诊疗指南 | 儿童肾脏移植排斥反应的预防与治疗临床诊疗指南
2024-05-09 17:32:25来源：中华医学会器官移植学分会阅读：107次
儿童肾脏移植排斥反应的预防与治疗临床诊疗指南
中华医学会器官移植学分会
【摘要】排斥反应的预防与治疗是肾脏移植成功的基石。我国儿童肾脏移植历经多年发展，尤其2018年新的器官分配政策实施以来，极大促进了儿童肾脏移植临床技术应用能力的快速进步，手术例数以及实施儿童肾脏移植的中心显著增加。但儿童肾脏移植受者受疾病谱、免疫系统、免疫抑制剂药动学及药效学、药物耐受性和依从性等多种因素影响，排斥反应的发生率仍高于成人受者，是制约儿童肾脏移植效果且需重点关注的重大临床问题。对儿童肾脏移植排斥反应的预防与治疗相关问题进行系统提炼、归纳、解答并临床推广，有助于提高我国儿童肾脏移植受者人/肾存活率与诊疗技术水平，继而推动儿童肾脏移植学科的发展。
【关键词】儿童肾脏移植、排斥反应、围手术期、免疫维持期、供者特异性抗体
基金项目：国家自然科学基金（82270792，82370757）；河南省医学科技攻关项目（192102310124）；河南省卫健委医学科技攻关项目（SBGJ2020003045）
Abstract: The prevention and treatment of rejection reactions are the cornerstone of successful kidney transplantation. Kidney transplantation for children in China has gone through many years of development, especially since 2018 when the new organ allocation policy has greatly promoted the rapid progress of clinical technology application capabilities in pediatric kidney transplantation. The number of surgeries and the number of centers implementing pediatric kidney transplantation are increasing. However, the incidence of rejection in pediatric kidney transplant recipients is still higher than that in adult recipients due to various factors such as disease spectrum, immune system, immunosuppressive pharmacokinetics and pharmacodynamics, drug tolerance and compliance, which is a major clinical issue that restricts the effectiveness of pediatric kidney transplantation and requires special attention. Systematically extracting, summarizing, answering, and clinically promoting issues related to the prevention and treatment of rejection in pediatric kidney transplantation can help improve the survival rate and diagnostic and therapeutic level of pediatric kidney transplant recipients and transplanted kidneys in China, and further promote the development of the pediatric kidney transplantation discipline.
Keywords：Pediatric kidney transplantation, Rejection reaction, Perioperative period, Immune maintenance period, Donor specific antibody
Funding program: National Natural Science Foundation of China, 82270792, 82370757; Henan Province Medical Science and Technology Research Project, 192102310124; Medical Science and Technology Research Project of Henan Provincial Health Commission, SBGJ2020003045.
肾脏移植是治疗儿童终末期肾脏疾病（end stage renal disease, ESRD）最有效的方法，在提高疾病救治率的同时，也显著改善患儿生长发育、心理缺陷、认知障碍，提高其生活与生存质量[1]。近30年来，我国儿童肾脏移植通过不断的临床实践取得了重大进展，先后在儿童供-受者匹配、免疫抑制治疗方案优化、外科技术改进、肾病复发与长期存活等多方面开展探索，取得了一系列相关诊疗技术与成果。2021年至2023年我国累计完成儿童肾脏移植1932例，移植例数仅次于美国，移植效果趋于国际水平[2]。同时，我国首部《儿童肾移植》专著已于2022年由人民卫生出版社出版[3]。
