巴细胞清除性抗体应该在二次出现排斥反应或者病理证实更高级别排斥反应的患者当中使用，或者根据病史及免疫学资料进行选择[4,99-100]。最新的研究表明，初次或者轻微的移植胰腺排斥反应患者使用T淋巴细胞清除性抗体没有明显受益，但出现中等强度及严重排斥反应的患者获益显著[101]。
目前可用的治疗AMR的策略基本上来自于肾脏移植，尚未将这些方案在胰腺移植中的疗效的进行相关比较研究。治疗方案包括单独使用血浆置换、双重血液滤过或免疫吸附（后两者并不被推荐）和静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIG，抑制抗体）[102-103]或与T淋巴细胞清除性抗体、抗CD20抗体联合使用[104]。由于缺乏具体的数据，目前专家无法提出具体的建议，建议根据患者临床病史和免疫学资料对胰腺移植抗体介导排斥反应进行个体化治疗[101]。
因此，建议对移植胰腺急性排斥反应的治疗，可根据病理评分及分级进行如下选择：①调整免疫抑制方案，如转换其它免疫抑制剂或加大剂量；②甲泼尼龙总量500～1000 mg 冲击治疗连用 3～4 d；③激素冲击治疗效果不佳或严重急性T细胞介导的排斥反应可采用 T淋巴细胞清除性抗体治疗；④明确诊断的AMR治疗方案包括单独/联合应用血浆置换、双重血液滤过、免疫吸附、静脉注射免疫球蛋白、T淋巴细胞清除性抗体及抗CD20抗体等措施。
临床问题22：SPK术后血栓形成的高危因素、诊断及防治是什么？
推荐意见28：SPK术后移植胰腺血栓形成包括动脉血栓和静脉血栓，高危因素包括：糖尿病受者高凝状态、供者因素、供胰组织水肿、缺血再灌注损伤及切除脾脏后胰腺血流动力学改变等（推荐强度B，证据等级2c）。
推荐意见29：临床表现为腹痛或隐匿，实验室检查可出现血糖升高、血淀粉酶/脂肪酶急剧下降，彩色多普勒及超声造影可明确诊断，CTA/CTV及MRA/MRV可明确血栓的部位及长度（推荐强度B，证据等级2c）。
推荐意见30：建议存在血栓形成的高危受者应在SPK术后行抗凝和/或抗血小板治疗。需严密监测凝血功能变化，决定抗凝治疗的强度和维持时间。（推荐强度B，证据等级2c）
推荐意见31：建议非完全闭塞性血栓可酌情选择溶栓治疗、介入取栓或手术取栓。移植胰腺完全闭塞性血栓易发生缺血坏死，建议尽早切除胰腺。（推荐强度B，证据等级3b）
移植胰腺血栓形成是胰肾联合移植术后的严重并发症，是早期移植胰腺功能丢失的主要原因，严重影响了移植受者的手术效果和长期存活。不同移植中心报告的胰腺移植术后血栓发生率有所差异，发生率为10%～20%，多发生在移植术后半年内。SPK术后需明确受者是否存在血栓形成的危险因素，严密监测凝血功能变化，根据受者存在的危险因素和凝血功能变化，决定是否应用抗凝治疗及使用强度和使用时间。如果存在高凝状态、严重血管病变、缺血再灌注损伤较重、移植胰腺胰腺炎、脾静脉血流动力学改变以及排斥反应等高危因素，常需要抗凝治疗[105]。
移植胰腺发生血栓形成时可缺乏明显的临床特征，实验室检查表现为血糖突然升高，血清和尿淀粉酶下降。静脉血栓形成早期，因移植胰腺淤血、肿胀，可伴有移植胰腺局部疼痛和压痛。而完全闭塞性静脉血栓则血清淀粉酶降低或正常。膀胱引流术式胰腺移植受者，尿淀粉酶可迅速降低。
彩色多普勒是评价移植胰腺血栓的首选方法。超声造影技术能够观察移植胰腺血管及实质灌注情况，用客观数据评价胰腺组织微循环血流灌注，是明确诊断移植胰腺并发症的有效方法。血管造影或增强CT、磁共振血管成像等检查有助于明确血栓发生的部位及长度。
