【摘要】肾脏移植是终末期肾病儿童的首选治疗方式。由于需要长期使用免疫抑制药物，感染风险比同龄的免疫正常人群高。感染已经成为儿童肾脏移植后住院治疗的主要原因。儿童肾脏移植受者从原发病、机体免疫系统对病原体的反应等方面均与成人受者有差异，这种差异导致儿童受者移植后比成人更易感染，且感染后面临的临床风险更大。为了提高儿童肾脏移植受者感染相关疾病的临床诊治水平，中华医学会器官移植学分会组织相关领域专家，经过多轮讨论，并在参考国内外相关文献证据的基础上编写了本指南，供临床医师参考。【关键词】儿童肾脏移植；感染；巨细胞病毒；BK多瘤病毒：Epstein-Barr 病毒；指南【基金项目】广东省高层次人才项目（R09002）；广州市临床重大技术项目（2023P-ZD15）。肾脏移植已经成为终末期肾病儿童的首选治疗方式[1,2]，不仅能显著提升患儿的生活质量，还为其成长和发展提供基础。然而，患儿在肾脏移植手术后需长期服用免疫抑制药物以防止器官排斥，增加了各种机会性感染的风险。对于儿童肾脏移植受者来说，感染不仅是术后住院的主要原因，而且还是导致死亡的主要因素[3,4]。儿童肾脏移植受者在感染发生、发展、转归等方面与成人存在共性，但也有其特殊性。儿童处于生长与发展的关键阶段，其免疫系统仍在成熟过程中，尚未完全发育，这使得他们相对于成人更易受到感染的威胁[1]。与成人相比，儿童终末期肾病的原发病更多样，其中梗阻性尿路疾病是一个重要因素。这些差异导致儿童肾脏移植后的感染种类和发病部位与成人不同，需要采取不同的预防和治疗策略。此外，我国儿童在肾脏移植术后常见的机会性病原体感染与国外存在差异[5]。因此，对于我国儿童肾脏移植受者感染管理，必须考虑到我国的具体情况。由于对儿童肾脏移植术后感染的经验不如成人多。目前针对儿童肾脏移植术后感染，国内尚无统一、标准的临床诊断、治疗和防控策略。因此，中华医学会器官移植学分会组织了相关领域专家，基于当前可以获得的最佳证据，明确证据质量和推荐强度，并参考2019年美国移植学会（American Society of Transplantation, AST）组织编写的《实体器官移植受者CMV多瘤病毒感染》、《实体器官移植受者EBV多瘤病毒感染》、《实体器官移植受者BK多瘤病毒感染》[6-8]、2009年全球肾脏病预后组织（Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO）组织编写的《KDIGO临床实践指南：肾脏移植受者的诊治》[9]、2022年国际儿科移植协会（International Pediatric Transplant Association, IPTA）组织编写的《儿童实体器官移植后淋巴细胞增生性疾病国际儿童器官移植学会共识指南》[10,11]等文件制定了本指南。本指南中的儿童年龄范围与《中华人民共和国未成年人保护法》中的规定一致，定义为未满 18 周岁。一、指南形成方法本指南已在国际实践指南注册与透明化平台（Practice Guide Registration 2 for TransPAREncy,PREPARE）上以中英双语注册（注册号：PREPARE-2023CN884），制定过程遵循2014年《世界卫生组织指南制订手册》及2016年中华医学会《制订/修订的基本方法及程序》。临床问题的遴选及确定：首先通过指南专家会议对临床关注的问题进行讨论，最终选择出本指南拟解决的24个临床问题，主要涉及儿童肾脏移植受者重要机会性病毒感染，包括巨细胞病毒（cytomegalovirus, CMV）、Epstein-Barr病毒（epstein-barr virus, EBV）以及BK多瘤病毒（BK polyomavirus, BKPyV）感染，涵盖了这些病毒的流行病学特点、检测手段、筛查策略、监测方法、诊断标准、预防措施、早期干预及疾病治疗等方面。证据检索与筛选：按照人群、干预、对照、结局（population, intervention, comparison, outcome, PICO）的原则对纳入的临床问题进行检索，检索MEDLINE（PubMed）、Web of Science、万方数据知识服务平台和中国知网（CNKI），纳入指南、共识、规范、系统评价和Meta分析，随机对照实验（randomized controlled trial, RCT）、非RCT队列研究和病例对照研究等类型的证据；检索词包括“肾脏移植”、“儿童”、“巨细胞病毒”、“BK多瘤病毒”、“Epstein-Barr 病毒”、“移植后淋巴细胞增生性疾病”、“感染”、“发病率”、“筛查”、“风险因素”、“实验室检测”、“预防性治疗”、“监测”、“诊断”、“治疗”、“预后”等；所有类型文献检索时间为1984年1月～2024年4月，主要为近10年文献，发表语言限定为中文或英文。证据分级和推荐强度分级：本指南采用2009牛津大学证据分级与推荐意见强度分级标准对推荐意见的支持证据进行评级（表1）。推荐意见的形成：专家组基于证据评价提供的证据，结合我国儿童肾脏移植的具体实际，提出了符合我国儿童肾脏移植受者感染管理临床诊疗的推荐意见33条。推荐意见达成共识后，工作组完成初稿的撰写，经中华医学会器官移植学分会组织全国器官移植与相关学科专家两轮会议集体讨论，根据其反馈意见对初稿进行修改，最终形成指南终稿。表 1 2009牛津大学证据分级与推荐意见强度分级标准二、儿童肾脏移植巨细胞病毒感染巨细胞病毒（cytomegalovirus, CMV）是一种广泛存在且人群普遍易感的β-疱疹病毒。多项国内儿童人群研究显示[12-24]，我国儿童CMV感染率较高，部分地区高达90%，提示绝大部分儿童在成年前均已感染CMV。CMV病毒无法被完全清除，常以潜伏感染形式存在人群中。潜伏感染CMV病毒在免疫抑制状态人群中易再激活复制、致病。CMV病毒感染是实体器官移植（solid organ transplantation, SOT）受者中最常见的感染之一[6]。移植后CMV感染可能以原发感染的形式出现，包括来自既往感染CMV供者器官传播、CMV株感染，也可能由于移植前潜伏感染CMV病毒再激活导致。随着强效抗病毒药物面世，CMV病的发病率有所下降。然而，CMV通过间接免疫调节效应引起发病率和死亡率升高，导致排斥反应、慢性移植肾损伤、继发性机会性感染和恶性肿瘤的发病率增加[15]。CMV病毒感染对受者和移植肾损伤不容轻视。与成人受者相比，儿童受者可能未形成CMV病毒特异性免疫，具有抵抗力差、CMV病进展风险高的特点。此外，CMV病毒感染临床表现异质性大，部分人群可无明显症状，部分患者临床表现从发热到器官功能损伤不等，甚至可进展为器官功能衰竭，预后较差。因此，儿童肾脏移植受者中的CMV感染需要引起重视。临床问题1：儿童肾脏移植受者是否需要接受CMV血清学检测？推荐意见1：推荐对所有受者进行CMV血清学检测，并根据供者/受者（D/R）血清学检测结果，对受者进行CMV感染风险分层（推荐强度B，证据等级2b）。推荐意见说明：CMV感染是儿童肾脏移植术后的重要并发症之一，是患儿死亡、移植肾失功的重要危险因素。儿童肾脏移植受者的CMV感染主要包括既往受者或供者器官潜伏感染CMV再激活、移植后再感染等，感染风险与CMV潜伏感染状态和受者CMV特异性免疫状态密切相关。供受者既往CMV感染可为无症状感染，围手术期外周血CMV DNA检测无法辅助诊断既往感染。CMV血清学检测是辅助诊断CMV既往感染和评估特异性免疫的重要工具。CMV血清学检测包括CMV抗原特异性IgM、IgG抗体。IgM抗体阴性转阳性，或2～4周内IgG滴度增加4倍以上，提示可疑近期CMV感染；IgG检测阳性提示CMV感染史和存在CMV特异性免疫，但也提示潜伏感染CMV再激活风险。中国人群CMV感染率高，CMV IgG阳性率也较国外高[16]。多项国内儿童人群研究显示[12-14]，我国儿童IgG阳性率高，在部分地区可高达90%，提示绝大部分儿童在成年前均已感染CMV。根据供者/受者（donor/recipient, D/R）移植前CMV IgG状态，对受者进行CMV感染风险分层、预测移植后CMV感染风险以及指导抗病毒预防治疗具有重要意义。对于婴儿期儿童肾脏移植受者，移植前CMV IgG结果解读应当谨慎。既往研究发现，中国婴儿期儿童CMV IgG阳性可能与母体CMV IgG经胎盘传递至胎儿有关，未感染CMV儿童的CMV IgG于出生8个月内逐渐从阳性转为阴性，提示患者可能尚未建立CMV特异性免疫[17]。基于此，可考虑将移植前CMV IgG阳性的婴儿期儿童归入R-分类。