尽管我国儿童肾脏移植发展日新月异，但仍存在诸多导致移植肾失功的关键因素：外科并发症、排斥反应、免疫抑制剂毒性作用导致的肾脏间质病变以及移植物肾病复发或新发肾病等[4]。其中T细胞介导的排斥反应（T cell-mediated rejection, TCMR）和抗体介导的排斥反应（antibody mediated rejection, AMR）是制约儿童肾脏移植受者及移植肾存活率的重要因素[5]。由于我国儿童肾脏移植发展尚不均衡，各移植中心对排斥反应的预防与诊疗方案的应用存在差异和诸多争议。因此有必要针对儿童肾脏移植排斥反应的流行病学特点、预防措施、诊断与治疗原则等关键问题进行提炼、归纳，基于当前我国各移植中心儿童肾脏移植临床实践及可获得的最佳证据，明确证据质量和推荐强度，以临床实践和应用为导向，开展《儿童肾脏移植排斥反应的预防与治疗临床诊疗指南》的制定工作。
本指南已在国际实践指南注册与透明化平台（Practice Guide Registration for TransPAREncy, PREPARE）上以中英双语注册（注册号：PREPARE-2023CN890）。
临床问题的遴选及确定：工作组对国内外该领域发表的指南和共识进行比对，针对既往指南中没有涉及和有研究进展的内容及临床医生重点关注的内容，经过问卷调查和专家组会议讨论，对临床关注的问题进行讨论，最终形成本指南覆盖的16个临床问题，涉及儿童肾脏移植受者免疫风险评估、监测与处理和排斥反应的预防与治疗两大方面。
证据检索与筛选：证据评价组按照人群、干预、对照、结局（population, intervention, comparison, outcome, PICO）的原则对纳入的临床问题进行检索，检索MEDLINE（PubMed）、Web of Science、万方知识数据服务平台和中国知网数据库，纳入指南、共识、规范、系统评价和Meta分析、队列研究、病例对照研究等观察性研究。检索词包括：“儿童肾移植”、“肾移植”、“排斥反应”、“TCMR”、“AMR”、“致敏因素”、“群体反应抗体”、“供者特异性抗体”、“非HLA抗体”、“错配”、“免疫风险分层”和“肾脏移植存活”等。文献检索时间为1964年1月至2024年01月。完成证据检索后，每个临床问题均由共识专家组成员按照题目、摘要和全文的顺序逐级独立筛选文献，确定纳入符合具体临床问题的文献，完成筛选后两人进行核对，如存在分歧，则通过共同讨论或咨询第三方协商确定。
证据分级和推荐强度分级：本指南使用2009版牛津大学循证医学中心的证据分级与推荐强度标准对每个临床问题的证据质量和推荐强度进行分级（表1）。
推荐意见的形成：综合考虑证据以及我国患者的偏好与价值观、干预措施的成本和利弊等因素后，指南工作组提出了符合我国临床诊疗实践的24条推荐意见。推荐意见达成共识后，工作组完成初稿的撰写经中华医学会器官移植学分会组织全国器官移植与相关学科专家两轮会议集体讨论，根据其反馈意见对初稿进行修改，最终形成指南终稿。
本指南中的儿童年龄范围与《中华人民共和国未成年人保护法》中的规定一致，为未满18周岁。
临床问题1：儿童肾脏移植受者是否比成人肾脏移植受者更易发生排斥反应？
推荐意见1：儿童肾脏移植受者排斥反应发生率高于成人肾脏移植受者，建议加强对儿童肾脏移植受者排斥反应的监测（推荐强度B，证据等级2a）。
排斥反应按照肾脏移植后发生的时间分为四种类型：超急性排斥反应、加速性排斥反应、急性排斥反应和慢性排斥反应[6]。近年来，随着排斥反应机制研究的日益深入，新的监测指标、治疗手段与新药临床应用等日新月异，人们对排斥反应的认识更加深刻。排斥反应按照发病机制分为两大类，即TCMR主要由特异性T细胞活化发挥的免疫效应；AMR主要是由受者体内术前预存或术后新生的抗供者人类白细胞抗原（human leukocyte antigen, HLA）、非HLA抗体所引发的免疫效应[7]。该分类更有利于诠释疾病的本质，在此基础上能够更加清晰地提出疾病的诊断标准、预防手段与治疗措施。
随着新型口服免疫抑制药物以及生物制剂等的不断研发与临床应用，围手术期免疫诱导治疗方案的不断完善，儿童肾脏移植早期TCMR的发生率较前有所下降。美国OPTN/SRTR 2020年年度数据报告显示，在2018～2019年的儿童肾脏移植队列中，TCMR总发生率为10.7%，随年龄的变化有一定差异，在11～17岁的患者中TCMR发病率最高为11.7%，成人发生率则在6.4%～8.4%之间。总的来讲，儿童肾脏移植受者围手术期TCMR的发生率略高于成人[8]。2022年国内3家儿童肾脏移植中心研究显示，儿童肾脏移植受者TCMR的发生率在10.4%～24.4%之间，明显高于成人肾脏移植受者。TCMR多发生在移植后的前3个月内，移植1年后偶尔发生[9-11]。因此，TCMR仍然是儿童肾脏移植受者术后常见并发症，是影响移植肾近期存活率的关键因素。
移植肾的长期存活率主要受AMR影响，与TCMR相比，AMR具有救治困难、预后差且容易复发的特点，目前已成为器官移植领域亟待攻克的重点。通过对美国器官资源共享网络（United Network for Organ Sharing, UNOS）注册数据的回顾性分析，Terasaki等人推断38%的同种异体移植肾丢失可能是由于非HLA 相关的免疫因素造成的，而只有18%是由于HLA-DSA造成的[12]。这表明，非 HLA因素造成的移植肾免疫损伤作用比以前怀疑的要强得多，且非HLA同种免疫主要与慢性同种异体移植肾丢失有关[13]。虽然理论上儿童受者的免疫系统不够成熟，肾脏移植术后产生新生DSA（de novo donor specific antibody, dnDSA）的风险可能低于成人受者。但研究报道，成人肾脏移植术后6～10年内产生dnDSA的累积发生率为15%～30%[14-15]，而接受初次肾脏移植的儿童受者在随访1～5年内产生dnDSA的发生率高达19%～38%[16-17]，说明其在实际情况下可能比成人肾移植受者更容易产生dnDSA。产生dnDSA的儿童肾脏移植受者在随访期间总体具有更低的肾小球滤过率，更高的AMR发生率以及移植肾失功风险[18]。鉴于此，加强对儿童肾脏移植受者排斥反应的监测对预防排斥反应的发生，提高移植肾存活率具有重大意义。