目前国内外并没有统一的胰肾联合移植术后抗凝的指南或规范，尚无足够的证据来确定一个最优血栓预防方案，但目前普遍认为应给予所有受者个体化的抗血栓治疗[106]。对于高危受者术后建议行肝素治疗，可选择普通肝素或低分子肝素，持续使用一周，序贯以阿司匹林和/或利伐沙班或氯吡格雷口服，抗凝治疗期间应严密监测患者凝血功能和临床上有无出血征象，及时调整抗凝治疗方案[6,107-108]。
当疑有移植胰腺血管主干血栓即应尽快干预，对于早期部分血栓形成，尽快紧急处理有可能挽救移植胰腺，可酌情选择溶栓治疗、介入取栓或者手术取栓，术后辅以抗凝和溶栓治疗，严密监测凝血功能。移植胰腺动脉和/或静脉完全闭塞性血栓，已导致移植胰腺及十二指肠缺血改变者，应尽早手术切除移植胰腺和十二指肠[6,105,107]。
临床问题23：SPK术后腹腔内出血的原因及处理原则是什么？
推荐意见32：术后腹腔内出血的原因包括外科技术相关因素、凝血功能障碍、移植胰胰腺炎及感染等（推荐强度B，证据等级2c）。
推荐意见33：建议首先考虑保守治疗，保守治疗失败、出血量大或活动性出血应及时选择介入治疗或手术止血（推荐强度B，证据等级2c）。
在所有器官移植手术中，胰肾联合移植的手术并发症发生率最高。出血是胰腺移植后常见外科并发症之一，发生率约7%～13%[109]。研究表明，术后1 d内出血多为肠系膜上动脉或脾动脉区域的移植胰腺实质、血管小分支等的出血，数天后的出血多与抗凝治疗、胰腺炎或局部感染等因素有关[110-112]。手术过程中，由于操作不当可能导致血管损伤、肾脏、胰腺周围组织以及十二指肠肠道受损，或止血不彻底、血管未结扎或结扎线脱落等，引发术后出血。除此之外，凝血功能障碍或抗凝治疗不当也可能导致术后出血。术后发生感染（包括供者来源感染）可能引起炎症反应，导致血管损伤和出血。移植胰腺炎同样可以导致术后出血。另外，剧烈咳嗽或便秘及用力排便，导致腹压增高，也可能导致肾脏或胰腺受到过度挤压，从而引发出血。
一旦确诊出血，应采取积极的治疗措施。建议首先考虑保守治疗，治疗措施包括：输血及血浆、输液、停用抗凝药物、控制血压、使用鱼精蛋白中和肝素、使用生长抑素、止血药物及抗菌药物等。出血量大或出血速度快，怀疑有活动性出血或经输血等保守治疗无效，应及时选择介入治疗或急诊手术探查止血[113-114]。
推荐意见34：肠道外引流SPK术式，术后下消化道出血常见的原因是吻合口出血、十二指肠排斥反应及凝血功能障碍（推荐强度B，证据等级2c）。内镜检查有助于明确病因，必要时可行移植十二指肠活检（推荐强度B，证据等级2c）。
推荐意见35：建议首选保守治疗，必要时行介入或手术止血。临床或病理诊断的移植十二指肠排斥反应，应行抗排斥治疗。（推荐强度B，证据等级2c）
目前，胰腺移植外分泌肠道引流方式已经成为主流的手术方式[63,115]，下消化道出血是继感染之后的第二大内科并发症，是肠道引流方式比较常见的并发症之一。
下消化道出血常见的原因是吻合口出血、凝血功能障碍及十二指肠排斥反应。考虑与术后抗凝、消化液或胰液致空肠回肠黏膜出血有关，也可能与移植十二指肠的急性排斥反应导致十二指肠黏膜出血有关。消化内镜检查有助于明确病因，必要时可行十二指肠活检。
出现下消化道出血时，应密切观察受者的生命体征变化，监测血色素及凝血功能变化等，及时判断出血原因、出血部位、出血速度，尽早明确诊断，积极处理。移植十二指肠具有丰富的淋巴组织，是高度免疫原性器官，因此发生急性排斥反应的风险较高，因急性排斥引起的下消化道出血，需行抗排斥治疗，包括使用甲泼尼龙冲击治疗或生物制剂治疗等。下消化道出血的治疗措施包括：立即调整或停用抗凝剂，必要时可用等量鱼精蛋白中和肝素；及时输血、补充新鲜血浆；控制高血压等。出血量大、出血速度快或经保守治疗无效时，应及时选择介入治疗或急诊手术探查止血[113-114]。