此外，部分供者可能无法获得CMV IgG结果，鉴于国内CMV感染率高，可考虑将此类供者归入D+分类。D+/R-是儿童肾脏移植后CMV感染的高危因素。一项纳入了239名儿童肾脏移植受者的多中心队列研究发现，D+/R-受者移植后CMV感染率为26.6%，远高于D-/R-受者的3.5%，提示D+/R-配对是移植后CMV感染的重要危险因素。此外，D+/R+和D-/R+受者移植后CMV感染率相对D-/R-受者高。因此，推荐基于供受者外周血CMV IgG状态进行移植后CMV感染风险分层，D+/R-受者为CMV感染高危人群，D+/R+或D-/R+受者为中危人群，D-/R-受者为低危人群。推荐根据受者CMV感染风险分组，选择移植后CMV DNA载量监测策略以及包括普遍性预防、CMV病毒血症指征性治疗等不同CMV预防治疗策略，平衡感染和抗病毒药物的副作用风险[18,19]。综上所述，推荐对所有儿童肾脏移植受者进行CMV血清学检测，并尽可能获取供者CMV血清学检测结果；综合考虑供受者CMV血清学检测结果以评估受者移植后CMV感染风险，采取合适的CMV预防方案。CMV IgG阴性儿童受者缺乏CMV特异性免疫。CMV病毒在我国儿童人群感染较广泛[13]。CMV IgG阴性儿童肾脏移植受者往往缺乏CMV特异性免疫，社区获得性CMV感染几率较其他人群更高。CMV血清学检测作为CMV近期感染辅助诊断和CMV特异性免疫评估工具，对预测CMV感染风险具有重要作用。对于CMV IgG阴性的受者，可规律监测CMV血清学状态。目前尚未有研究明确最佳随访检测间隔，各中心可根据供受者CMV血清学状态、免疫抑制强度等因素动态调整随访监测间隔。临床问题2：儿童肾脏移植受者是否需要接受CMV DNA载量监测？推荐意见2：推荐对所有受者进行CMV DNA载量监测，以提供预防性干预措施的依据（推荐强度B，证据等级2b）。推荐意见说明：CMV病毒血症是CMV病毒活动性感染的标志之一，基于定量聚合酶链式反应（polymerase chain reaction, PCR），CMV DNA监测是诊断CMV病毒血症的金标准，判断病毒负荷的首选方法[20]。高危供受者配对（D+/R-）、免疫抑制过强等是儿童肾脏移植受者移植后CMV病毒血症的高危因素。CMV病毒血症是CMV病、受者预后不良的重要危险因素。规律监测儿童肾脏移植受者CMV DNA对于早期明确CMV感染、评估CMV病的风险、明确治疗适应症、评估治疗效果等至关重要[21]。一项纳入D+和D-/R-儿童肾脏移植受者的回顾性队列研究提示，在移植后采取普遍性预防策略的受者中，移植后CMV感染有两个高峰期，分别是普遍性预防治疗期间和停止治疗后3个月内[22]。另一项研究追踪了85名采取普遍性预防策略的移植受者[23]，发现儿童肾脏移植受者停止普遍性预防后，3个月内CMV感染率最高，3～12个月后较前降低。以上结果表示，即使接受普遍性预防等预防性治疗，受者移植后也存在CMV感染风险。综上所述，建议D+、D-/R+受者在移植后随访监测CMV DNA。目前国内外肾移植CMV防治指南和临床研究均未明确受者最佳CMV监测频率。鉴于儿童肾脏移植受者移植后早期CMV感染率较高，建议儿童肾脏移植受者在移植后早期密切监测CMV DNA载量，随访周期应根据供受者CMV IgG状态、免疫抑制强度、CMV预防性治疗方案、既往CMV感染史等风险因素动态调整，若受者评估感染风险低，则可以延长复查周期。临床需关注D-/R-儿童受者术后CMV DNA载量监测。CMV病毒在我国儿童人群感染较广泛[13]，多项国内儿童人群CMV感染研究提示绝大部分儿童在成年前均已感染CMV[12-14]。D-/R-受者的供者来源CMV感染风险低，但由于缺乏CMV特异性免疫，社区获得性CMV感染几率较其他人群更高。对D-/R-受者，可在移植后规律检测CMV血清学等指标，若受者CMV血清学提示近期感染，或出现CMV综合征、CMV疾病症状等，应考虑完善外周血CMV DNA检测，明确CMV感染，评估严重程度，早期启动CMV抗病毒治疗。目前尚未有研究明确中国D-/R-儿童受者移植后检测CMV DNA载量的随访间隔。各中心可根据供受者CMV血清学状态、免疫抑制强度等因素动态调整随访监测间隔。临床问题3：在哪些情况下对儿童肾脏移植受者进行CMV耐药检测？推荐意见3：推荐在难治性CMV病或接受至少两周规范抗病毒治疗后CMV DNA载量无明显下降的情况下，对受者进行CMV耐药检测（推荐强度B，证据等级2b）。推荐意见说明：CMV耐药定义为由于一种或多种病毒基因突变导致CMV病毒对一种或多种抗病毒药物的敏感性降低，经规范、足量的抗病毒治疗后，患者外周血病毒载量持续增加或CMV病症状未见好转[24]。CMV耐药是CMV感染的严重并发症，是受者死亡的高危因素。当受者接受连续2周以上规范抗病毒治疗后，临床表现仍持续恶化或出现终末器官疾病等难治性CMV病表现[6]，或外周血CMV病毒载量无明显下降，建议在排除血药浓度不足等原因后对患者进行CMV耐药检测[25,26]。表型检测和基因型检测是明确CMV耐药的重要检测方法。表型检测较为繁琐、检测耗时长；基因型检测可快速明确耐药基因具体位点，指导临床抗病毒药物方案调整，但只能检测已知耐药基因位点。各中心应根据临床需要，选择合适的检测方法。CMV耐药可能与CMV病毒的蛋白激酶UL97、DNA多聚酶UL54、末端酶UL51等耐药基因突变有关，目前明确CMV耐药基因包括UL97、UL54、UL27、UL51、UL56、UL89等突变基因靶点[27]。耐药突变蛋白通过干扰更昔洛韦、西多福韦等抗病毒药物与作用靶点结合，降低抗病毒药物疗效。不同耐药基因突变干预抗病毒药物作用的机制存在差异。完善CMV耐药基因检测对临床抗病毒治疗方案调整具有重要指导意义。UL97突变基因型是较常见的突变基因型，影响缬更昔洛韦/更昔洛韦作用于病毒DNA。UL54突变较为少见，可同时引起缬更昔洛韦/更昔洛韦、西多福韦、膦甲酸等多种常用抗病毒药物交叉耐药。其他基因位点突变如UL27可导致马利巴韦（Maribavir）耐药，UL51、UL56、UL89等导致来特莫韦（Letermovir）耐药。临床实践中应根据突变基因型检测结果，调整CMV抗病毒方案，通过增加抗病毒药物剂量、更换抗病毒药物种类、调节基础免疫抑制强度等方式增强抗病毒治疗，尽早清除CMV病毒。临床问题4：如何对儿童肾脏移植受者进行CMV感染预防？推荐意见4：推荐对D+/R−及R+受者采取普遍性预防策略（推荐强度B，证据等级2b）。推荐意见5：建议对D-/R-受者采取普遍性预防或CMV病毒血症指征性治疗策略（推荐强度D，证据等级5）。推荐意见6：推荐首选缬更昔洛韦或更昔洛韦作为受者CMV感染预防药物（推荐强度B，证据等级2b）。推荐意见说明：儿童肾脏移植受者术后CMV感染预防策略至关重要，规范预防可以降低移植后CMV感染风险和严重程度。更昔洛韦是首个获批用于治疗CMV感染的抗病毒药物，而缬更昔洛韦是一种口服前体药物，可在体内迅速转化为更昔洛韦起效。缬更昔洛韦和更昔洛韦均是较早应用于肾移植术后CMV感染的预防和治疗药物[24,27]。一项回顾性儿童受者队列研究结果显示，缬更昔洛韦/更昔洛韦在儿童肾移植术后CMV普遍性预防中表现出较强抗病毒能力，可有效降低CMV感染风险[18,28]。因此，推荐缬更昔洛韦/更昔洛韦作为儿童肾脏移植受者CMV感染预防的首选药物。儿童肾脏移植受者移植后CMV感染预防策略包括普遍性预防和病毒血症指征性治疗。普遍性预防是指对所有受者规律使用抗病毒药物，一般在移植后早期开始，持续3～6个月时间不等；病毒血症指征性治疗是指在移植后对受者规律监测外周血CMV DNA载量，在CMV DNA载量达到规定阈值后立刻启动抗病毒治疗，以防止CMV感染进展。一项纳入了242例儿童肾脏移植受者的回顾性研究发现，对于中危（D+/R+和D-/R+）、高危（D+/R-）受者，与病毒血症指征性治疗相比，普遍性预防与更长的无CMV病毒血症生存时间和更低长期估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）丢失相关[18]。但普遍性预防结束后，需警惕迟发性CMV感染等常见并发症的发生。一项纳入100名肾脏移植受者的前瞻性研究表明[29]对D+/R-受者持续6个月使用低剂量缬更昔洛韦（450mg/d，每周3次）可降低移植后1年的迟发性CMV感染风险。然而，一项系统综述研究显示，儿童肾脏移植受者超过6个月以上的预防性药物治疗时间未能显著降低CMV感染风险，且存在副作用风险[30]。