【摘要】肾脏移植术后并发肿瘤的诊治关系患者长期存活及生存质量，已是大多数国家肾脏移植受者的第二大死亡原因，需要临床的高度关注。肾脏移植后发生肿瘤的额外风险大约是年龄和性别匹配的普通人群的两到三倍，主要是由病毒和免疫相关因素导致的。一旦肿瘤进展，通常预后很差，特别是黑色素瘤、肾细胞癌和移植后淋巴增生性疾病。为了进一步规范肾脏移植术后非泌尿系肿瘤的诊断与治疗等工作，中华医学会器官移植学分会发起制订《肾脏移植术后非泌尿系肿瘤诊疗指南》，并组织器官移植学专家，依据现有临床指南、系统评价、病例研究、专家共识等资料，总结近年来国内外在肾脏移植术后非泌尿系肿瘤诊治方面的新进展，以期为肾脏移植术后非泌尿系肿瘤诊疗提供参考。【关键词】肾脏移植；肿瘤；诊断；治疗；指南 Abstract: Post-transplant malignancies have a significant impact on the long-term survival and quality of life of kidney transplant recipients and have become the second leading cause of death for the majority of kidney transplant patients in many countries, requiring a high level of clinical attention. The additional risk of developing tumors after kidney transplantation is approximately two to three times higher than that of the general population matched for age and gender, mainly due to viral and immune-related factors. Once the tumor progresses, the prognosis is usually poor, especially for melanoma, renal cell carcinoma, and post-transplant lymphoproliferative disorders. To further standardize the diagnosis and treatment of non-urological malignancies following kidney transplantation, the Organ Transplantation Branch of the Chinese Medical Association initiated the development of the "Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Non-urological Malignancies after Kidney Transplantation." The guidelines were organized by organ transplantation experts, based on existing clinical guidelines, systematic reviews, case studies, and expert consensus, summarizing the recent advancements in the diagnosis and treatment