推荐意见36：临床可表现为移植胰腺部位胀痛或隐匿痛，实验室检查提示胰酶水平的上升，胰腺影像学检查有助于明确诊断（推荐强度B，证据等级2b）。移植胰腺活检可明确诊断（推荐强度B，证据等级2a）。
推荐意见37：建议禁食、全胃肠外营养、应用生长抑素或联用蛋白酶抑制剂，必要时行手术治疗或移植胰腺切除（推荐强度B，证据等级2c）。
推荐意见38：膀胱引流术式的反流性胰腺炎建议置入导尿管引流，并防治尿路感染。对于反复出现的反流性胰腺炎应尽早考虑转换为肠引流术式（推荐强度B，证据等级3a）。
移植胰胰腺炎是胰腺移植术后最常见的并发症之一，需与移植后高淀粉酶血症相鉴别，移植后早期高淀粉酶血症发生率可高达35% [116]。严重的移植胰胰腺炎与移植物血栓形成、出血、胰周积液（假性囊肿）、胰漏和腹腔感染相关[117]，应予以重视。
移植术后早期移植胰胰腺炎的危险因素包括供胰质量（年龄较大，大量液体复苏，血流动力学不稳定，胰腺脂肪浸润）、手术因素（过度手术操作或损伤，保存液特别HTK液过度灌注）、热缺血/冷缺血时间长、存在早期血管并发症[116-118]等。高淀粉酶血症或高脂酶血症可能是移植胰胰腺炎的初始表现，临床可出现肠梗阻、腹胀、恶心、呕吐、压痛和/或由于影响邻近器官而引起的全身不适等。超声和CT是移植胰胰腺炎的重要诊断手段，可观察到移植胰腺的炎症、坏死、脂肪浸润等。移植胰腺活检可明确胰腺炎的诊断，按病理分型分为水肿性胰腺炎和急性出血坏死性胰腺炎。治疗措施包括禁食、全胃肠外营养、应用生长抑素或联用蛋白酶抑制剂等，同时积极预防感染[119]。对于重症移植胰胰腺炎，尽早手术治疗，必要时考虑行移植胰腺切除。
移植1个月以后发生的胰腺炎，在膀胱引流术式胰腺移植病人中更为常见，多为反流性胰腺炎，应膀胱内置入Foley导尿管引流，并防治尿路感染。如果反复出现反流性胰腺炎，应尽早考虑转换为肠引流术式，特别是排除了尿道流出道梗阻和尿路感染的情况下，更应积极转换[59]。
推荐意见39：胰漏的诊断包括：临床表现为腹痛、发热等，胰周积液及穿刺液中胰酶水平明显升高或引流量增加且引流液中胰酶水平明显升高（推荐强度A，证据等级1b）。
推荐意见40：早期胰漏应充分引流，予禁食、全胃肠外营养并加用生长抑素。严重的胰漏应及时手术探查，必要时切除胰腺并控制感染（推荐强度B，证据等级2c）。晚期胰瘘，应作瘘道的根治性切除及瘘口修补，必要时行肠转流（推荐强度B，证据等级2c）。
胰漏是胰腺或胰肾联合移植中较严重的并发症之一，在全胰腺移植中发生率小于5%[120]。临床可表现为腹痛、发热等，引流量增加及性状改变且引流液中胰酶水平明显升高或影像学提示胰周积液且穿刺液中胰酶水平明显升高，则可明确诊断。发生在移植术后4周内的早期胰漏，常见原因是胰腺实质的损伤、吻合口张力过高、移植胰胰腺炎、排斥反应、血液供应障碍导致的胰腺组织坏死移植胰腺周围感染、输出道梗阻或狭窄、供胰修整胰旁组织漏扎等。
早期胰漏发生后，应予充分引流，受者应禁食、全胃肠外营养、应用胰液分泌抑制剂、积极控制局部感染[121]。因排斥反应及血液供应障碍所致胰漏，应尽早对因处理。膀胱引流术式术后早期胰漏通常可以通过延长膀胱内Foley导管留置时间、经皮穿刺腹腔内积液引流、应用抗生素预防感染等措施治愈。如果保守治疗失败，应积极手术治疗或改用肠引流[122]。肠引流术式术后发生胰漏应积极手术治疗，包括经皮穿刺或手术清除脓腔留置引流管，充分引流。同时应禁食、胃肠减压、全肠外营养、使用生长抑素等。大部分胰漏可在几周后自行闭合，胰漏局限后亦可形成瘘道或假性胰腺囊肿。当合并脓毒血症或严重的腹膜炎时，应考虑移植胰腺切除术。