基于上述研究证据，推荐对D+/R−及R+等中、高危儿童肾脏移植受者移植后进行普遍性预防。在综合评估供受者血清学配对、免疫诱导方案、机体免疫状态、药物副作用耐受程度等因素后，必要时可考虑延长3～6个月的普遍性预防时间，同时密切观察白细胞降低等药物副作用。与缬更昔洛韦相比，更昔洛韦的白细胞降低等副作用发生率较高，在应用更昔洛韦预防性治疗3个月后，若综合评估受者感染风险较低，更昔洛韦用量可减少一半。鉴于儿童肾脏移植受者移植后早期CMV感染率较高，建议儿童肾脏移植受者在接受CMV感染预防的同时，密切监测外周血CMV DNA载量。可根据供受者血清学状态、免疫抑制强度、既往CMV感染史、预防治疗方案等因素动态评估感染风险，调整监测周期，若受者评估感染风险低，可适当延长监测周期。目前暂未有研究明确D-/R-儿童肾脏移植受者的移植后CMV预防策略。国外研究报道D-/R-受者术后CMV感染风险低，未明确是否需要药物预防[31]。国内外移植中心对D-/R-受者术后CMV预防策略暂未达成共识。然而，CMV病毒在我国儿童人群感染较广泛[13]，缺乏CMV特异性免疫是儿童受者社区获得性CMV感染的高危因素。各中心应综合评估供受者血清学配对、免疫诱导方案、机体免疫状态、药物副作用耐受程度等因素，对D-/R-受者采取普遍性预防或CMV病毒血症指征性治疗策略。对于选择CMV病毒血症指征性治疗的D-/R-儿童受者，应密切监测外周血CMV DNA载量。临床问题5：对于外周血CMV DNA载量升高的儿童肾脏移植受者，抗病毒治疗是否可以预防CMV病？推荐意见7：抗病毒药物治疗是预防CMV病毒血症进展为CMV病的有效方法（推荐强度B，证据等级2b）。推荐意见说明：外周血CMV DNA载量测定的敏感度高，是CMV病毒载量评估的重要工具。CMV DNA载量升高可见于无症状感染、CMV综合征或CMV病等，是CMV病进展的高危因素[32]。既往多个随机对照研究提示，当成人实体器官移植受者的外周血CMV DNA载量升高时，启动抗病毒治疗可以有效预防CMV病的发生[33]。一项对儿童肾脏移植受者的回顾性研究发现，143例监测CMV DNA阳性即启动CMV抗病毒治疗的受者中，仅1例（0.7%）受者进展为CMV病[18]。对CMV病毒血症受者启动抗病毒治疗，是预防进展为CMV病的有效方法。然而目前缺乏相关临床研究明确儿童受者启动抗病毒治疗的外周血CMV DNA载量阈值。一项针对D+R-成人肾脏移植受者研究的系统综述发现[34]，外周血CMV DNA阳性时即启动缬更昔洛韦治疗，相比等待CMV DNA载量达到一定阈值再启动治疗，可降低发展为CMV病的风险。相比成人，儿童肾脏移植受者具有R-比例高、免疫力较差的特点。因此，对外周血CMV DNA阳性的儿童受者，综合评估治疗风险后，可考虑即刻启动CMV抗病毒药物治疗。疗程中应注意监测外周血CMV DNA载量，及时调整治疗方案。临床问题6：对于外周血CMV DNA载量升高的儿童肾脏移植受者，是否需要减量或更换免疫抑制剂？推荐意见8：当受者表现为过度免疫抑制状态、排斥风险低，或难治性CMV感染、耐药性CMV感染的情况下，推荐减量或更换免疫抑制剂（推荐强度B，证据等级2b）。推荐意见说明：研究表明，免疫系统过度抑制时，机体对CMV感染的控制能力受限，可能导致CMV感染进展[35]。难治性CMV病、耐药性CMV感染的治疗中，降低免疫抑制强度，使机体免疫系统清除病毒，是抗病毒治疗的重要一环。基础免疫抑制方案调整包括减少抗代谢类药物剂量和应用哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mammalian target of rapamycin inhibitor, mTORi）等。既往研究发现，在肾脏移植受者CMV病毒血症治疗中调整抗代谢类药物剂量后，未见急性排斥反应风险显著上升[36]，提示减少抗代谢类药物剂量的安全性。在CMV病患者中，包括停用抗代谢类药物、降低CNI血药浓度等调整策略可以显著提高21天外周血CMV DNA清除率[37]。此外，mTORi类免疫抑制剂有助于提高CMV特异性T细胞免疫应答，加快病毒清除。CMV IgG阳性受者具有CMV特异性免疫，可能是CMV感染中mTORi的受益人群。既往研究显示[38-40]，在CMV感染前后使用mTORi均可显著降低CMV病或CMV感染复发风险，且未见急性排斥、移植肾功能恶化、移植肾失功等不良结局风险升高。小规模队列研究显示[41]，耐药性CMV感染中应用mTORi，可以降低外周血病毒载量。综上所述，当受者表现为过度免疫抑制状态、排斥风险低、或难治性、耐药性CMV感染的情况下，可考虑减量或更换免疫抑制剂时，考虑采取以下措施调整基础免疫抑制方案以抑制病毒复制，包括但不限于：①降低剂量或停用抗代谢类药物[42]；②使用西罗莫司、依维莫司等mTORi[36,43]。临床问题7：如何选择治疗严重CMV感染的抗病毒药物？推荐意见9：对于严重CMV感染，建议使用静脉更昔洛韦治疗，以迅速清除病毒（推荐强度C，证据等级4）。推荐意见 10：对于达到临床和病毒学控制的受者，推荐转换为口服缬更昔洛韦（推荐强度B，证据等级2b）。推荐意见说明：严重CMV感染指危及生命的CMV病，其中中枢神经系统感染、消化系统感染和肺部感染等较为常见[44]。如果患儿未能早期接受规范抗病毒治疗，疾病预后不理想。更昔洛韦是2'-脱氧鸟嘌呤核苷酸的类似物，在人体内通过抑制病毒DNA聚合酶以抑制CMV病毒复制，推荐经静脉输注给药。缬更昔洛韦是更昔洛韦的前体药物，经口服给药后在体内转化为更昔洛韦，进而起到抗病毒效果。更昔洛韦和缬更昔洛韦均表现出较好的抗病毒效果，是目前CMV感染的一线治疗药物。对于严重CMV感染患儿，使用静脉注射更昔洛韦是目前标准一线治疗方法[45-47]。更昔洛韦经静脉给药血药浓度达峰时间短，避免胃肠道吸收功能受损导致药物生物利用度降低，这对高病毒载量或者胃肠吸收功能受损的严重CMV感染患者尤其重要。待患儿临床症状改善，或病毒载量明显下降后，可以改为口服缬更昔洛韦治疗。一项基于口服缬更昔洛韦治疗轻-中度CMV感染的随机对照研究提示，口服缬更昔洛韦与静脉应用更昔洛韦效果相当，21天病毒清除率分别为77.4%和80.3%，组间未见显著差异[47]。口服抗病毒药物的使用为移植后的CMV治疗提供了便利，减少了长期住院和长期静脉输液相关的风险和不便[48]。在使用更昔洛韦或缬更昔洛韦抗病毒治疗时，应密切监测外周血CMV病毒载量，根据患儿临床表现、病毒载量变化趋势等动态调整监测频率。若患儿临床症状未见明显改善或CMV病毒载量持续不降，可考虑行CMV耐药监测，及时调整更昔洛韦或缬更昔洛韦用药方案。临床问题8：如何预防儿童肾脏移植受者的迟发性CMV感染？推荐意见11：推荐在受者完成CMV抗病毒药物预防疗程后，仍规律监测外周血CMV DNA载量（推荐强度B，证据等级2b）。推荐意见12：建议延长D+/R-等高危受者的CMV普遍性预防时间（推荐强度C，证据等级4）。推荐意见说明：迟发性CMV感染指在CMV预防性抗病毒治疗结束后出现的CMV感染，如果未能及时治疗，长期预后较差。D+/R-供受者配对、严重淋巴细胞减少、免疫抑制过强等因素与较高的迟发性CMV风险相关。对于迟发性CMV感染高危人群，包括延长普遍性预防时间和治疗后监测策略等个体化CMV预防策略至关重要，可有效降低迟发性CMV感染的风险。一项包括D+和D-/R-儿童肾脏移植受者的回顾性队列研究发现[22]，在接受规律缬更昔洛韦预防性治疗策略的儿童肾脏移植受者中，30例受者发生CMV感染，其中16例（50.3%）发生在预防性治疗停止后，停药3个月内是CMV感染高峰期。一项追踪85例规律缬更昔洛韦预防性治疗儿童肾脏移植受者的研究发现[23]，预防性治疗结束3月内CMV感染率为23%，D+/R-受者CMV病发病率为11.4%。受者感染风险在预防性治疗结束3个月后降低。尚无指南、共识等明确CMV药物预防疗程结束后的CMV-DNA监测频率。一些小规模临床研究表明，较低监测频率和短期监测对于监测预防性治疗后迟发性CMV疾病没有临床帮助。建议对儿童肾脏移植受者在预防性治疗用药结束后3月内密切检测CMV DNA，随后1年内规律筛查CMV DNA，监测频率应根据供受者配对、免疫抑制强度等因素动态调整。延长抗病毒预防治疗时间是预防迟发性CMV感染的重要措施之一。成人肾脏移植受者队列研究提示普遍性预防结束后实施抢先治疗策略并未能有效降低CMV病毒血症进展为CMV病风险[49]。一项纳入100名肾脏移植受者的前瞻性研究表明[29]，对D+/R-受者持续6个月使用低剂量缬更昔洛韦（450 mg/d，每周3次）可降低移植后1年的迟发性CMV感染风险。