临床问题2：儿童肾脏移植受者排斥反应发生的高危因素有哪些？
推荐意见2：儿童肾脏移植受者排斥反应的高危因素有：预存DSA阳性、供受者HLA错配较多、供肾冷/热缺血时间较长、移植肾功能延迟恢复、免疫抑制剂暴露量不足、二次及多次肾脏移植、患儿及监护人依从性差等（推荐强度B，证据等级2a）。
影响儿童肾脏移植受者排斥反应的高危因素较多，既有免疫因素，也有非免疫因素，主要包括：HLA错配数多、免疫抑制不足、二次及以上移植、移植肾功能延迟恢复（delayed graft function, DGF）、高血压、供肾冷/热缺血时间较长、受者依从性差等[19-20]。儿童肾脏移植受者的用药依从性一般较差，不依从率可达到30%～70%[21]，特别是其进入青春期后，与同龄人社会交往中的疏远感和差异感往往会造成焦虑和抑郁，进而影响服药的自我管理，青春期儿童的不依从率可达到低龄儿童的3倍[22]。儿童肾脏移植受者的用药不依从往往会导致免疫抑制不足，进而引起新生DSA和/或排斥反应。研究显示，依从性每降低10%，移植肾失功和受者死亡的风险就会增加8%[23]。用药不依从已成为继排斥反应和感染之后导致移植肾失功的第三大原因。因此，针对存在排斥反应发生高危因素的儿童肾脏移植受者，应加强免疫诱导期及免疫维持期相关免疫风险的监测。
临床问题3：预致敏的肾脏移植等待患儿，能否行肾脏移植手术？
推荐意见3：预致敏患儿不是肾脏移植手术禁忌证，等待移植期间可给与口服免疫抑制剂药物治疗，定期复查并及时调整免疫抑制剂剂量（推荐强度C，证据等级4）。
推荐意见4：建议肾脏移植配型避开预存的强阳性DSA。若受者存在阳性或弱阳性DSA，建议术前给与脱敏治疗（推荐强度B，证据等级3b）。
致敏的终末期肾病儿童在肾脏移植后发生AMR的风险较高。如不加区别地进行肾脏移植，移植肾存活率较未致敏受者明显下降。当同种异体HLA进入儿童移植受者体内，滤泡辅助T细胞（follicular helper T cells, Tfh）-B细胞-浆细胞轴在DSA产生过程中居于核心地位[24]。CD4+辅助T细胞（helper T cell, Th）识别抗原提呈细胞（antigen presenting cell, APC）呈递的同种异体抗原后活化并游走至次级淋巴滤泡成为Tfh，在Tfh提供的信号刺激下，静息B细胞分化成熟为生发中心B细胞、浆细胞或记忆性B细胞（memory B cell, Bm）。长寿命浆细胞（long-lived plasma cells, LLPCs）产生的DSA与移植物微血内皮表面的相应HLA抗原结合，通过补体依赖性细胞毒（complement-dependent cytotoxicity, CDC）或非补体依赖性途径触发损伤。其中前者通过补体经典激活途径募集炎症细胞并形成攻膜复合体，导致微血管内皮损伤后暴露，启动凝血过程，引起微血管炎和血管内血栓形成等组织学改变，后者补体非依赖性机制除了DSA可以直接诱导内皮细胞增殖活化外，主要为NK细胞或巨噬细胞等介导的抗体依赖的细胞毒作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC）[25]。
因此，致敏患儿选择供肾首先需避开不可接受抗原（unacceptable antigens,UA）。UA的判断至关重要[26]：（1）UA的判定需兼顾当下和历史的HLA单抗原微珠法结果，阳性抗体对应的抗原理论上都是UA。具体选择如下：DSA平均荧光强度（mean fluorescence intensity, MFI）值强阳（>10 000）时，非必须情况下不进行供受者间的配对移植；DSA MFI值阳性（3000～10 000）且交叉反应阴性时，视抗体水平决定并制定个体化脱敏治疗方案；DSA MFI 值弱阳（500～3000）时，可进行肾脏移植手术，但应根据患儿免疫风险，选择是否进行脱敏治疗。（2）二次移植受者预存DSA（即使MFI低于阈值）位点与既往移植的重复错配都是UA；（3）避开UA后必须进行实际交叉反应，阴性方可行肾脏移植手术。优化配型减少HLA（尤其是II类抗原）错配来降低移植物免疫原性，eplet错配数相对于传统的抗原错配数能更准确地量化错配的程度。其次，提高致敏ESRD患儿供肾HLA匹配要求是降低术后排斥反应发生率的另一关键所在[27]，选择HLA-DQ、DR位点中至少一个等位基因或抗原相合以及HLA-A、B、C位点等位基因相合尽可能多的供肾；供受者eplet错配数少（特别是Ⅱ类位点）可以作为选择参考。
脱敏治疗的目的是通过物理或药物的方式清除高致敏患者循环中的DSA，并靶向抑制T、B细胞激活，阻止DSA合成，从而防止超急性排斥反应以及AMR发生。FDA public workshop总结了用于临床脱敏治疗的策略如下[28]：通过血浆置换等方式清除DSA、应用抗CD20单抗（利妥昔单抗）清除B细胞、使用静脉注射丙种球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIG）进行免疫调节。目前基于IVIG的治疗方案通常分为两种：低剂量（100 mg/kg）与血浆置换联合应用、高剂量（2 g/kg）单独使用，两种方案都可与利妥昔单抗脱敏治疗联合使用。美国梅奥诊所等多个中心RCT研究显示[29]：低剂量IVIG+血浆置换联合利妥昔单抗更有利于达到交叉配型阴性，但都不能有效预防AMR。原则上达到DSA转阴或至少流式交叉反应阴性水平时，方考虑行肾脏移植，同时联用有效的个体化诱导治疗及维持免疫抑制方案。