对于晚期胰瘘，应行瘘道造影以显示瘘的解剖特点，可以显示是否与胰管相通，有助于排除主胰管梗阻。CT或MR有助于明确诊断[121]。根据胰瘘的解剖位置及原因行瘘口修补或再吻合，并做瘘道的根治性切除。对于膀胱引流术式者，必要时行肠转流。
推荐意见41：肠漏以急腹症为首要临床表现，严重者可出现腹膜炎和脓毒血症，腹腔引流液增加及性状改变或腹腔积液为常见表现（推荐强度B，证据等级2b）。建议行腹部超声或CT协助诊断，必要时行肠道造影或逆行膀胱造影（膀胱引流术式）（推荐强度B，证据等级2b）。
推荐意见42：局限性肠漏建议可保守治疗，膀胱引流术式者需留置导尿管减压。单纯的吻合口漏可考虑行漏口修补或再吻合，移植十二指肠缺血坏死所致的肠漏，则应行移植胰腺切除（推荐强度B，证据等级2c）。
移植胰腺外分泌经肠道引流术式的肠道并发症发生率明显减少（2%～10%）[111,123-125]。肠道引流术式术后3个月内的肠漏通常是由于缺血或吻合技术问题等引起，术后3个月后的肠漏通常因感染或急性排斥反应等引起[125]。肠漏常具有肠穿孔的特征和症状，以急腹症为首要表现，其他包括腹痛、发烧、恶心呕吐、心动过速、白细胞增多、腹膜炎和脓毒血症等。腹腔引流液增加及性状改变，也可表现为腹腔积液，引流液或穿刺液中胰酶水平升高或涂片中见食物残渣则可明确诊断。腹部CT扫描和口服造影剂最有诊断价值[126]，可以发现腹腔积气和积液以及造影剂外漏等。局限性肠漏可考虑保守治疗，包括置管充分引流并预防感染等。非局限性肠漏多需要开腹探查，对于瘘口较小且腹腔污染较轻的肠漏，可行瘘口修补。如果供体十二指肠部分受损，可切除受损的十二指肠后采用Roux-en-Y方法再次与受体空肠—回肠吻合。在供体十二指肠缺血、有脓毒血症或严重腹膜炎的情况下，则应切除移植胰腺及十二指肠。
膀胱引流术式的SPK患者肠漏和腹腔感染的发生率较低，临床症状也较轻[123]。腹部CT平扫可见腹腔积液和移植十二指肠周围炎症[126]，逆行膀胱造影可确诊肠漏发生的位置。腹腔引流液生化检查可发现胰酶升高。早期肠漏多数在留置导尿管减压后，经抗感染、抑制胰酶等保守治疗后可治愈。漏口较大或是晚期肠漏则需开腹探查，术中切除坏死组织并修补瘘口，部分患者可改为经肠道引流[111,123]。
临床问题28：SPK术后腹腔感染的诊治要点有哪些？
推荐意见43：建议首先明确腹腔感染的原因（推荐强度B，证据等级2a），积极治疗原发病，充分引流（推荐强度B，证据等级2c）。初始选用广谱抗菌药物，依据病原体检测结果及时调整抗感染方案（推荐强度B，证据等级2c）。必要时行手术探查（推荐强度B，证据等级2c）。
胰肾联合移植术后，由于免疫抑制剂用量较大、术后易并发移植胰胰腺炎、肠漏、胰漏等，易引发腹腔感染。受者出现发热、腹胀或腹痛、腹膜刺激征阳性及B超或腹部CT发现腹腔积液或脓肿时可诊断腹腔感染（intra-abdominal infections, IAIs）[127-130]。明确原因以及有效、及时地控制感染源是治疗的关键所在[128]。
IAIs多为混合感染[128]，经验性广谱抗生素治疗应针对病原体、药物副作用、药物间相互作用、既往抗生素使用情况等进行个体化治疗[127]。初始经验性广谱抗生素治疗尤为重要，随后需根据培养和药敏结果及时调整抗生素治疗方案[127,129]。
积极治疗原发病如胰腺炎、胰漏及肠漏，充分引流腹腔积液至关重要[128]。若治疗效果差或感染持续存在，则需手术探查清除感染灶[128]。是否行移植胰腺切除则需根据感染的原因、感染的范围、病原体种类来综合考虑[127-129,131]。获得最佳转归需要多学科的积极参与协作[128-129]。