然而，既往一项系统综述研究显示[30]，儿童肾脏移植受者普遍性预防时间不宜超过6个月，更长的预防时间未能显著降低CMV感染风险，且存在副作用风险。基于上述研究证据，可考虑对D+/R-等高危受者延长普遍性预防时间，以降低迟发性CMV感染风险，但需要注意普遍性预防的疗程不宜过长，并密切观察白细胞降低等药物副作用。临床问题9：儿童肾脏移植受者在接受抗排斥治疗后，是否需要采取CMV感染预防措施？推荐意见13：在受者接受抗排斥治疗后，建议采取包括外周血CMV DNA载量监测、预防性抗病毒药物治疗等CMV感染预防措施（推荐强度D，证据等级5）。推荐意见说明：排斥反应是儿童肾移植的重要并发症之一。排斥反应治疗方案包括大剂量激素冲击、抗胸腺细胞免疫球蛋白、血浆置换、利妥昔单抗等。既往研究发现，抗排斥治疗可能是CMV感染的高危因素[50-52]。这可能与抗排斥治疗中非特异性降低抗体滴度、杀伤免疫细胞等降低受者对CMV特异性免疫能力相关。目前暂未有研究明确排斥反应治疗后CMV病毒感染的预防方案。既往RCT研究表明[53]，对接受淋巴细胞清除抗体治疗的受者同时采取CMV抗病毒药物治疗，可以显著降低6个月内CMV病发病率，提示抗病毒药物在预防排斥治疗后CMV感染中的重要作用。美国移植协会建议[6]对排斥治疗后肾脏移植受者进行抗病毒预防，预防时间1～3个月不等。在儿童受者接受抗排斥治疗后，可根据供受者血清学配对、抗排斥治疗强度、CMV特异性免疫强度、基础免疫抑制强度等因素，评估受者CMV感染风险，选择包括血清学检测、外周血CMV DNA载量等CMV监测措施，随访过程中动态评估感染风险、调整监测频率。对于免疫抑制治疗强度大、CMV感染风险高的儿童肾脏移植受者，可考虑给予缬更昔洛韦/更昔洛韦的普遍性预防策略，并根据受者免疫状态、CMV感染风险等因素动态评估普遍性预防疗程和CMV监测频率。三、儿童肾脏移植EBV感染EBV属于γ-疱疹病毒亚家族，是一种嗜人类淋巴细胞的疱疹病毒[54]。原发性EBV感染指个体首次接触EBV病毒，通常表现为传染性单核细胞增多症，而在婴幼儿中可能无症状或表现为不典型症状。感染后，EBV在记忆B细胞中建立潜伏感染，受感染者成为终身病毒携带者。不管是EBV原发性感染，还是再激活，均可引起淋巴细胞在体内大量增殖，进而在少数受者体内最终发展为移植后淋巴增殖性疾病（post-transplant lymphoproliferative disorder, PTLD）。PTLD是儿童SOT后并发症中最常见的恶性疾病[55]。不同机构报道的PTLD发生率不同，可能是由于患者人群、器官种类和免疫抑制方案不同。据国外报道，儿童SOT后PTLD发病率在肾脏和肝脏移植中为1%～5%，在心脏和肺移植中为2%～10%，在肠和多器官移植中为5%～20%[56]。早期PTLD的发生与以下因素有关[8]：移植时受者的EBV血清学阴性状态（即原发性EBV感染）、婴幼儿，以及接受淋巴细胞清除剂治疗。因此，针对儿童肾脏移植受者，PTLD的防治显得尤为关键。临床问题10：儿童肾脏移植受者是否需要接受EBV血清学筛查？推荐意见14：推荐对所有受者进行EBV血清学筛查，并对其供者做EBV血清学筛查，根据供者/受者（D/R）血清学状态进行EBV感染和PTLD风险分层（推荐强度B，证据等级2b）。推荐意见15：对于EBV血清学阴性的受者，推荐移植后连续监测EBV血清学状态（推荐强度B，证据等级2b）。推荐意见说明：目前临床检测的EBV抗体包括早期抗原（early antigen, EA）、衣壳抗原（viral capsid antigen, VCA）-IgA、VCA-IgM、VCA-IgG，各移植单位根据本中心的检测项目结果判断供受者EBV血清学状态是否阳性。多项对儿童和成人SOT受者的研究发现，移植前EBV血清阴性是移植后早期发生EBV相关疾病及PLTD的危险因素[57-63]。移植前EBV血清阴性受者，在移植后发生EBV感染和PTLD的风险均增加[59,62,63]。在成人受者中，移植前血清学状态对移植后EBV阳性PTLD的影响主要集中于前5年，后期EBV阴性PTLD的发病率超过EBV阳性PTLD，血清学状态的影响逐渐减弱[60,64,65]。在儿童受者中，移植后第1年内PTLD发病率最高，且87%的PTLD患儿移植前血清学阴性。PTLD的第二个高峰出现在移植后第3～5年，移植后5年以上发生PTLD的患儿中，只有62%的患儿移植前血清阴性[66]。同时，也有研究认为EBV血清学阴性同样是移植后晚期PTLD发生的独立危险因素[67]。由于供者器官传播感染，EBV D+/R-（即EBV阳性供者和EBV阴性受者）受者面临较高的EBV感染风险[68]。对儿童器官移植的短期随访研究发现，EBV D+/R-受者发生EBV相关疾病[57]和PTLD[63]的风险高于D-R-受者。EBV D+/R-带来的额外风险同样随时间减弱，移植后3年D+R-和D-R-受者的PTLD风险相当[69]。根据EBV血清学及病毒载量检验结果可以大致分为3类：①血清阴性，未感染；②血清阳性，急性感染；③血清阳性，既往感染。通过风险分层以期更好的预防和监测EBV相关疾病。需要注意，儿童受者由于母亲被动抗体、输注血制品等原因，可能存在血清学错误分类。移植前EBV血清学阴性的受者，移植后发生血清转化通常较EBV DNA血症延迟，甚至血清转化时已经发展PTLD[57,70-72]。研究发现血清转化发生在移植后7.5±2.3个月，比EBV DNA血症的发生迟4.9±3.3个月，且19%的患者在EBV DNA血症发生1年后都没有血清转化[57]。在血清学阳性受者中发现，血清学状态与EBV DNA血症无关[57,73]。因此，血清学指标不适合作为PTLD预防的主要监测工具，但可通过持续追踪来评估受者可能的EBV感染[71]。有研究将EBV特异性抗体的延迟产生或血清学状态不转化等特定血清学模式作为PTLD风险分层的依据[72,74-76]，但结果推广前需要更多的研究支持。通过连续监测EBV血清学状态，可以早期识别EBV感染，及时采取预防或治疗措施，降低EBV阳性PTLD风险。临床问题11：儿童肾脏移植受者是否需要接受EBV病毒载量监测？推荐意见16：建议所有血清学阴性的受者接受EBV病毒载量监测，以确定EBV阳性PTLD的风险，特别是EBV D+/R-的受者（推荐强度B，证据等级2b）。推荐意见说明：供者和受者的EBV血清状态是肾移植术后EBV感染和相关疾病发生发展的主要影响因素之一[77-80]，在肾脏移植中尤为明显[77,81]。儿童肾移植受者中由于血清学阴性者比例更高，对 EBV 的易感性也更高[62]。对于EBV血清阴性的受者，接受EBV血清阳性供者器官是其发生EBV感染及相关疾病的最大危险因素。同时，通过社区感染和输注血液制品等途径，也存在感染EBV的风险。因此，我们建议所有的EBV血清学阴性的儿童受者在移植后应接受EBV病毒载量监测。需要注意的是，除了肠道移植外，移植前EBV血清阳性的儿童发展EBV疾病和PTLD的情况较少，国际专家共识考虑到经济效益，不建议此类儿童受者常规监测EBV DN[10]。1岁以下的儿童通常尚未感染EBV，其EBV血清阳性很可能是来自母亲的被动抗体[82]。因此，无论其血清学表现如何，这一年龄段的儿童也应监测EBV病毒载量。由于EBV血清学状态与其他提示EBV感染的指标（如EBV DNA血症）的变化并不总是同步[57,70-72,83]，移植前EBV血清学阴性的受者应接受持续病毒载量检测，以早期发现感染，及时采取措施。因此，应考虑对所有EBV血清阴性的儿童进行器官移植后的EBV病毒载量监测，重点关注D+/R-群体。推荐对所有EBV血清阴性的儿童进行移植后EBV病毒载量监测，尤其是供者为EBV血清阳性而受者为EBV血清阴性（D+/R-）的情况。临床问题12：检测外周血EBV DNA可采用什么类型的标本？推荐意见17：推荐使用全血或血浆作为EBV DNA检测标本（推荐强度B，证据等级2b）。推荐意见18：推荐检测全血EBV DNA以早期筛查EBV DNA血症，检测血浆EBV DNA以更特异的监测治疗反应性（推荐强度B，证据等级2b）。推荐意见说明：监测儿童肾脏移植受者的EBV DNA时，如何选择合适的外周血标本类型及解释不同标本的结果差异，需要了解外周血中EBV潜伏感染或裂解性感染的细胞类型和数量、血浆中的EBV DNA的存在形态（循环中的细胞游离DNA和病毒颗粒包裹的DNA），以及临床状态改变时上述成份如何变化。