免疫诱导治疗应针对不同免疫风险分层患儿进行选择[30]：（1）术前状态为ABO血型不相容，或DSA阳性的免疫风险高危患儿，采用血浆置换+利妥昔单抗+抗胸腺细胞球蛋白（antithymocyte globulin, ATG）/兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白（rabbit anti-human thymocyte immunoglobulin, rATG）/巴利昔单抗进行诱导（2）术前状态为PRA 阳性（非DSA），或HLA错配负荷高的免疫风险中危患儿，采用ATG/rATG进行诱导。总之，高度重视术前高致敏ESRD患儿预防排斥反应的意义远大于肾脏移植术后发生排斥反应后的治疗干预，在提高术前致敏患儿肾脏移植手术成功率的同时，使得高致敏肾衰竭患儿享有肾脏移植的机会。因此，预致敏患儿不是肾脏移植手术禁忌证，充分评估感染风险后，建议等待移植期间给与口服免疫抑制剂药物治疗；在此期间积极预防感染，定期复查血常规、肝功能、PRA及免疫抑制剂浓度等，及时调整免疫抑制剂剂量，建议将他克莫司谷浓度维持在8～12ng/ml[31]。
临床问题4：是否需要应用糖皮质激素，预防儿童肾脏移植受者围手术期排斥反应？
推荐意见5：推荐儿童肾脏移植受者应用糖皮质激素冲击疗法，预防围手术期排斥反应（推荐强度A，证据等级1a）。
KDIGO有关肾脏移植受者诊疗的临床指南指出除了同卵双胞胎之间的移植，其余肾脏移植受者都应接受免疫抑制方案预防排斥反应，包括静脉给与糖皮质激素[32]。激素的抗炎作用、免疫抑制效应以及逆转急性排斥反应的功效使其始终存在于传统免疫抑制方案。糖皮质激素免疫抑制作用的具体机制主要包括：（1）诱导IL-10等抗炎因子的合成；（2）抑制树突状细胞成熟及抗原提呈功能；（3）抑制促炎因子的合成；（4）抑制单核细胞、中性粒细胞和巨噬细胞向炎症部位募集；（5）诱导炎症细胞凋亡[33]。目前各移植中心关于儿童肾脏移植受者糖皮质激素的使用方案有所差异。常规诱导方案建议采用移植术中经静脉使用甲泼尼龙10～15mg/kg，术后前2～3日每日静脉滴注10mg/kg，在使用多克隆抗体进行免疫诱导时，可适当减少甲泼尼龙的剂量。因此，推荐儿童肾脏移植受者应用糖皮质激素冲击疗法，为预防围手术期排斥反应的一线治疗方案。
临床问题5：是否需要应用生物制剂诱导治疗，预防儿童肾脏移植受者移植后早期排斥反应？
推荐意见6：推荐儿童肾脏移植受者应用生物制剂预防围手术期排斥反应（推荐强度B，证据等级2a）。
推荐意见7：建议将T细胞清除剂或IL-2受体阻滞剂用于围手术期儿童肾脏移植受者排斥反应的预防（推荐强度B，证据等级2a）。
TCMR其本质是在异抗原刺激下T细胞的活化、白细胞介素（interleukin, IL-2）的产生和致敏T细胞大量的克隆增殖。青春期患儿TCMR发生率高于其他年龄段，是早期移植肾失功的独立危险因素，可增加AMR、DGF发生风险，并影响患儿预后[34]。其危险因素包括：供受者HLA错配数较多、各类移植肾损伤、免疫抑制不足、再次或多次肾脏移植、DGF、高血压、免疫抑制剂耐受性和用药依从性差等。目前，关于儿童肾脏移植围手术期生物制剂的应用与方案的选择国内外尚未达成共识，在美国60%的儿童肾脏移植受者接受了T细胞耗竭剂，35%接受了IL-2受体阻滞剂，5%未接受诱导治疗[8]。Riad等[35]在最新的报道中比较了美国移植受者科学登记中心（Scientific Registry for Transplant Recipient , SRTR）4576例于2000～2018年接受死亡捐献供肾且以他克莫司和吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil, MMF）为维持治疗的儿童肾脏移植受者在不同诱导方案下的移植效果，发现rATG诱导相比巴利昔单抗诱导无论在急性排斥反应（acute rejection, AR）发生率还是移植肾/受者存活方面，二者无明显差异，急性排斥反应发生率在移植1年时分别为15.7%和16.5%。无生物制剂诱导的儿童肾脏移植受者围手术期AR的发生率为26.8%，高于应用生物制剂免疫诱导患儿，后者AR发生率为15.9%。而T细胞清除剂却是儿童肾脏移植后病毒感染、骨髓抑制等不良事件发生的高危因素[36]。因此，推荐儿童肾脏移植受者应用生物制剂预防围手术期排斥反应，在免疫诱导期间建议应用T细胞清除剂或IL-2受体阻滞剂。
临床问题6：围手术期采用T细胞清除剂进行免疫诱导治疗的儿童肾脏移植受者，其剂量如何选择？
推荐意见8：针对围手术期儿童肾脏移植受者，目前尚无T细胞清除剂的标准推荐剂量。建议对供-受者免疫风险综合评估后，个体化选择T细胞清除剂的剂量（推荐强度C，证据等级4）。
目前ATG是儿童免疫诱导治疗中最常用的淋巴细胞清除性抗体，包括rATG和兔抗人T细胞免疫球蛋白（anti-human T lymphocyte rabbit immunoglobulin, ATG-F）两种。美国儿童肾脏移植受者中，约60%接受rATG或ATG-F免疫诱导治疗[8]。但目前对于T细胞清除剂在儿童中应用的最佳剂量尚没有统一意见。而为了在减少排斥反应的同时降低感染等不良反应的发生率，减少T细胞清除剂的累积剂量是目前治疗趋势。
在儿童免疫诱导治疗中ATG-F的常规给药方案为：每剂1.5 mg/kg，应用2～4剂，累积剂量小于6mg/kg[37]。此外，近期研究显示[38]：小剂量ATG-F（累积剂量≤4.5 mg/kg）方案可以取得与常规剂量方案类似的疗效。同时，与较高累积剂量（rATG>3.5mg/kg）相比，低剂量（rATG≤3.5mg/kg）对于低免疫风险儿童肾脏移植受者不会增加排斥风险。美国儿科肾脏病研究联盟报道[39]，对于免疫高危患儿，应用rATG累积剂量>4.5mg/kg的免疫诱导方案可降低围手术期排斥反应的发生率，但儿童肾脏移植受者术后1年严重感染、BKV感染和中性粒细胞减少症的发生率分别为17%、23%和64.8%。而rATG累积剂量≤3.5mg/kg的免疫低危患儿组，儿童肾脏移植受者术后1年严重感染、BKV感染和中性粒细胞减少症的发生率分别为18.18%、25.97%和 32.47%，中性粒细胞减少症的发生率则明显降低[40]。因此，在对供-受者免疫风险综合评估后，选择T细胞清除剂的剂量。