of non-urological malignancies after kidney transplantation both domestically and internationally, with the aim of providing a reference for the diagnosis and treatment of non-urological malignancies after kidney transplantation.Key words: Renal transplantation; Tumors; Diagnosis; Treatment; Guidelines目前肾脏移植是终末期肾病患者的最佳治疗方案，和维持透析相比，可以提高生活质量[1]和总体生存期[2]，随着免疫抑制剂等药物的进展，移植患者短期生存率有了大幅度提升，但长期存活仍存在问题。肿瘤已经是肾脏移植受者心血管疾病以外的第二大死亡原因，占所有死亡原因的10%～30%[3-5]。在肾脏移植受者出现的肿瘤，具有更强的侵袭性，表现为高复发、高转移、高死亡的特征，严重影响受者长期存活和生命质量，因此引起了临床上的广泛关注[6-7]。深入了解在免疫抑制影响下肿瘤细胞发展的机制，并为肾脏移植受者制定个性化的筛查和治疗策略，是移植医学领域所关心的重要问题之一。为此，受中华医学会器官移植学分会组织与委托，我们联合多学科专家和工作团队，根据《世界卫生组织指南制定手册》的原则和方法，基于最新研究证据和我国国情，征询专家意见，构建临床问题，确定推荐意见，完成初稿写作，并进行两轮推荐意见调查，参考反馈建议对推荐意见做进一步修改，对所有临床问题的推荐意见均达成共识。最终制定了《肾脏移植术后非泌尿系肿瘤诊疗指南》，以期为肾脏移植术后非泌尿系肿瘤诊疗提供更有价值的参考。一、指南形成方法本指南已在国际实践指南注册与透明化平台（Practice Guide Registration for TransPAREncy, PREPARE）上以中英双语注册（注册号：PREPARE-2024CN341）。指南发起机构与专家组成员：本指南由中华医学会器官移植学分会发起，联合多学科专家共同制定。指南工作组：本指南成立了指南制定工作组，组建了编写团队和讨论专家成员，涵盖了器官移植学、肿瘤学、基础医学、健康管理等多学科专家。所有工作组成员均填写了利益声明表，确认不存在与本指南直接的利益冲突。 指南使用者与应用的目标人群：本指南适用于各级医疗机构及相关学科医师及工作人员。指南推荐意见的应用目标人群为肾脏移植受者。临床问题的遴选和确定：工作组对国内外该领域发表的指南和共识进行比对，鉴于肾移植后整体肿瘤发生的风险较高，但某些肿瘤类型的风险远高于其他类型，因此我们主要讨论几种最常见的肿瘤类型。证据的检索：证据评价组按照人群、干预、对照、结局（population, intervention, comparison, outcome, PICO）的原则对纳入的临床问题进行解构和检索，针对最终纳入的关键问题，对其进行多源中文和英文数据库检索，检索数据库包括PubMed、Embase、Clinicaltrial.org、Cochrane Library、Web of Science、中国知网、万方数据库等。检索语言限定为英文或中文。对纳入的文献进一步追溯其参考文献。完成证据检索后，每个临床问题均由共识专家组成员按照题目、摘要和全文的顺序逐级独立筛选文献，确定纳入符合具体临床问题的文献，完成筛选后两人进行核对，如存在分歧，则通过共同讨论或咨询第三方协商确定。