无论是在免疫能力正常还是免疫抑制的宿主中，血浆中的EBV DNA几乎总是以碎片化的循环游离DNA存在[84-87]，且主要来源于循环系统外的潜伏感染或裂解性感染的细胞，血浆中循环游离EBV DNA的半衰期约2h[88]，这一特性使得其测量值能够迅速反映治疗干预的效果。在肾移植患者的研究表明，EBV主要存在于静止B细胞中[89-91]。同时，宿主细胞内的病毒密度是高度可变的[92]。对持续高病毒负荷的患者，其外周血中测得的病毒载量与原位杂交检测到的EBV感染细胞数量存在一定相关性[93,94]。尽管全血和血浆都可用于检测EBV DNA，但在特定临床情境中选择这两种标本类型并解读其结果时需要格外谨慎。全血标本因所需处理步骤较少和所需血量较低而成为首选的细胞标本类型（其余细胞标本类型包括白细胞、外周血单个核细胞等），病毒负荷报告单位为IU/ml，无需标准化，然而在解读全血标本检测结果的动态变化时，需要留意是否存在显著的淋巴细胞增多或白细胞减低[95,96]。而血浆为非细胞标本，需要避免来自循环细胞中EBV DNA的污染，特别是当细胞病毒负荷较高时[97]。EBV DNA在SOT受者外周血中以复杂的形式存在于细胞和血浆，其比例分布随着急性和持续性感染、间歇性疾病和EBV相关恶性疾病的发展阶段而变化。全血标本中病毒载量的增加与血浆中的EBV DNA检出具有线性相关性，尽管这一相关性相对较弱[98-102]。当定性检测结果不一致时，最常观察到的模式是在全血中检测到EBV DNA，而血浆为阴性，特别是当细胞标本类型的病毒载量较低时。细胞标本的病毒载量定量通常高于非细胞标本[99,102-105]，且初次感染时病毒载量通常高于再活化感染。近期有部分研究发现血浆标本先于全血标本出现病毒定性阳性，且定量结果相近，并发现同时检测全血和血浆可能有助于优化PTLD预测的敏感性和特异性[100,104]。基于上述依据，推荐根据临床目标选择检测标本。如果目标是在发生PTLD的高风险患者中尽早发现EBV感染/再激活，全血样本因其更高的敏感性可能是更佳选择。在条件允许的情况下，建议同时对两种样本进行检测。如果目标是EBV阳性PTLD的早期诊断、治疗监测或复发预测，血浆可能是首选的标本类型。临床问题13：能否仅通过检测外周血EBV DNA监控PTLD的发生？推荐意见19：不能仅通过外周血EBV DNA检测来监控PTLD发生。外周血EBV DNA检测有助于早期发现EBV阳性PTLD，但不能筛查EBV阴性PTLD（推荐强度B，证据等级2b）。推荐意见说明：EBV DNA定量分析对监测PTLD十分重要。PCR技术能灵敏准确地测定EBV病毒载量，有助于早期识别可能发展为PTLD的高风险个体。EBV DNA定量监测对于预测EBV阳性PTLD有一定价值，但不能完全替代传统的病理学诊断[57,106,107]。并非所有EBV血症阳性患者都会发展为PTLD[57,107]。一项关于儿童肾脏移植多中心研究发现EBV负荷的程度或持续时间与EBV相关发病率之间没有显著关联。在18名EBV持续高负荷的患儿中，有8名（44%）在平均5.3年的随访期间保持无症状。在这些EBV DNA持续高负荷患儿中，绝大多数（94%）在平均5年的观察期内未发展为PTLD[57]。既往几项研究发现，儿童SOT后EBV DNA的阳性监测结果对PTLD的诊断特异性较差，但贯穿监测全程的EBV DNA血症阴性结果对移植后早期发生的EBV阳性PTLD具有良好的阴性预测价值[108-110]。一项儿童SOT研究发现，EBV DNA结果作为PTLD诊断测试的敏感性为69%，特异性为76%，阳性预测值为28%，阴性预测值为95%[108]。EBV阴性PTLD（即与EBV无关的PTLD）在成人SOT中常见，占移植后第一年PTLD病例的50%以上[54,64,111]。相比之下，一项德国儿童实体器官移植受者PTLD登记分析中，在移植后第一年发生的 PTLD 中，仅 11/65（16.9%）为EBV阴性 PTLD[66]。然而，一项多中心儿童心脏移植数据分析显示，移植后>3年发生的110例非复发性PTLD病例中，仅25%的病例在诊断时血液中可检测到EBV DNA，这些晚期病例中只有35%为EBV阳性PTLD[67]。EBV阴性PTLD患者的全血EBV阳性率与无PTLD的SOT受者相近[111,112]，这些患儿血浆中几乎检测不到EBV DNA，即使能够检测到，也仅短暂地呈现出低水平拷贝。当PTLD临床诊断明确时，EBV DNA 检测结果能区分EBV阳性PTLD和EBV阴性PTLD[111,112]。总体而言，虽然通过监测外周血EBV DNA来监控PTLD的发生具有一定的价值，但不能仅依赖此方法。对于出现发热、局部或全身淋巴结肿大，以及移植肾或其他器官（如胃肠道、肺、皮肤、肝脏、中枢神经系统等）局灶性病变，或出现无法解释的发热、盗汗、体重减轻、乏力、厌食、嗜睡、咽痛等非特异性症状的患儿，应考虑PTLD的可能性，并及时进行影像学检查（如淋巴结超声、消化道内镜、CT、MRI、PET-CT等）或进行组织学诊断，具体可参考《中国肾脏移植受者EB病毒感染和移植后淋巴组织增生性疾病临床诊疗指南》。临床问题14：EBV病毒载量升高时，能否减少免疫抑制剂？推荐意见20：当受者表现为过度免疫抑制状态、排斥反应风险不高时，建议减少免疫抑制剂（推荐强度D，证据等级5）。推荐意见说明：通过减少免疫抑制防治EBV感染和PTLD的最高等级证据来自肝脏移植受者的研究，通过减少或停止免疫抑制方案成功治疗PTLD[113]。另有研究通过定量核酸扩增（nucleic acid testing, NAT）对EBV进行前瞻性的纵向观察，早期发现感染并相应的减少免疫抑制药物可显著降低PTLD的发生率[63,114,115]。有研究发现，8例肝脏移植受者完全停止免疫抑制与无PTLD确诊相关，不过EBV DNA血症可持续存在[106]。需要注意，一般认为同种异体肝脏移植具有更好的免疫耐受性，因此能对这一人群采取更积极的减少免疫抑制策略。研究发现在使用他克莫司作为主要免疫抑制剂的儿童肾移植受者中，通过优化免疫抑制的使用可以减少PTLD的发生[116]。通过PCR监测血液中EBV DNA水平能简单有效地早期诊断EBV感染[117]。与其他实体器官受者相比，肾移植受者的PTLD发病率较低[118]。这类受者发生PTLD前通常发生EBV DNA血症，当患者表现出EBV DNA血症，应综合患者免疫状态以及排斥反应风险考虑采取减少免疫抑制策略。尽管支持其有效性的证据有限，目前许多中心仍然采取预防性减少免疫抑制策略来管理EBV相关并发症。在已发表的相关研究中，策略集中于结合减少免疫抑制和其他干预措施，特别侧重于评估抗病毒和静脉注射人免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIg）治疗的效果[117-119]。虽然专家组认为EBV病毒载量升高时，对儿童肾脏移植受者采取减少免疫抑制策略能够产生积极作用，但证据有限需谨慎；当受者表现为过度免疫抑制状态、排斥反应风险不高时，减少免疫抑制剂的安全性更高。临床问题15：EBV病毒载量升高时，抗病毒治疗能否预防EBV疾病（包括PTLD）？推荐意见21：尚无证据支持使用抗病毒治疗预防EBV疾病（包括PTLD）（推荐强度B，证据等级2b）。推荐意见说明：抗病毒治疗预防PTLD的作用存在争议[120]。目前相关临床数据主要来自儿童肝脏移植。一项回顾性研究分析了44名儿童肝脏移植受者使用预防性抗病毒治疗结合减少免疫抑制治疗对EBV DNA载量升高的影响，研究发现4名受者病毒载量下降，但有5名受者发展为PTLD或Burkitt淋巴瘤[121]。另一病例系列研究发表了12名儿童肝脏移植受者数据，研究对初次EBV感染受者和慢性高病毒载量受者予预防性伐昔洛韦治疗，仅有1名受者治疗后清除了EBV病毒[122]。一项回顾性研究纳入了47例肝脏移植后接受伐昔洛韦治疗EBV DNA血症的儿童，26名受者接受了30天抗病毒治疗，10名受者治疗后初期出现病毒载量下降，但其中8名受者EBV DNA血症复发；42名受者（包括之前接受30天抗病毒治疗者）接受了长期治疗直至病毒载量无法检测，其中20名受者在治疗期间复发，多数受者对长期治疗没有反应[123]。另一项针对儿童肝脏移植受者的研究对比了18名EBV D+/R-受者（即EBV高风险受者）与22名非高风险组受者。这项研究不仅对受者实施了长期的预防性抗病毒治疗，而且一旦检测到EBV DNA血症，就会降低他克莫司用量，并静脉注射更昔洛韦。