临床问题7：儿童肾脏移植受者免疫维持方案如何制定？
推荐意见9：建议钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor, CNI）类药物联合霉酚酸(mycophenolic acid, MPA)作为儿童肾移植受者基础免疫维持方案（推荐强度B，证据级别3c）。快速生长发育期的儿童肾移植受者需增加CNI及MPA浓度监测的频次，并及时调整剂量（推荐强度B，证据级别3c）。
推荐意见10：存在免疫性因素导致肾病复发风险的儿童肾脏移植受者，可采用糖皮质激素维持治疗；原发病为非免疫性因素的儿童肾脏移植受者，可采用术后快速撤除糖皮质激素，或无糖皮质激素方案（推荐强度C，证据等级4）。
推荐意见11：对于发育成熟的儿童肾脏移植受者，若存在增加排斥反应发生风险，可增加糖皮质激素维持治疗（推荐强度C，证据等级4）。
免疫维持治疗是术后预防移植肾排斥反应及维持良好移植肾功能的关键。随着新型免疫抑制剂的临床应用，目前免疫维持治疗的核心问题是如何在提高移植肾存活率的同时，使得免疫抑制剂的不良反应最小化。与环孢素 相比，他克莫司具有有效剂量小和抗排斥反应强的优点，已成为器官移植的一线基础药物之一[41]。在一项包含986例儿童肾脏移植受者中，220例接受他克莫司治疗、766例接受环孢素治疗，回顾性研究显示：他克莫司和环孢素两组患儿的1年移植肾存活率分别为98%和97%，2年移植肾存活率分别为95%和91%[42]。另一项包含192例患儿的开放性临床试验显示，随机分配在他克莫司组的患儿较环孢素组具有较低的急性排斥反应发生率（分别为37%、59%）。4 年的随访结果显示两组患儿的存活率相似（他克莫司组94%、环孢素组92%），但他克莫司组具有更好的移植肾存活率（分别为 86%、69%）[43]。建议Tac初始剂量依据CYP3A5基因型给药：CYP3A5 *1/*1 为0.16～0.25 mg/（kg·d）， *1/*3型为0.13～0.15mg/（kg·d），*3/*3型为0.10～0.12 mg/（kg·d）[44-45]。体重＜20kg 霉酚酸（mycophenolic acid, MPA）口服剂量为0.25g，bid；20～50kg为0.5g，bid；大于50kg为0.75g，bid[46-47]。通过测定他克莫司浓度、血肌酐值、患儿免疫状态等综合调整免疫抑制剂剂量，Tac目标浓度为术后两周12～16ng/ml，第一月为9～13ng/ml，三月为8～10ng/ml，六月为7～9ng/ml，一年后6～8ng/ml[48]。原发病如IgA肾病、原发性FSGS、抗基底膜肾小球肾炎、膜增生性肾小球肾炎、狼疮肾炎以及ANCA血管炎等具有肾病复发病风险的儿童肾脏移植受者，可采用糖皮质激素维持治疗；非免疫性因素如下尿路异常、肾发育不良或明确基因变异等导致ESRD的患儿，肾脏移植术后建议快速撤除糖皮质激素，或无糖皮质激素方案[49]。
儿童群体的变异度极大，随着生长和器官系统的成熟，生理功能的变化将导致其药代动力学发生改变。儿童肾脏移植受者对MPA的反应随年龄增长而变化，有研究证明MPA的清除与年龄相关。大多数代谢酶都随着儿童年龄的增长逐渐完善，关键药物代谢酶尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶亚型（UGT1A9、UGTB27、UGT1A6）完善过程缓慢，其基因表达产物是负责MPA代谢最主要的酶或转运蛋白，通常在10岁左右达到成人水平[50]。因此也造成了MPA代谢差异。Johnson[51]等研究发现细胞色素P 450（cytochrome P 450, CYP）34A的表达与活性随年龄增长而显著增加。Krall[52]等发现CYP3A5和UGT1A9基因分型对免疫抑制剂给药和检测有益。儿童胃液pH值、胃排空速率、体脂率、肝脏代谢能力、血浆白蛋白结合能力和年龄依赖的关键代谢酶与成人都存在差异，其药物平均AUC高于成人，这也从侧面证明了在儿童发育阶段随着年龄增长，身高和体质量的增加，MPA的暴露可能会逐渐降低[53]。
在儿童肾脏移植受者生长发育期间制定完善的个体化治疗方案是非常必要的，尽最大可能避免儿童受者发生排斥反应和免疫过度等不良事件的发生。目前有限样本策略（limited sampling strategy, LSS）可根据少数时间点血样本进行估算 MPA-AUC，是较符合临床的监测MPA浓度的方法之一[54]。因此，依据儿童生长发育与药物代谢的特点，在保证达到CNI目标浓度的基础上，提高对MPA-AUC监测的频次，及时调整MPA剂量，尤其是术后体重增加过快的儿童肾脏移植受者，对预防排斥反应的发生尤为重要。
糖皮质激素作为肾脏移植受者的经典免疫抑制药物之一被临床广泛应用。然而，儿童肾脏移植受者长期使用糖皮质激素易引起高血压、代谢异常、骨质代谢异常、心脑血管疾病、感染、抑制生长发育等多种副作用[55]。在减轻糖皮质激素的副作用的同时，术后早期撤除口服糖皮质激素药物同样更有利于儿童肾脏移植受者的生长发育[56]。然而，随着儿童生长发育成熟，免疫功能发育完善，排斥反应风险随之增高。尤其是存在HLA错配位点较多、发育成熟的大龄儿童肾脏移植受者、群体反应性抗体（panel reactive antibody, PRA）阳性、术前预存或术后新生DSA、原发肾脏疾病具有高复发率者等高危因素，建议重新增添撤除的糖皮质激素以利于预防排斥反应、肾病复发等不良事件的发生，提高移植肾远期存活率[57-58]。