证据的评价与分级：采用2009牛津循证医学中心（Oxford Centre for Evidence-Based Medicine, OCEBM）证据分级与推荐意见强度分级标准，证据级别分为10个等级，推荐强度分为A、B、C、D四个等级（表1）。表 1 2009 OCEBM证据分级与推荐意见强度分级标准推荐意见的形成：综合考虑证据以及我国患者的偏好与价值观、干预措施的成本和利弊等因素后，指南工作组提出了符合我国临床诊疗实践的21条推荐意见。推荐意见达成共识后，工作组完成初稿的撰写，经中华医学会器官移植学分会组织全国器官移植与相关学科专家两轮会议集体讨论，根据其反馈意见对初稿进行修改，最终形成指南终稿。指南的传播、实施与更新：指南发布后，指南工作组将主要通过以下方式对指南进行传播和推广：（1）在相关学术会议中对指南进行解读；（2）有计划地在相关单位组织指南学习专场会议，对移植医师进行推广培训；（3）在学术期刊和书籍出版社公开发表本指南；（4）通过网站、社交媒体等对指南等进行推广，必要时对指南的推荐意见进行更新。二、肾脏移植术后新发恶性肿瘤概述临床问题1：和非移植人群相比，肾脏移植受者术后全因恶性肿瘤发生率有无差异？推荐意见1：肾脏移植受者全因恶性肿瘤发生率比普通人群明显增高，建议对肾脏移植受者进行更为积极的恶性肿瘤筛查（推荐强度B，证据等级3a）。推荐意见说明：肾脏移植受者术后15年恶性肿瘤累计发生率为10%～15%[3,8-9]。在调整年龄和性别后，肾脏移植受者的总体发生肿瘤风险超过普通人群约2～3倍。其中，病毒相关和免疫驱动的肿瘤风险最大，如肾脏移植后淋巴增生性疾病（post-transplant lymphoproliferative disorders, PTLD）、肛门生殖器癌和皮肤癌[10-11]。但是，乳腺癌和前列腺癌在肾脏移植受者并不增加。肾脏移植受者术后肿瘤的类型因地理区域而异，在欧洲、北美、澳大利亚、新西兰，最常见的肿瘤类型是非黑色素瘤皮肤癌、PTLD和唇癌，而在非西方国家和中东地区，泌尿系肿瘤和胃肠道肿瘤的发病率更高[8]。临床问题2：肾脏移植受者恶性肿瘤的病死率如何？推荐意见2：肾脏移植受者恶性肿瘤病死率明显升高，建议对肾脏移植受者恶性肿瘤采取更为积极的治疗和随访策略（推荐强度B，证据等级3a）。推荐意见说明：数据显示，肾脏移植受者全部肿瘤类型的标准死亡率至少比年龄和性别匹配的普通人群高1.8～1.9倍，其中，在黑色素瘤和非霍奇金淋巴瘤患者中，死亡风险最大，肿瘤相关死亡的总体风险超过未进行肾脏移植者的5～10倍[12]。肾脏移植受者肿瘤的高死亡风险原因尚不明确，可能是由于长期的免疫抑制，以及缺乏合理的预防和筛查措施，无法早期发现、早期治疗[13]。临床问题3：免疫抑制药物对肾脏移植受者肿瘤发生发展存在什么影响？推荐意见3：长期的免疫抑制药物可能通过多种途径促进肿瘤的发生发展（推荐强度B，证据等级3b）。实验研究表明，免疫抑制药物可能通过多种信号通路影响肿瘤的发生发展（推荐强度D，证据等级5）。推荐意见说明：肾脏移植受者需要长期的免疫抑制治疗，可能通过多种途径促进肿瘤发生发展。一个潜在机制是免疫系统的抑制，降低对已知致癌病毒的免疫监控。例如Kaposi肉瘤（人类疱疹病毒8）、PTLD（EB病毒）、唇癌和肛门癌（HPV），在肾脏移植受者中普遍常见[14]。另一种潜在机制是免疫系统的抑制，将导致累计的基因突变难以被识别和修复，这种机制可能在皮肤癌中占主导地位，免疫抑制损害了细胞修复紫外线辐射引起的DNA损伤的能力[15]。实验研究表明，他克莫司在体外和体内均能增强转化生长因子-β（transforming growth factor-β, TGF-β）的表达水平，这种刺激作用具有剂量依赖性，从而促进肿瘤的进展和转移[16]。