研究结果显示，在EBV高风险组中有1例受者发生了EBV疾病（即单核细胞增多症样综合征），而在其他受者中有2例发生了PTLD，这些病例在停用他克莫司后得到缓解。作者认为研究中的治疗方案可降低PTLD发病率，但由于研究中两组受者均接受他克莫司减量方案，因此难以判断抗病毒药物的实际效果[124]。最后，一项纳入上述四项研究之二[121,122]。的Meta分析评估了预防性抗病毒治疗的影响，结果没有发现支持预防性抗病毒治疗的证据[120]。暂无儿童肾移植受者的抗病毒治疗预防EBV疾病的研究，但有研究纳入了28名儿童肾移植受者，其中20人接受了伐昔洛韦或更昔洛韦预防。在一年的随访期结束时，接受预防的儿童中有45%患有原发性EBV感染，而未接受预防的儿童则为100%[125]。此外，也有研究报道了预防性使用缬更昔洛韦与儿童肾移植中EBV感染率降低无关[126]。可见，对于抗病毒药物的使用是否能预防EBV感染尚存在争议。综上，基于目前研究不推荐在EBV病毒载量升高时使用抗病毒药物预防EBV疾病。临床问题16：EBV DNA血症的儿童肾脏移植受者，是否常规使用利妥昔单抗预防EBV疾病（包括PTLD）？推荐意见22：不建议对EBV DNA血症的儿童肾脏移植受者常规使用利妥昔单抗预防EBV疾病（包括PTLD）（推荐强度D，证据等级5）。推荐意见说明：最近一项来自国外的调查发现，14.5%的欧洲受访中心使用利妥昔单抗作为PLTD的预防性治疗，且在儿科中心更为常见（62.5% vs. 6.5%；P<0 .001）[127]。然而，关于单克隆抗体在SOT受者中预防疾病进展的效果的数据仍然很少。在一项针对儿童肾脏移植受者的病例系列研究中[128]，探讨了13名患有持续性EBV DNA血症儿童的治疗策略，其中5名患儿接受了预防性利妥昔单抗治疗，有2名（40%）在研究期间成功清除了EBV DNA血症，而在未接受预防性利妥昔单抗治疗的8名患儿均成功清除了EBV DNA血症。值得注意的是，在接受利妥昔单抗治疗的组别中，没有患儿出现新生供体特异性抗体（donor-specific antibodies, DSA），而在未使用预防性利妥昔单抗治疗的患儿中，有4名出现了新生DSA。这项研究结果突出了在管理持续性EBV DNA血症时，预防性利妥昔单抗治疗在清除EBV DNA血症方面的效果相比未使用此预防性治疗的患儿作用较为有限，但可能对防止新生DSA形成有益。另外一项纳入了26名儿童肾脏移植的研究[129]，发现预防性使用利妥昔单抗可以短期内降低EBV DNA载量，但DNA血症复发较为常见。此外，一项针对儿童心脏移植受者的小型回顾性研究中，对6例发生初次EBV DNA血症的受者给予利妥昔单抗治疗，在5名受者中有效的降低了病毒载量。值得注意的是，该研究使用利妥昔单抗同时减低了免疫抑制药物使用[130]。另一项对34名EBV D+R-成人肾脏移植受者随访一年的队列研究中，6人在出现PTLD临床表现之前接受了预防性利妥昔单抗治疗。其中5名在接受单次利妥昔单抗后清除了DNA血症，第6名受者在接受第二剂利妥昔单抗后也清除了DNA血症[131]。接受利妥昔单抗治疗的同时降低了免疫抑制剂的剂量，这部分患者均未诊断出PTLD。相较之下，在没有使用预防性利妥昔单抗治疗的病毒血症患者中，有4例被确诊为PTLD[131]。第三项研究是纳入299名成人心脏移植受者的前瞻性单中心队列，对减少免疫抑制治疗无效的EBV DNA血症受者予单次利妥昔单抗治疗[132]。在该队列中，1名受者可疑诊断PTLD，1名受者明确诊断PTLD（发病率0.67%）。排斥反应发生率未增加。与既往未使用利妥昔单抗的数据相比，该队列中PTLD发病率降低（P=0.03）。利妥昔单抗治疗EBV DNA血症的风险主要在于低丙种球蛋白血症和严重感染的风险增加[133,134]。而在一项对成人肾脏移植术后6个月内感染并发症的回顾性研究中，接受利妥昔单抗治疗的34名受试者的感染率为48%，而未接受利妥昔单抗治疗的对照组感染率为11%，不过二者无统计学差异。利妥昔单抗组感染包括皮肤和软组织感染（n=8）、血液感染（n=5）、食管炎（n=3）、腹膜炎（n=3）、肺炎（n=1）、结肠炎（n=1）[135]。但是在SOT受者中，利妥昔单抗作为预防性治疗措施的不良反应尚未报道。以上研究表明利妥昔单抗在预防PTLD的效果仍存在争议。尽管治疗后EBV病毒载量会出现下降，但存在EBV病毒反弹现象。此外，仅仅降低病毒载量并不是一个理想的治疗目标。因此，鉴于当前研究数据相对有限，不建议常规使用预防性利妥昔单抗治疗。然而，预防性使用利妥昔单抗作为一种治疗策略，尤其是在高度怀疑PTLD的患儿中，是一个值得探究的研究方向，未来需要更多研究以验证预防性使用利妥昔单抗的有效性和安全性。临床问题17：PTLD患者是否应减少免疫抑制剂？推荐意见23：推荐除排斥反应发生风险高外，所有PTLD患者的初始治疗中应包括降低免疫抑制强度（推荐强度B，证据等级2b）。推荐意见说明：减少免疫抑制的主要目的是重建儿童肾脏移植受者的T细胞功能，控制淋巴增殖。然而，这种调整有时可能会引起移植器官的排斥反应。来自成人SOT的前瞻性研究显示，接受减少免疫抑制治疗的患者部分应答率为6%（1/16），完全应答率为0。值得注意的是，这项由16名成人肾脏移植受者参与的试验中，移植物排斥率高达38%[136]。在儿童SOT受者中，对单纯减少免疫抑制反应较差的因素包括CD20或EBV阴性、晚期PTLD，以及中枢神经系统受累或具有Burkitt或霍奇金形态的PLTD[137]。目前，在儿童肾脏移植受者中常用的免疫抑制方案包括钙调磷酸酶抑制剂（如他克莫司或环孢素）、抗细胞增殖药物（如吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤）以及不同剂量的泼尼松。然而，尚不清楚是否何种免疫抑制方案对PTLD更具防治作用。一些研究认为，由于mTORi的抗增殖作用，其使用可能降低 PTLD风险。但其他研究表明，引入mTORi可能会增加PTLD的风险[138-140]。值得注意的是，研究发现目标他克莫司谷浓度较高的患者中PTLD的风险增加[141]。在一项纳入82名儿童肾脏移植受者的研究中[142]，在平均4.0±0.2年的随访期间，PTLD的发生率为9%。所有PTLD 患儿确诊后都采取了暂停免疫抑制治疗的措施，没有出现死亡或短期内移植物失功的情况。此外，另一研究纳入了81名接受肾移植的儿童[143]，在平均3.9±2.3年的随访期间，10名儿童发展为PTLD，所有PTLD患儿均暂停或减少了他克莫司的使用。其中有一例在治疗后发生了轻度急性细胞排斥反应，随后治疗方案调整为较高剂量的他克莫司。在随后的3±2.5年随访期间，包括该患儿在内，没有任何因EBV相关疾病、PTLD或恶性淋巴瘤而失去同种异体移植物或经历肾功能衰竭的病例。这些研究结果表明，对于儿童肾脏移植受者，减少免疫抑制作为 PTLD 初始治疗方是安全有效的。因此，目前的治疗策略倾向减少总体免疫抑制水平，以降低PTLD的风险。这种做法强调了在维持移植物存活的同时，通过精细调整免疫抑制策略来最小化PTLD风险的重要性。临床问题18：利妥昔单抗能否用于PTLD的治疗？推荐意见24：建议利妥昔单抗作为一线药物纳入CD20阳性PTLD的综合治疗（推荐强度C，证据等级4）。推荐意见说明：PTLD是儿童肾脏移植术后严重的并发症，涉及多种病理生理机制。超过90%的儿童PTLD是由于免疫抑制和T细胞免疫监视减弱，导致EBV阳性B细胞增殖所致[144]。在EBV阳性的PTLD中，EBV病毒感染循环B细胞，激活与病毒生命周期相关的一系列基因表达，包括初级潜伏膜蛋白（LMP1、2A-B）和EBV核抗原（EBNA1、2、3A-C）。这些病毒蛋白质通过干扰细胞的正常调节途径，促进细胞增殖和抑制程序性细胞死亡，从而导致B细胞的异常增殖[145]。研究发现大多数EBV相关的PTLD源自B细胞并表达CD20蛋白，为治疗提供了新的靶点[146]。利妥昔单抗是一种针对B细胞表面蛋白CD20的第一代嵌合单克隆抗体，可改善CD20阳性非霍奇金氏淋巴瘤的预后[147]。成人器官移植研究表明，利妥昔单抗单药治疗的缓解率为44%～79%，完全缓解率为20%～55%[144]。关于儿童肾脏移植受者利妥昔单抗单药治疗PTLD的数据较少。一项小型的儿童SOT研究中[148]，利妥昔单药治疗完全缓解率为70%～75%。另外一项仅限于儿童肾脏移植受者的研究[149]表明，利妥昔单抗单药治疗或与化疗结合使用，能够保持良好的移植肾存活率。