临床问题8：儿童肾脏移植受者能否应用增效剂来维持他克莫司的血药浓度？
推荐意见12：对于代谢过快、服用高剂量他克莫司仍不能达到目标浓度者，可使用增效剂以提高药物生物利用度。（推荐强度C，证据等级4）。
他克莫司是大环内脂类抗菌素，作为钙调神经蛋白抑制剂，主要经肝脏的细胞色素P450酶系（CYP3A）和P-糖蛋白代谢，细胞色素P450主要存在于肝脏，少数分布于肾和小肠等部位，许多药物和食品对其有相互作用和影响。他克莫司药物治疗窗窄，易发生因稳态血药浓度过低而导致的抗排斥作用不足，或过高导致的药物毒性[45,52]。
五味子中成类药物是由从南五味子中提取的一种脂溶性、活性部位制成的中成药，具有降酶、保肝的作用。临床上多用于治疗肝脏损伤，可以明显改善细胞代谢，增强肝细胞对毒物的抵御能力和损伤修复能力。药学研究发现五味子素衍生物可对CYP-450有抑制相作用，五味子中成类药物可抑制这些酶系的活性[59]。研究表明，联用五味子中成类药物可使他克莫司药物在人体代谢减慢、蓄积，明显提高肾脏移植患者体内他克莫司的血药浓度，从而可减少他克莫司的用药剂量，且未增加肾脏移植受者排斥反应的发生率。有利于缓解长期服用他克莫司所导致的如，肝损伤、药物性糖尿病、高血脂、肾损害及神经毒性等；避免因患儿药物吸收差或代谢过快，血药浓度过低导致的移植肾排斥反应，同时也减轻患儿家庭经济负担[60]。同时，在纳入的6篇RCT研究，评价了五味子中成类药物对他克莫司的血药浓度及维持剂量、他克莫司的药动学参数及药物经济学的影响。结果显示：肝、肾脏移植患者术后联合使用五味子中成类药物，既可减少他克莫司给药剂量，还可维持较好的疗效和安全性[61]。
对于儿童肾脏移植受者，由于其代谢速度快、肠道过短吸收相对较差、药物代谢酶活性因儿童生长发育功能尚未完全体现、器官功能易发生药物性损伤等，故建议儿童肾脏移植受者常规应用五味子中成类药物来提高他克莫司药物浓度[62]。尤其是存在药物性肝损伤、神经毒性、因药物吸收差或代谢过快，需服用大剂量他克莫司仍难以维持正常血药浓度的儿童肾脏移植受者。
临床问题9：儿童肾脏移植受者拟诊排斥反应时需要的鉴别诊断有哪些？
推荐意见13：建议儿童肾脏移植受者拟诊排斥反应时，需与下列术后并发症相鉴别：移植肾动静脉狭窄、移植肾动静脉血栓形成、尿漏及尿路梗阻、感染、药物肾毒性及原发肾病复发等（推荐强度B，证据等级3b）。
引起儿童肾脏移植受者血肌酐升高的病因众多且复杂，主要包括免疫学因素和非免疫学因素两大类。在免疫学因素中，TCMR和AMR是主要原因，另外移植肾肾病复发、血栓性微血管病等是需要重点关注的常见病因[63-67]。非免疫因素主要包括外科并发症，如移植肾动脉狭窄、各种原因引起的尿路梗阻、移植肾动静脉瘘以及免疫抑制剂肾毒性等[68-70]；感染因素包括BK病毒等感染引起的病毒相关性肾病，重症感染后全身炎症反应引起肾损伤等[71,72]；药物因素包括，各种降压药物、降脂药物、具有肾毒性的抗感染类药物等[73]。代谢性疾病，如高血糖、酮症酸中毒等[74-75]。
因此，当临床高度怀疑儿童肾脏移植受者发生排斥反应，准备启动抗排斥治疗前一定要对血肌酐升高的病因进行详细的鉴别诊断，要有充足的诊断排斥反应的循证学证据。临床医师要详细询问患儿随访情况，是否存在引起排斥反应发生的高危因素以及引起血肌酐升高的病因，同时甄别患儿临床表现、体格检查、实验室检查、影像学检查，必要时行移植肾活检病理学诊断。若排斥反应诊断的循证学证据不充分，不能冒然进行激素冲击等治疗，否则会加重肾功能的恶化与相关疾病的进展。
临床问题10：儿童肾脏移植受者拟诊排斥反应时是否需要移植肾穿刺活检？
推荐意见14：儿童肾脏移植受者拟诊排斥反应时，充分评估获益与风险后，建议行移植肾穿刺活检。（推荐强度B，证据等级3a）。
移植病理学是正确诊断儿童肾脏移植各类排斥反应以及评估肾脏损伤程度的重要手段。Banff移植病理学会议（Banff Conference on Allograft Pathology）的召开及Banff移植病理学诊断（Banff标准）的建立是国际移植病理学发展的里程碑。目前世界各移植中心均常规采用Banff标准进行移植肾的活组织检查（活检）病理学诊断。同时，该会议每2年组织一次世界范围内移植外科、移植病理和移植免疫学专家进行制定和修改新的“Banff标准”[76]。虽然近十年来新型非侵入性血液、尿液生物标志物或基于活检组织的生物标志物等越来越多，为辅助临床诊断提供了一定的便利，但它们通常阳性预测值较低，并不能替代移植肾活检[77]。目前对于诊断肾脏移植受者的肾功能异常，移植肾穿刺活检仍处于主导地位。
在KDOQI指南中提到血清肌酐水平高于基线值20%～25%的患者应考虑进行移植肾活检。蛋白尿是移植肾活检的重要指征，在KDIGO指南中建议新发蛋白尿或不明原因的尿蛋白/尿肌酐≥3.0 g/g或尿蛋白≥3.0 g/d应进行移植肾活检[78]。因此，不是所有儿童肾脏移植受者临床诊断排斥反应后均需行移植肾穿刺活检，应在充分评估风险的基础上进行移植穿刺活组织检查，以明确排斥反应的类型、分级等。虽然移植肾在超声引导下空针穿刺活检相对安全，但由于其侵入性、排斥肾脏质地脆弱、儿童肾脏皮质薄等可能引起的各种严重并发症，如移植肾出血或动静脉瘘等[79]。围手术期发生的排斥反应，为降低移植肾穿刺的出血风险，在充分评估患儿凝血功能的前提下，建议手术4～7天后进行移植肾穿刺。对于低龄、低体重儿童供肾，存在肾皮质较薄等客观因素，是否具有更高的移植肾穿刺风险，一项来自5504例儿童肾活检后并发症的系统综述和Meta分析显示低龄儿童（年龄≤5岁）肾活检并发症的发生率与其他年龄段儿童无差异[80]。因此，建议对儿童肾脏移植受者的获益与风险评估后，尽可能行移植肾穿刺活检。
临床问题11：如何预防儿童肾脏移植受者移植肾穿刺活检的相关并发症？