环孢素抑制p53通路依赖性的细胞衰老，增加致癌的潜能[17]。环孢素还可通过TGF-β或白介素6（interleukin 6, IL-6）过表达途径直接影响肿瘤的发生和进展，并且赋予肿瘤细胞更高侵袭性的表型[18]。此外，环孢素抑制DNA聚合酶的基因编码，造成DNA损伤修复系统的缺陷，从而积累基因突变，诱导肿瘤细胞发生[19]。硫唑嘌呤使皮肤对紫外线辐射敏感性增加，并导致6-硫鸟嘌呤在DNA中积累，导致非黑色素瘤皮肤癌的风险增加[20]。临床问题4：肾脏移植受者发生恶性肿瘤后的整体治疗策略是什么？推荐意见4：整体治疗策略应充分考虑肿瘤治疗对移植肾脏功能和免疫抑制方案的影响，建议采取个体综合性治疗（推荐强度C，证据等级4）。推荐意见说明：手术治疗是肾脏移植受者术后发生肿瘤的主要治疗方法，目的是完整切除肿瘤，在手术过程中需保护移植肾，避免损伤动静脉。对于放疗和化疗应谨慎使用。放疗在肾脏移植受者中没有过量毒性反应的报道，但对于下腹部和会阴区域的高剂量放疗可能造成移植肾损伤。从理论上讲，应将移植肾移出辐射场，建议进行三维适形放射治疗，放射剂量应保持在晚期肾损害阈值以下，即总剂量低于23 Gy，每次低于2 Gy[21]。此外，移植肾输尿管远端部位的放射剂量很重要。由于输尿管薄弱的血液供应，当末端接受高剂量的放疗，会增加晚期放射毒性作用的风险，导致输尿管狭窄和梗阻[22-23]。因此，对该区域的辐射剂量应保持在最低限度，并确保膀胱充盈。化疗药物的细胞毒作用，如顺铂和环磷酰胺，存在直接的肾毒性，在使用时应充分进行水化和利尿，避免药物蓄积导致的肾功能损害[24]。在对11例尿路上皮癌进行基于顺铂的联合化疗方案中，发现3例患者出现1级肾毒性，无更严重的肾功能损害[25]。根据有限的数据，肾脏移植受者并不比普通人群更容易受到顺铂的肾毒性作用，其原因在于良好的移植肾功能基础和化疗期间充分的辅助治疗。此外，化疗药物和免疫抑制药物存在协同作用，增加骨髓抑制作用，可能导致严重的感染[26]。因此，在需要化疗的肾脏移植受者，需谨慎选择化疗药物的种类、剂量以及对毒副作用的监测。免疫治疗已经成为多种肿瘤的一种治疗选择，免疫检查点抑制剂（checkpoint inhibitors, CPIs）恢复T淋巴细胞的活化和抗肿瘤活性，得到显著的生存获益[27]。但是，在器官移植受者中，缺乏CPIs的安全性和有效性数据。在最新的系统性回顾研究中，共纳入83例器官移植受者，其中肾脏移植受者53例，肿瘤类型主要是黑色素瘤和肝细胞癌。在应用CPIs后，43.4%的肾脏移植受者发生急性排斥反应，主要发生在前6个月内，病理活检提示大部分为T淋巴细胞介导的排斥反应，最终造成72.7%的患者恢复肾替代治疗。CPIs治疗后中位生存时间为36周，伴有急性排斥反应的患者生存期更低[28]。对于肾脏移植受者，免疫治疗的应用需要个体化评估，并谨慎使用。临床问题5：肾脏移植受者发生肿瘤后是否需要调整免疫抑制治疗方案？推荐意见5：推荐根据肾脏移植受者具体情况进行个体化治疗，包括降低免疫抑制强度或调整免疫抑制方案，但具体的调整方案尚未有确切临床研究证实（推荐强度B，证据等级2a）。推荐意见说明：当肾脏移植受者发生肿瘤时，通常首先调整免疫抑制方案，包括减少免疫抑制药物剂量，降低免疫抑制强度至移植肾能维持的最低水平，或者调整免疫抑制方案，如将钙调神经磷酸酶抑制剂转换为哺乳动物雷帕霉素靶点（mammalian target of rapamycin, mTOR）抑制剂，但具体的调整方案尚需进一步的临床研究来证实其效果和安全性。mTOR抑制剂可能通过细胞周期阻滞和细胞凋亡启动来抑制肿瘤生长，从而具有潜在的抗肿瘤作用。这种抗肿瘤作用已在体外被证明适用于多种肿瘤细胞[29]。