另一项针对儿童肾脏移植受者研究中[150]，报道了3名PTLD患儿的诊疗经过，所有3名患者均降低了免疫抑制强度，其中两名接受利妥昔单抗治疗，均展现出了良好的治疗反应[150]。尽管利妥昔单抗在治疗PTLD中显示了积极效果，其最佳治疗方案和监测策略仍需进一步研究。例如，治疗的最佳起始时间、适宜剂量及疗程长度，以及如何有效结合免疫抑制剂和利妥昔单抗，仍是未来研究的关键问题。临床问题19：能否仅通过外周血EBV病毒载量变化来监测PTLD的治疗反应？推荐意见25：不推荐仅通过外周血EBV病毒载量变化来监测PTLD治疗的反应性，特别是对于接受利妥昔单抗或其他抗B细胞治疗的PTLD儿童，仅监测EBV DNA血症可能会产生误导（推荐强度B，证据等级2b）。推荐意见说明：在监测PTLD治疗反应的过程中，监测外周血EBV病毒载量变化的适用性和有效性有限。研究报道了七名确诊EBV阳性PTLD儿童肝脏移植受者，观察到在治疗初期（包括降低免疫抑制、静脉注射更昔洛韦），外周血单核细胞中EBV DNA清除与临床反应同时发生，但在疾病未复发的情况下，病毒载量频繁反弹。外周血中的EBV病毒载量变化并不一定反映疾病的活动状态[151]，单一监测这一指标可能产生误导。另一项关于SOT的研究发现[152]，接受利妥昔单抗治疗的患者病毒负荷几乎立即显著下降，这种下降甚至发生在PTLD进展的患者中。因此，尽管利妥昔单抗治疗后EBV负荷显著下降，但这并不直接反映PTLD的临床治疗效果。此外，在SOT和造血干细胞移植人群中，大量数据表明，相比含有细胞的样本，血浆样本中的病毒载量与临床反应的相关性更好，特别是当患者接受了利妥昔单抗治疗时[100,111,112,152-154]，也因此可能更适合用于监测治疗反应和预测复发。基于这些发现，我们不建议仅依赖外周血EBV病毒载量变化来评估PTLD治疗反应，特别是对于接受利妥昔单抗或其他抗B细胞治疗的患者。选择适当的监测方法对于准确评估治疗效果、指导临床决策以及优化患者管理至关重要。治疗反应监测通常涉及一系列临床和实验室评估，包括但不限于血液学检查、生化指标、影像学评估以及必要时的组织病理学确认。通过这些监测手段可跟踪PTLD治疗进展，评估患者对治疗的反应，及时发现任何潜在的复发迹象或治疗相关的并发症。特别是影像学评估，如PET/CT，在评估治疗反应和疾病控制方面发挥着重要作用。此外，随着生物标志物研究的进展，这些标志物的监测在未来可能会为PTLD的治疗反应评估提供更为精细化的指标。四、儿童肾脏移植后BKPyV感染BKPyV是多瘤病毒科、多瘤病毒属的一员[155]。在儿童肾脏移植受者中，BKPyV及其引发的BKPyV肾病（BK virus-associated nephropathy, BKPyVN）是重要并发症。儿童BK多瘤病毒感染在几个方面与成人不同。研究发现年龄是BKV病毒血症和BKPyVN发展的独立预测因素，移植年龄越小，感染风险越高[156]。儿童受者在移植时更有可能呈BKPyV血清阴性[157]，这可能会增加移植后病毒复制的风险、严重性和持续时间[157-160]。泌尿生殖系统异常是儿童终末期肾病的重要原因[161]，这些异常是否增加病毒重新激活的风险尚不清楚。儿童供受者不匹配时，供肾相对较小则产生高滤过损伤，可能增加BKV感染风险；供肾相对较大则在早期损伤阶段血肌酐不升高而延误BKPyVN诊断。总之，儿童肾脏移植受者的BK多瘤病毒管理需要综合性策略，需充分考虑该人群的独特风险因素和临床表现。早期识别和主动管理策略对于减轻BKPyV的影响、确保移植物长期存活至关重要。临床问题20：儿童肾脏移植受者感染BKPyV的风险是否高于成人受者？推荐意见26：儿童肾脏移植受者感染BKPyV的风险高于成人受者（推荐强度B，证据等级2b）。推荐意见说明：血清流行病学的调查表明，BKPyV的原始暴露多数发生在儿童时期[162]。同时，在儿科肾脏移植受者人群中，缺乏BKPyV特异性细胞和体液免疫的比例较高[157,160]，这可能会导致BKPyV引起的感染和相关疾病的风险增加。欧洲儿科肾移植合作计划的一项研究[156]发现，年龄较小的肾脏移植受者（年龄每减少一岁，风险比上升1.1倍）是BKPyV DNA血症和BKPyVN发生的一个独立风险因素。研究显示[163]在儿童肾脏移植受者中，BKPyV DNA血症的发生率在移植后的第一年达到最高（33.4%），明显高于一般肾移植人群（12%）[164]。进一步分析显示，大约16%的患儿出现了推定BKPyVN（持续三周以上高水平的血浆BKPyV DNA负荷），而5%的患儿出现活检证实BKPyVN。这些数据表明，与成人相比，儿童肾移植受者中BKPyV相关疾病的发生率和严重程度更高。另一项目来自北美儿科肾脏试验和合作研究的数据表明[165]，在诊断BKPyVN后的平均24个月内，移植物失功率高达16.7%。这一数据强调了BKPyV感染对儿童肾脏移植受者移植肾功能稳定性的潜在负面影响，以及对患儿生存质量的威胁。因此，对于儿童肾脏移植受者来说，BKPyV的管理策略至关重要。通过定期监测BKPyV DNA和早期诊断，适时调整免疫抑制治疗方案，可以有效减少BKPyV感染的发生和进展，从而保护移植肾功能，提高患儿的生存率和生活质量。临床问题21：儿童肾脏移植受者是否需要接受BKPyV DNA监测？推荐意见27：推荐所有儿童肾脏移植受者接受BKPy DNA监测（推荐强度B，证据等级2b）。推荐意见说明：相较于成人肾脏移植受者，儿童肾脏移植受者群体中缺乏针对BKPyV特异性细胞和体液免疫反应的情况较为普遍[157,160]，这一现象可能增加BKPyV感染及其相关疾病的风险。因此，对于儿童肾脏移植受者而言，进行BKPyV DNA监测十分重要。一项纳入106名儿童肾脏移植受者的长期研究[166]（平均随访期为4.5年）发现，接近三分之一（30.2%）的患儿出现了BKPyV血症，而其中6.6%的患者经历了更为严重的BKPyVN。这一研究强调了BKPyV感染对肾脏移植后受者的潜在威胁，以及采取预防措施的重要性。定期监测BKPyV DNA可以早期识别患儿病毒复制的迹象，从而允许医生及时调整患儿的免疫抑制治疗方案。通过这种预警机制，可以显著降低BKPyV相关疾病（例如BKPyVN）的风险，从而维护移植肾的功能。一项纳入31例儿童肾移植受者的研究发现[167]，通过定期筛查尿液和血浆中的BKV DNA，可以早期发现BKPyV感染，并及时通过减少免疫抑制剂的使用，从而减少了移植肾失功的风险。另一项针对成人肾脏移植受者的研究[168]进一步证实了这一观点，研究发现通过对血液中BKPyV DNA进行筛查，可以在移植肾出现显著功能障碍前，识别出绝大部分高风险BKPyVN患者。因此，采用BKPyV DNA监测作为常规策略，并基于结果及时调整免疫抑制剂的使用，是一种有效的保护移植肾功能的手段。临床问题22：BKPyV DNA监测的标本类型？推荐意见28：建议检测外周血血浆和尿液中的BKPyV DNA（推荐强度B，证据等级2c）。推荐意见29：可同时监测血浆和尿液BKPyV DNA；也可先监测尿液BKPyV DNA，若其升高至一定水平再同时监测血浆BKPyV DNA（推荐强度B，证据等级2c）。推荐意见说明：如何选择BKPyV DNA监测的标本类型，需要深入了解BKPyV感染的病理生理学过程。BKPyV的原发感染通常发生在幼儿期，感染后该病毒在宿主体内的特定细胞类型，尤其是肾脏上皮细胞中，形成潜伏感染状态[164]。免疫抑制可能引发这些潜伏感染的活化，从而触发病毒的复制和相关的细胞病理作用，导致肾小管上皮的损害和持续性的炎症反应。BKPyV重新激活后，首先在尿路上皮中进行高水平复制，并通过尿液排出体外，引起BKPyV尿症；在严重的情况下，病毒可能进入血液循环，引起BKPyV血症。随着疾病的发展，BKPyV可能逆行感染至肾小管上皮细胞，造成细胞的裂解和坏死，并伴有不同程度的炎症细胞浸润，最终导致BKPyVN，在严重的情况下可能导致移植肾功能丧失。目前对BKPyV感染的诊断主要依赖于PCR检测BKPyV DNA。研究发现[169]，当血浆中BKPyV DNA达到特定阈值时，其预测BKPyVN的敏感性和特异性分别达到了100%和96%，阳性预测值为50%，而阴性预测值则为100%。同样的，尿液BKPyV DNA检测预测BKPyVN的敏感性为100%，特异性为92%，阳性预测值为31%，阴性预测值也是100%。此外，另一项队列研究进一步证实了尿液和血浆中BKPyV DNA在BKPyVN诊断中具有较高的阳性和阴性预测值。