推荐意见15：建议依据儿童供肾大小及肾皮质厚度选择合适穿刺设备，并在超声多普勒引导下进行移植肾穿刺（推荐强度B，证据等级3c）。
推荐意见16：对配合欠佳患儿，可在镇静下行移植肾穿刺，并给与止血药物（推荐强度C，证据等级4）。
一项来自5504例儿童肾活检后并发症的系统综述和Meta分析显示[80]：活检后发生血肿的比例在11%（95%CI：7%～17%）和18%（95%CI：9%～35%）之间，需要输血的比例为0.9%（95%CI：0.5%～1.4%）；由于活检后并发症而需要额外干预的比例为0.7%（95%CI：0.4%～1.1%）。通过Meta分析比较了儿童自体肾活检与儿童移植肾活检出血风险的发生率，二者无明显差异。肾活检后肾周血肿的发生并不少见。儿科患者因肾脏活检而需要输血或额外干预的比例较小。同时作者强调了儿童肾穿刺发生并发症的危险因素：凝血功能异常、穿刺针直径过大、肾穿刺前未停用活血化瘀药物以及穿刺前后未应用止血药物等。因此，应在超声引导下行移植肾穿刺术，并仔细定位。应根据儿童供肾的大小与皮质厚度选择合适型号的自动穿刺枪，对于小于8cm肾脏建议采用一次性18G自动穿刺枪，大于8cm的肾脏建议采用一次性16G自动穿刺枪进行手术操作。对不配合患儿，为保证手术安全，可以在诱导麻醉或全麻下完成该项操作。移植肾穿刺前充分评估患儿凝血功能，停用所有活血化瘀等药物，穿刺前后给与如白眉蛇毒血凝酶等止血药物。穿刺后给与盐袋、腹带等加压包扎，平躺卧床6h，24h后可下床活动，注意与移植肾穿刺相关出血的临床表现[81]。
临床问题12：儿童肾脏移植受者是否需要监测DSA？
推荐意见17：建议术后规律进行DSA检测，其频率可根据儿童肾脏移植受者发生AMR的风险来制定，并序贯观察抗体的种类及强度变化（推荐强度B，证据等级3a）。
推荐意见18：建议在任何原因引起免疫抑制强度降低、患儿用药依从性下降或疑诊排斥反应时，及时监测DSA（推荐强度C，证据等级4）。
Jabs等提出caAMR病理损伤机制的4阶段模式，即移植术后dnDSA产生、C4d在管周毛细血管的沉积、引起AMR相应慢性组织病理学损伤如TG和肾组织纤维化，最终进展至移植肾失功[82]。caAMR是一个涉及周期性损伤与修复机制的动态变化的病理过程，其核心组分是DSA，尤以dnDSA为主，因此需要术后有规律的、定期DSA检测以早期发现DSA的产生，检测频率可根据受者发生AMR的风险分层来制定，序贯观察抗体的种类及强度变化。临床实践中dnDSA常于活检病理或移植物功能减退前被检出[83]。由于dnDSA的产生与患者依从性差和免疫抑制不足密切相关，因此TTS 2019专家共识建议：在任何原因减低免疫抑制剂剂量以及已知患者用药依从性差或出现排斥反应时，需要监测dnDSA[84]。在改善全球肾脏病预后组织（kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO）指南中明确提出，dnDSA 产生的危险因素主要包括既往的急性细胞性排斥反应、免疫抑制不足（包括服药依从性不高）以及HLAⅡ类位点不匹配等[85]。儿童肾脏移植术后dnDSA 产生的危险因素虽缺乏大样本量的研究报道，但FDA AMR工作组专家共识指出可能与上述危险因素有关，同时还具有其自身的特殊性[86]。因此TTS 2019专家共识建议：在任何原因减低免疫抑制剂剂量以及已知患者用药依从性差或出现排斥反应时，需要监测dnDSA[84]。
临床问题13：哪些非侵入性生物标志物有助于早期预警和发现儿童肾脏移植受者AMR？
推荐意见19：供者来源细胞游离DNA可作为早期预警和发现AMR的敏感标志物。内皮相关转录分子可作为C4d阴性AMR的替代标志物（推荐强度C，证据等级4）。
移植物严重损伤（主要是排斥反应导致的损伤）将导致部分细胞凋亡，使大量游离DNA脱落到外周血中，通过检测外周血中供者来源细胞游离DNA（dd-cfDNA）的含量，可以预测移植物的损伤情况[87]。dd-cfDNA作为敏感性更高的生物标志物，具有检测风险低、灵敏度高、能够多次实时监测等特点，对排斥反应具有良好的早期预警性能，能够实现对移植物损伤的全面监测，其高阴性预测值可以避免非必要的移植肾活检。dd-cfDNA联合DSA检测，其阳性预测值显著上升，能明确提示AMR的发生[88]。
内皮相关转录分子（Endothelial associated transcripts, ENDAT）检测可以作为C4d阴性AMR的替代标志物[89]。Caveolin-1（CAV-1）是其中代表之一，AMR患者血管内皮受损后CAV-1出现过度表达，Banff 2017分类将其作为AMR的分子标志物[90]。Gambella等[91]进一步证实CAV-1免疫组化可以作为诊断cAMR的替代标志物，且与C4d 染色状态无关。另外，Nakada等[92]的研究发现活检肾组织管周毛细血管表面CAV-1的免疫反应性与移植肾失功独立相关，可以作为预测移植肾存活的指标。
临床问题14：对于HLA错配负荷较高的儿童肾脏移植受者，应关注哪些问题？
推荐意见20：对于HLA错配负荷较高的儿童肾脏移植受者，建议增加免疫监测频次（推荐强度C，证据等级4）。
推荐意见21：建议强化儿童肾脏移植受者及监护人的依从性（推荐强度C，证据等级4）。
儿童受者的免疫系统虽然发育不够完善，但由于免疫抑制剂使用及供受者HLA配型方面的特点，肾脏移植术后dnDSA的产生风险并不亚于成人。儿童受者在服用免疫抑制剂方面具有以下特点[93-96]：（1）术后早期较易出现病毒感染，导致免疫抑制剂在短期内被动减量；（2）由于糖皮质激素的长期使用严重影响儿童的生长发育，因此儿童肾脏移植术后常采用无激素免疫抑制方案；（3）儿童受者在服用抗代谢类免疫抑制剂方面，常因出现骨髓抑制而被迫减少药物剂量，甚至不少儿童仅能耐受极低剂量的抗代谢药物，而这种低维持剂量被报道是儿童受者产生dnDSA的危险因素；（4）青春期儿童受者服药的依从性较差，常导致免疫抑制剂的药物暴露量不够，出现免疫抑制不足的情况。上述这些因素可能是儿童肾脏移植术后急性排斥反应及dnDSA发生率不低于甚至高于成人受者的主要原因。我们在临床实践中常常见到儿童肾脏移植术后发生急性细胞性排斥反应同时或稍后发生AMR的病例，外周血中能检测到较高水平的DSA。避免免疫抑制不足所致的急性排斥反应也是预防儿童肾脏移植术后dnDSA产生的关键策略之一[97]。因此，对于HLA错配负荷较高的儿童肾脏移植受者，通过增加免疫监测频次与强化儿童肾脏移植受者及监护人的依从性是移植医师重点关注的内容之一。