在对来自21项随机对照试验的5876例肾脏移植受者的个体数据进行的荟萃分析中，服用西罗莫司的患者发生全部肿瘤的风险降低了40%，发生非黑色素瘤皮肤癌的风险降低了56%，在西罗莫司转换的亚组分析中，降低非黑色素瘤皮肤癌风险68%，降低其他肿瘤48%。然而，西罗莫司的使用与死亡风险显著增加相关，与对照组相比，西罗莫司增加了43%的死亡风险，主要原因是感染和心血管疾病，而非肿瘤。增加死亡风险的原因可能是免疫强度过高和西罗莫司的副作用。因此，如需调整免疫抑制方案，应考虑西罗莫司的较高死亡风险，对于肿瘤高风险的肾脏移植受者，可能转换西罗莫司能够获益[30]。另一项随机对照实验表明，依维莫司联合环孢素减量方案和标准免疫抑制方案（环孢素联合霉酚酸类）相比，肾脏移植后发生肿瘤的风险降低2倍，在非黑色素瘤皮肤癌方面获益更明显，并且术后短期和长期结果，包括急性排斥反应、移植肾功能以及患者生存，是相似的。在较高剂量依维莫司（每天服用3mg和每天服用1.5mg）的患者中，肿瘤的发生率更低[31]。因依维莫司的适应症为晚期肾细胞癌和结节性硬化症，中国的临床数据相对较少，且不推荐依维莫司作为肾脏移植的初始治疗方案[32]。应谨慎使用。三、消化道肿瘤临床问题6：肾脏移植受者肝细胞癌的发病特点是什么？推荐意见6：肾脏移植受者肝细胞癌发病率升高，主要危险因素是HBV和HCV感染，推荐对合并HBV/HCV感染的肾脏移植受者进行积极的肝脏肿瘤筛查（推荐强度B，证据等级3a）。推荐意见说明：肝细胞癌是中国肾脏移植受者术后泌尿系肿瘤以外的第二大肿瘤类型，与性别和年龄匹配的普通人群相比，肾脏移植受者术后肝细胞癌发生率升高5倍[33]。数据表明，超过60%的肝细胞癌有乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）或丙型肝炎病毒（hepatitis C virus, HCV）感染，这是肾脏移植受者术后发生肝细胞癌的主要危险因素。此外，长期的免疫抑制状态，可能导致免疫系统失去对HBV和HCV病毒的监控，从而造成这些致癌病毒不可控制的复制和进展。临床问题7：肾脏移植受者肝细胞癌的治疗策略是什么？推荐意见7：建议肾脏移植受者早期肝细胞癌积极手术治疗，同时建议降低免疫抑制强度可降低复发率（推荐强度C，证据等级4），并增加随访频率（推荐强度D，证据等级5）。推荐意见说明：早期发现的肝细胞癌可通过手术切除，通常预后良好。然而，肝细胞癌往往发现较晚，无法切除的肝细胞癌预后极差。一项数据表明，在患肝细胞癌的肾脏移植受者中，40%的患者在3个月内就死亡，其他患者通过肝叶切除或动脉栓塞治疗，并同时降低免疫抑制强度，预后较好，但其中37.5%的患者需恢复透析治疗[34]。因此，早期发现肝细胞癌对于改善预后至关重要。建议对所有肾脏移植受者，包括非HBV或非HCV患者，增加肝功能检查和肝脏超声检查的随访频率。临床问题8：肾脏移植受者结直肠肿瘤的发病特点是什么？推荐意见8：肾脏移植受者结直肠肿瘤发病率、复发率和死亡率明显升高，推荐实行更为积极的结直肠肿瘤筛查策略（推荐强度B，证据等级3a）。推荐意见说明：结直肠肿瘤是澳大利亚肾脏移植受者中第二常见的实体器官肿瘤，平均风险是普通人群的2.5倍[35]，在亚洲，肾脏移植受者术后结直肠肿瘤的发病风险比普通人群增加1.34倍，而且发病年龄更小，诊断时的平均年龄为58岁，而普通人群为70岁[36-37]。在首次根治性治疗后，约35%的肾脏移植受者出现结直肠肿瘤复发，5年生存率由普通人群的67%下降至40%[38]。研究表明，免疫抑制方案导致免疫失调，通过上调TGF-β和血管内皮生长因子的表达，增加DNA损伤，并改变肠道微生物群，有利于结直肠肿瘤的发生[39]，发病机制尚不明确，需要进一步研究证实。