临床问题29：SPK膀胱引流术式常见的并发症有哪些？
推荐意见44：代谢性酸中毒是胰腺移植膀胱引流术式常见的并发症（推荐强度B，证据等级2a）。膀胱引流术式的远期并发症包括化学性膀胱炎、泌尿道感染、移植胰腺反流性胰腺炎等（推荐强度B，证据等级2b）。
胰腺移植膀胱引流术式最常见的并发症是代谢性酸中毒，发生率大于60%。主要原因是胰管细胞和十二指肠分泌的HCO3-、Na＋、Cl-和水不断从膀胱丢失，可引起代谢性酸中毒、脱水和电解质紊乱。远期并发症包括化脓性膀胱炎、泌尿道感染及反流性胰腺炎等。约25%接受膀胱引流式的受者在术后10年内因尿路并发症而被迫重新转换为肠内引流式[8]。
推荐意见45：代谢性酸中毒常见于胰腺移植膀胱引流术式，分为急性和慢性两种类型（推荐强度B，证据等级2a）。
推荐意见46：SPK术后代谢性酸中毒需依据病史、临床表现及实验室检查进行诊断（推荐强度B，证据等级2b）。SPK术后代谢性酸中毒的治疗，包括病因治疗、药物治疗及对症治疗（推荐强度B，证据等级2c）。
代谢性酸中毒是胰腺移植膀胱引流术式常见的并发症，分为急性代谢性酸中毒和慢性代谢性酸中毒。诊断代谢性酸中毒需依据动脉血气和血生化指标的测定，判断呼吸代偿系统是否反应恰当以及计算阴离子间隙等。
治疗要点：发生急性代谢性酸中毒，若酸血症严重（pH＜7.1），有心血管损害的证据，不能快速改善者，给予补碱治疗，同时需密切监测患者酸碱平衡状态。对于移植肾功能不全或容量超负荷的患者，可使用血液滤过或透析。慢性代谢性酸中毒，给予补碱治疗可改善或减缓骨病的进展。
全面的病史采集和体格检查有助于提示潜在的酸碱平衡紊乱。如发生细胞内外pH值急剧变化、酸血症严重以及有心血管损害的证据，首选碱治疗[105,107,132-134]。对于SPK术后失血/缺血性乳酸性酸中毒患者，改善组织灌注至关重要，对于术后感染所致脓毒症相关的乳酸性酸中毒患者，治疗感染至关重要[105,107,132-134]。对于反复出现较严重代谢性酸中毒的受者可考虑将膀胱引流术式改为肠道引流术式。
临床问题31：SPK术后GVHD的诊治要点有哪些？
推荐意见47：GVHD是SPK术后严重的并发症之一，分为急性GVHD和慢性GVHD，主要表现为皮肤病变、肝肾功能异常、骨髓抑制和胃肠道症状等，可累及多个器官系统，诊断依据包括临床表现、实验室检查和组织病理学等（推荐强度B，证据等级2c）。
推荐意见48：建议急性GVHD的治疗首选糖皮质激素，对于糖皮质激素无效或耐受性差的患者，可使用其他免疫抑制药物，也可采用体外光疗、血浆置换等；慢性GVHD的治疗应依据病情个体化调整免疫抑制方案，可采用体外光疗和全身照射等。（推荐强度B，证据等级3a）
移植物抗宿主病（graft versus host disease, GVHD）是实体器官移植后罕见的致命并发症。迄今为止只有少数文献有关于SPK术后发生GVHD的报道[107,135-138]。文献中关于GVHD治疗的指南也较少，再次胰腺移植或使用正在进行的临床试验药物，疗效有限[107,135,137-138]。因此实体器官移植后 GVHD 的最佳治疗仍不清楚，部分患者在GVHD病程早期行移植胰腺切除治疗，但未见明显的临床症状改善[107,135-138]。根据现有的对此类病例的诊治经验，早期诊断，及时进行免疫治疗和支持性治疗似乎是改善临床预后的较好方法。
总之，移植医生应该意识到GVHD可能在SPK术后发生。时刻警惕、高度怀疑、早期诊断至关重要。
临床问题32：胰肾联合移植受者术后随访的内容有哪些？随诊频率是什么？
推荐意见49：建议胰肾联合移植术后随访内容包括病史采集、常规检查和胰肾联合移植的特殊检查。随访频次需要根据术后时间进行相应调整。（推荐强度D，证据等级5）