临床问题15：肾功能稳定的儿童肾脏移植受者，发现dnDSA的处理原则是什么？
推荐意见22：建议加强免疫抑制强度，提升CNI及MPA的暴露量（推荐强度B，证据等级2a）。
推荐意见23：建议行移植肾穿刺活检，病理明确诊断AMR时启动抗排斥治疗（推荐强度C，证据等级4）。
有别于术后早期AMR由pDSA或Bm记忆应答介导产生，caAMR多由dnDSA参与。出现dnDSA的危险因素包括：供受者HLA抗原错配多，尤其是DQ错配；医源性免疫抑制不足或受者依从性差；因炎症、病毒感染、排斥或缺血再灌注损伤等因素导致移植肾免疫原性增强[98]。非致敏肾脏移植受者术后dnDSA检出率约13%～30%，其中约40%会出现亚临床AMR，其发生时机一般远早于临床AMR，而caAMR通常是亚临床性AMR未获得及时诊断和治疗而持续进展的结果[99]。亚临床AMR往往在程序性活检时发现，组织病理显示出AMR的形态学特征而患者肾功能保持正常[100]。
慢性爬行升高的血清肌酐水平或进行性加重的蛋白尿是caAMR患者常见的临床表现，既往可能有急性排斥或者aAMR的病史，需要接受指征性移植肾穿刺活检和DSA检测以明确诊断。然而循环DSA与caAMR之间的关系并非完全关联，存在DSA并不表明一定导致caAMR[101]。在DSA阴性的个体内也可发生 caAMR，其中可能的原因：现有DSA定量检测方法存在局限性、DSA不同IgG型别或Fc片段糖基化模式的致病性差异、移植肾内HLA靶抗原的表达差异以及由非HLA抗体介导损伤等[102]。因此，肾功能稳定但存在DSA的儿童肾脏移植受者，行移植肾穿刺活检，病理明确诊断为AMR时才可以启动抗排斥治疗。而对于DSA阳性，移植肾病理诊断未达到AMR标准的患儿，国际移植协会工作组2019专家共识指出：建议加强免疫抑制强度；是否可以接受大剂量丙球、血浆置换等相关治疗目前仍缺乏大样本循证学依据[103]。
临床问题16：儿童肾脏移植受者诊断为非HLA抗体介导的活动性AMR，可采取哪些治疗策略？
推荐意见24：儿童肾脏移植受者诊断为非HLA抗体介导的活动性AMR，可采取与HLA抗体介导AMR相同的治疗策略（推荐强度C，证据等级4）。
由于非HLA抗体介导的AMR与较差的移植物存活率相关，因此已经提出了多种预防组织损伤和治疗的方案，但目前尚未达成统一[104]。具体的治疗策略与HLA抗体导致AMR治疗类似，通过清除非HLA抗体的方法降低循环抗体水平，有望逆转AMR。包括抗体清除、B细胞清除、联合IVIG、应用蛋白酶体抑制剂以及补体抑制剂等[105-108]。在应用上述治疗方案时，应权衡患儿药物使用的风险和有别于成人肾脏移植受者药物使用禁忌症，建议依据患儿免疫分层选择不同的免疫治疗策略。然而这些疗法单独使用，还是联合使用效果更佳仍需大样本临床研究进行论证。因此，无论是对HLA-DSA还是对非HLA-DSA的监测都应始于移植的初始时期，定期监测，存在移植肾损伤的循证学证据要及时干预[109-111]。
本指南基于我国儿童肾脏移植排斥反应诊治的临床实践，结合并采纳国内外的文献报道结论，针对目前儿童肾脏移植排斥反应临床诊疗过程的常见问题，形成推荐意见和推荐意见说明。采纳国内外文献报道的研究证据和专家的临床经验总结对重要临床问题进行分级推荐，对临床实践予以指导，供临床诊疗工作中根据儿童肾脏移植受者的个体化作参考。儿童肾脏移植排斥反应的临床诊疗是一个复杂的过程，部分临床问题目前还缺乏有力的循证医学证据，在临床实践中也存在一些有待进一步研究、探索和观察的临床问题，本指南的推荐意见根据目前现有和有限的证据形成，存在一定的局限性，随着临床经验的不断积累、临床研究的不断深入，将对指南进行不断地补充、完善和更新。一些尚未明确结论和推荐等级不高的临床问题也是未来研究的方向，研究结果将成为今后指南更新的依据。
执笔作者：王志刚（郑州大学第一附属医院），尚文俊（郑州大学第一附属医院），刘龙山（中山大学附属第一医院），丰永花（郑州大学第一附属医院），王军祥（郑州大学第一附属医院）
Email: fengguiwen@zzu.edu.cn
Email: fccshangwj@zzu.edu.cn
参编作者：刘磊（郑州大学第一附属医院），张桓熙（中山大学附属第一医院），吴成林（中山大学附属第一医院），李军（中山大学附属第一医院），傅茜（中山大学附属第一医院）
主审专家：薛武军（西安交通大学第一附属医院），蔡明（浙江大学医学院附属第二医院），朱有华（海军军医大学第一附属医院），丰贵文（郑州大学第一附属医院），王长希（中山大学附属第一医院）
审稿专家（按姓氏笔画排序）：王振兴（山西省第二人民医院），王强（北京大学人民医院），戎瑞明（复旦大学附属中山医院），朱兰 （华中科技大学同济医学院附属同济医院），刘永光（南方医科大学珠江医院），张雷（海军军医大学第一附属医院），陈刚（华中科技大学同济医学院附属同济医院），林涛（四川大学华西医院），周洪澜（吉林大学第一医院），郑瑾（西安交通大学第一附属医院），项和立（西安交通大学第一附属医院），黄洪锋（浙江大学附属第一医院），崔先泉 （山东大学齐鲁医院），彭龙开（中南大学湘雅二医院），董建辉（广西医科大学第二附属医院）
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