建议所有年龄在50岁或以上的肾脏移植受者都应进行便隐血检查，以筛查结直肠癌和癌前病变。每5年进行一次乙状结肠镜检查或每10年进行一次结肠镜检查。对于风险较高的人群，如慢性肠炎的患者，应增加筛查频率[40]。临床问题9：肾脏移植受者结直肠肿瘤的治疗策略是什么？推荐意见9：建议手术切除和放疗作为大多数早期和局部进展期结直肠肿瘤的首选治疗方法，对于中晚期结直肠肿瘤，还应接受系统性化疗及靶向治疗（推荐强度C，证据等级4）。推荐意见说明：早期和局部进展性结直肠肿瘤通过手术切除和根治性放疗可获得良好预后对于转移性结直肠肿瘤，则需要系统性全身化疗和靶向药物治疗，目前的个案报道显示，针对结直肠肿瘤的全身化疗和靶向药物治疗，对移植肾损伤较少，因此可安全使用[41-42]。临床问题10：肾脏移植受者胃癌患病风险会增加吗？推荐意见10：肾脏移植受者胃癌的发生率在东亚地区明显升高，建议对胃癌高风险的肾脏移植受者，定期进行胃镜检查（推荐强度C，证据等级4）。推荐意见说明：在西方国家，肾脏移植受者的胃癌发病率大约比普通人群高出两倍[]，而在韩国和日本，胃癌的发病率在肾脏移植受者中则明显升高，是肾脏移植受者术后最常见的恶性肿瘤之一[44-45]，一项对2157例肾脏移植受者的回顾性分析中，13例发生胃癌，男性为0.61%，女性为0.6%。分别是同年龄段普通人群的3.44倍和8.33倍。幽门螺杆菌感染可能是造成东亚地区胃癌发生率高的原因[46]。此外，EB病毒（epstein-barrvirus, EBV）亦被认为是胃癌的致病因素[47]。在肾脏移植受者的胃癌组织中，33.3%的病理组织检测出EB病毒，普通人群对照组中，只有10%的EB病毒感染率。肾脏移植受者胃癌与EB病毒状态的关系有待进一步研究证实[48]。研究发现，接受常规胃镜筛查的肾脏移植受者胃癌的5年存活率达到100%，未接受胃镜筛查的为53.6%[47]。因此，建议对胃癌高风险的肾脏移植受者，定期进行胃镜检查，以便在早期发现胃癌，提高长期存活率。四、肺癌临床问题11：肾脏移植受者原发性肺肿瘤发病率如何？推荐意见11：肾脏移植受者原发性肺癌发生率高于非移植人群，建议肾移植受者进行积极的肺癌筛查（推荐强度C，证据等级4）。推荐意见说明：一项对2003年至2012年在法国3个移植中心病例的肺癌发生的回顾性研究显示，肺癌患者被偶然发现并诊断的几率为40%，所有患者均为既往吸烟者或移植后吸烟者。肾移植受者肺癌的发生率为1.89/1000人年，从接受肾移植到诊断为肺癌的中位时间为7年[49]。我国的一项研究显示自1988年1月至2015年4月期间，2793例接受肾移植手术患者，共14例（5/1000）被诊断出肺癌，诊断中位时间为5.4年[50]。临床问题12：肾脏移植受者肺癌的监测策略是什么？推荐意见12：建议对肾脏移植受者肺癌高危人群每年使用低剂量CT进行筛查（推荐强度B，证据等级3a）。推荐意见说明：根据临床指南和综述，建议对所有肾脏移植受者进行常规癌症筛查[51-52]。2020年改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO）临床实践指南特别建议，对55～80岁且有长期吸烟史（≥30包年）的成年人每年使用低剂量计算机断层扫描进行筛查[53]。肾脏移植受者应戒烟，而对于非高危人群，目前尚无推荐意见。五、皮肤癌临床问题13：肾脏移植受者皮肤癌的发病率和发病机制？推荐意见13：皮肤癌是肾脏移植受者常见的恶性肿瘤类型，发病机制涉及多种危险因素的相互作用（推荐强度C，证据等级4）。推荐意见说明：皮肤癌是肾脏移植受者中常见的肿瘤类型，比普通人群的皮肤癌更具侵袭性。