（1）病史采集：体重、尿量、血压、药物使用情况、有无脚踝或眼睑浮肿。
（2）常规检查：血常规、尿常规、空腹/餐后血糖、血脂、肝功能、肾功能、免疫抑制剂浓度、血淀粉酶和脂肪酶、尿淀粉酶、糖化血红蛋白、C肽。
（3）其他检查：群体反应性抗体、供者特异性抗体、胰岛素抗体、病毒（包括：CMV、EBV、BKV、JCV、肝炎病毒等）、心功能检测、移植胰腺CT/CTA、移植肾脏或移植胰腺活检、肿瘤筛查[5,108]。
术后3个月内每周复查1次，4～6个月每2周复查1次，7～12个月每2～3周复查1次，1年后每月复查1次[5,105]。
三、小结
本指南部分临床问题目前还缺乏强有力的循证医学证据，同时临床实践中也存在一些待回答的问题，汇总如下，为未来胰肾联合移植的研究及经验积累提供方向，也希望得到不断改善及修订。
既往有胰腺炎病史的供者，康复后捐献的胰腺可否用于胰肾联合移植？
移植胰腺活检风险高，国内尚未广泛开展。如何进一步推广移植胰腺活检，积累更多的移植胰腺活检经验及病理规范，增加循证医学数据？
如何进一步改进并提高移植外科技术及手术成功率，减少外科并发症发生率需要探索？
血栓形成和出血仍是临床上比较难处理的一对矛盾。术后如何个体化抗凝？如何进一步降低血栓形成和出血的发生概率？需要进一步探索与改进。
5. 临床实践中推广胰肾联合移植的可行性、资源和成本效益评估。
执笔作者（按姓氏笔画排序）：王立明（大连医科大学第二附属医院），陈正（广州医科大学附属第二医院），陈知水（华中科技大学同济医学院附属同济医院），莫春柏（天津市第一中心医院），程颖（中国医科大学附属第一医院）
通信作者：
陈正（广州医科大学附属第二医院）
Email：docchenzheng@163.com
参编作者（按姓氏笔画排序）：万娇（广州医科大学附属第二医院），马俊杰（广州医科大学附属第二医院），王伟刚（吉林大学第一医院），方佳丽（广州医科大学附属第二医院），尹威（广州医科大学附属第二医院），刘路浩（广州医科大学附属第二医院），李立（广州医科大学附属第二医院），李光辉（广州医科大学附属第二医院），吴佳林（广州医科大学附属第二医院），陈荣鑫（广州医科大学附属第二医院），张鹏（广州医科大学附属第二医院），宫念樵（华中科技大学同济医学院附属同济医院），郭予和（广州医科大学附属第二医院），徐璐（广州医科大学附属第二医院），赖兴强（广州医科大学附属第二医院），熊韫祎（广州医科大学附属第二医院）
主审专家：薛武军（西安交通大学第一附属医院），蔡明（浙江大学医学院附属第二医院），陈知水（华中科技大学同济医学院附属同济医院），陈正（广州医科大学附属第二医院），孙煦勇（广西医科大学第二附属医院）
审稿专家（按姓氏笔画排序）：丁小明（西安交通大学第一附属医院），马俊杰（广州医科大学附属第二医院），方佳丽（广州医科大学附属第二医院），王彦峰（武汉大学中南医院），王毅（海南医学院第二附属医院），付迎欣（深圳市第三人民医院），刘致中（内蒙古包钢医院），宋文利（天津市第一中心医院），张伟杰（华中科技大学同济医学院附属同济医院），杨洪吉（四川省人民医院），李新长（江西省人民医院），明长生（华中科技大学同济医学院附属同济医院），周洪澜（吉林大学第一医院），林涛（四川大学华西医院），宫念樵（华中科技大学同济医学院附属同济医院），莫春柏（天津市第一中心医院），曾凡军（华中科技大学同济医学院附属同济医院），程颖（中国医科大学附属第一医院）
利益冲突：所有作者声明无利益冲突
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