该研究认为尿液中BKPyV DNA定量超过2500拷贝/ml是BKPyV血症和BKPyVN的早期标记物[170]，以上研究均强调了BKPyV DNA作为BKPyVN诊断标记物的重要性。欧洲儿童肾脏病学会（European Society for Paediatric Nephrology, ESPN）开展的一项调查研究显示，BKPyVN每年影响到1%～5%的患儿，其治疗成功率介于30%～60%之间，而移植物失功率约10%。90%以上的医生会进行BKPyV DNA定量负荷检测，其中26%的医生仅监测尿液，37%仅在血浆中进行筛查，而同时在尿液和血浆中进行筛查的比例也为37%[171]。考虑到成本因素，监测尿液中的BKPyV DNA可以作为首要步骤，如果其水平持续上升高至一定水平（如BKPyV DNA载量>106 copies/ml或>107 copies/ml）再考虑同时监测血浆中的BKPyV DNA。研究表明，在BKPyVN发病率较高的移植中心，直接进行血浆BKPyV DNA的筛查，并及时调整免疫抑制剂的使用量，可以显著降低患者BKPyVN进展的风险[172]。这些发现强调了在BKPyV感染和BKPyVN的管理中，综合应用多种监测手段的重要性，以及对策略的持续优化以提高诊断的准确性和及时性。临床问题23：移植后BKPyV DNA监测的开始时间和频率？推荐意见30：建议移植后7～14d内检测1次BKPyV DNA（推荐强度D，证据等级5）。推荐意见31：建议移植后1月时检测1次BKPyV DNA，其后每个月检测1次至移植后9个月，然后每3个月检测1次至移植后3年（推荐强度B，证据等级2c）；此后每年检测1至2次（推荐强度D，证据等级5）。推荐意见说明：儿童肾脏移植受者BKPyV感染的临床过程与成人在多个方面存在差异[173]。儿童受者在进行肾脏移植时更可能表现出BKPyV的血清阴性状态[157]，这一差异可能会增加他们在移植后感染病毒的风险、病毒复制的严重程度以及持续时间[156,158-160]。此外，来自供者的BKPyV感染[174]以及潜伏的BKPyV感染[164]的重新激活，在儿童肾脏移植受者中容易导致早期的BKPyV感染。考虑到儿童肾脏移植受者的BKPyV感染的特点，我们建议在成人肾脏移植受者检测方案的基础上（参见《肾脏移植受者BK多瘤病毒感染临床诊疗指南》），进行更早期的监测及在后期更频繁的监测。研究发现[175]，儿童造血干细胞移植术后尿液和血浆样本中首次出现BKPyV DNA的中位时间分别为11天和32天。儿童肾脏移植受者在进行肾脏移植时更可能处于BKPyV血清学阴性状态，缺乏BKPyV特异性免疫力。同时，部分年龄较大的儿童遗体供者由于曾感染BKPyV并且BKPyV已经在肾脏中潜伏。免疫抑制状态下，儿童肾脏移植受者发生BKPyV相关供体来源感染的可能性更大。基于这些观察，我们建议在移植后的第7至14天内进行一次BKPyV DNA的筛查，以早期识别和管理可能的BKPyV感染。此外，一项来自欧洲的大规模儿童肾脏移植研究进一步揭示[156]，在移植后的5年内，约15.8%的患儿出现了BKPyVN，而36.7%的患儿观察到BKPyV DNA血症。值得注意的是，约9.6%的患者在移植后的第二年之后才出现病毒血症，表明儿童肾脏移植受者在移植后2年仍然面临BKPyV感染的风险。鉴于上述研究结果，我们建议延长儿童肾脏移植受者的BKPyV监测时间，即在移植后9个月后，每3个月检测1次至移植后3年，此后每年检测1～2次。这一策略旨在基于儿童独特的生理和免疫特点，通过更早期的监测和延长的监测时间，为儿童受者提供早期诊断和及时治疗，以避免移植物功能丧失的风险。临床问题24：儿童肾脏移植受者感染BKPyV能否使用静脉免疫球蛋白作为辅助治疗？推荐意见32：静脉免疫球蛋白不建议作为常规辅助治疗（推荐强度C，证据等级4）。推荐意见33：经最大程度的调整免疫抑制剂持续数周至数月，仍有BKPyV DNA血症/可疑BKPyVN、推定BKPyVN或已证实BKPyVN或移植肾功能减退，推荐使用静脉免疫球蛋白作为辅助治疗（推荐强度B，证据等级2b）。推荐意见说明：在管理儿童肾脏移植受者BKPyV感染过程中，将静脉免疫球蛋白（IVIg）纳入治疗方案需谨慎考虑多种因素。儿童患者的免疫系统和生理特性与成人存在显著差异，导致他们对治疗的响应也不尽相同。当前研究和实践倾向于首选减少免疫抑制剂剂量的策略来降低BKPyV复制风险。此策略基于减少免疫抑制，提高机体自然的抵抗力和清除病毒的能力[176]。然而，对于某些患儿来说，即便实施了该策略，其病情仍难以获得有效控制。在这种情况下，考虑将IVIg作为辅助治疗手段。IVIg是从健康捐献者的血浆中提取的免疫球蛋白，能够增强机体的免疫响应[177]。虽然IVIg在治疗其他病毒性感染和自身免疫疾病中已展现出其潜力，但在BKPyV感染的治疗应用方面，其有效性和适应症仍需进一步研究和验证。一项研究纳入了117例儿童肾脏移植受者[178]，34例（28%）和15例（13%）患儿分别表现出BKPyV DNA尿症和血症。其中3例经活检证实为BKPyVN。7名患儿（46%）接受了IVIg治疗，其中5人在IVIg治疗后实现了病毒载量降低。该研究发现IVIg输注可使大多数对免疫抑制减少方案无反应的患儿的病毒血症消失。另一项研究纳入了62名儿童肾脏移植受者[179]，其中有31例（约50%）患儿出现BKPyV DNA尿症或血症，其中13例（42%）持续出现BKPyV DNA血症或尿症，并对降低霉酚酸酯剂量的调整无反应。在接受IVIg治疗的13名患儿中，有12名（约92%）在治疗6个月内BKPyV载量显著降低，且在研究期间未出现BKPyVN。这表明，在免疫抑制剂调整不能有效控制BKPyV复制的情况下，IVIg治疗可能有助于减少病毒载量，从而改善患儿临床预后。尽管如此，鉴于目前关于IVIg治疗儿童肾脏移植后BKPyV感染的证据相对有限，不建议将其作为常规辅助治疗手段。在考虑使用IVIg时，应基于患儿的具体情况进行个体化评估，综合考量患者的免疫状态、病毒载量以及对免疫抑制剂调整的反应等因素，以确保治疗选择的科学性和适宜性。五、小结本指南从儿童肾脏移植术后重要机会性病毒感染的流行病学特点、检测手段、筛查策略、监测方法、诊断标准、预防措施、早期干预及疾病治疗等方面，依据牛津循证分级与推荐强度，确定了有力的推荐意见和专家共识，为当前国内儿童肾脏移植受者感染相关疾病的临床诊疗提供帮助。但是存在局限性和不足，有待进一步研究确定。随着临床经验的不断积累、临床研究的不断深入，将对指南进行不断地补充、完善和更新。一些证据级别不高的临床问题将成为未来研究的方向，需要在今后的临床研究与实践中进一步研究和完善，才更符合临床实际，助力提高临床水平，改善儿童肾脏移植疗效。执笔作者：李军（中山大学附属第一医院），张桓熙（中山大学附属第一医院）， 尚文俊（郑州大学第一附属医院），刘龙山（中山大学附属第一医院）， 邓荣海（中山大学附属第一医院）通信作者：王长希（中山大学附属第一医院）wangchx@mail.sysu.edu.cn李军（中山大学附属第一医院） lijun5@mail.sysu.edu.cn参编作者： 黎剑明（中山大学附属第一医院）， 谭景洪（中山大学附属第一医院），傅茜（中山大学附属第一医院），吴成林（中山大学附属第一医院），王军祥（郑州大学第一附属医院），丰永花（郑州大学第一附属医院），王志刚（郑州大学第一附属医院）主审专家：薛武军（西安交通大学第一附属医院），蔡明（浙江大学医学院附属第二医院），朱有华（海军军医大学第一附属医院），王长希（中山大学附属第一医院），丰贵文（郑州大学第一附属医院）审稿专家（按姓氏笔画顺序）：王振兴（山西省第二人民医院），王强（北京大学人民医院），戎瑞明（复旦大学附属中山医院），朱兰 （华中科技大学同济医学院附属同济医院），刘永光（南方医科大学珠江医院），张雷（海军军医大学第一附属医院），陈刚（华中科技大学同济医学院附属同济医院），林涛（四川大学华西医院），周洪澜（吉林大学第一医院），郑瑾（西安交通大学第一附属医院），项和立（西安交通大学第一附属医院），黄洪锋（浙江大学附属第一医院），崔先泉 （山东大学齐鲁医院），彭龙开（中南大学湘雅二医院），董建辉（广西医科大学第二附属医院）利益冲突：所有作者声明无利益冲突指南仅代表编写及审议专家们的观点，不具备法律效力参考文献[1] 王长希. 抓住机遇发展我国儿童肾移植. 中华儿科杂志, 2015, (9): 644-6.[2] WINTERBERG P D, GARRO R. 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