最常见的病理类型包括鳞状细胞癌、基底细胞癌、Kaposi肉瘤和恶性黑色素瘤[54-55]。其中鳞状细胞癌和基底细胞癌的发生率最高，是普通人群发病风险的65～250倍，并且生长更快，约13.4%的患者复发，5%～8%的患者出现远处转移[56-57]。皮肤癌的发生随着肾脏移植时间的推移而增加，在英国和澳大利亚，免疫抑制大于20年的患者中，皮肤癌的累积发病率分别为61%和82%[58]。皮肤癌的发病机制包括紫外线暴露、HPV感染、移植前皮肤癌病史、年龄、种族和性别（男性比女性风险更高）。此外，过高的免疫抑制强度和长期服用的免疫抑制药物增加了致癌作用，主要是环孢素和硫唑嘌呤[59-60]。但在中国人群，皮肤癌较为少见[8]。临床问题14：肾脏移植受者皮肤癌的诊断要点是什么？推荐意见14：肾脏移植受者皮肤癌好发于皮肤表层，以肿块、斑点为主，建议对类似皮肤病变积极进行活检病理检查以确诊（推荐强度C，证据等级4）。推荐意见说明：皮肤癌的临床表现主要为头面、四肢等暴露在外的皮肤表面出现肿块和斑点，数周不能消退，肿块多为红色，质硬，斑点呈鳞状分布。如出现上述皮肤病变，可通过削刮活检或钻孔活检获得病理以确诊[61-62]。临床问题15：肾脏移植受者鳞状细胞癌、基底细胞癌的治疗方式有哪些？推荐意见15：肾脏移植受者鳞状细胞癌、基底细胞癌除局部治疗外，建议降低免疫抑制强度以减少肿瘤复发（推荐强度C，证据等级4）。推荐意见说明：浅表鳞状细胞癌可以用冷冻、电灼和刮除的方法，达到治愈目的。浸润性鳞状细胞癌需要广泛的局部切除，因这种类型的鳞状细胞癌往往更具有侵袭性，出现复发和转移的风险很高。基底细胞癌首选治疗方法是手术切除，完整切除皮肤肿瘤。对于复发性基底细胞癌患者，降低免疫抑制强度有助于预防进一步复发[63]。临床问题16:：肾脏移植受者Kaposi肉瘤的发病特点是什么？推荐意见16：肾脏移植受者Kaposi肉瘤的发生率远高于非移植人群，好发于四肢，以斑块、结节为主，建议对类似皮肤病变积极进行活检病理检查以确诊（推荐强度B，证据等级2b）。推荐意见说明：Kaposi肉瘤是肾脏移植受者最常见的恶性肿瘤之一，其风险是普通人群的84倍[64]，是一种与人类第8型疱疹病毒感染及肾移植术后免疫抑制药物应用相关的血管增殖性肿瘤[65]。Kaposi肉瘤通常发生于肾脏移植术后13～21个月，好发于四肢，逐渐向躯干发展，表现为多发皮肤紫色、暗褐色斑块或结节，少数呈疣状、乳头状或菜花状，任何内脏均可累及。男女发病无明显差别。临床问题17：肾脏移植受者Kaposi肉瘤的治疗方法有哪些？推荐意见17：Kaposi肉瘤治疗目的是切除皮损，改善症状，治疗方法首选局部手术治疗，同时建议降低免疫抑制强度（推荐强度C，证据等级4）。推荐意见说明：绝大部分早期Kaposi肉瘤患者，可行手术切除，对于多发性皮损可行放疗，进展性及内脏Kaposi肉瘤需要系统性化疗，同时，调整患者免疫抑制方案也是常见的治疗措施[66-67]。因为接受钙调磷酸酶抑制剂治疗的肾移植受者发生Kaposi肉瘤的风险明显增高。降低免疫抑制强度或将免疫抑制剂转换为mTOR抑制剂是治疗的基础。有报道称，从钙调磷酸酶抑制剂切换到西罗莫司后，可以恢复对第8型疱疹病毒的效应和记忆T细胞的免疫活性，从而达到治疗目的[68]。在一项对15例Kaposi肉瘤肾脏移植受者的研究中，用西罗莫司替代环孢素和霉酚酸酯，可导致所有Kaposi肉瘤在3个月内消失[69]。临床问题18：肾脏移植受者皮肤黑色素瘤的发病率及预后如何？推荐意见18：肾脏移植受者黑色素瘤发病率明显增加，预后更差，因此对肾脏移植受者皮肤黑色素瘤推荐进行更为积极的监测和治疗（推荐强度B，证据等级2c）。推荐意见说明：肾移植受者患恶性黑色素瘤的风险升高了大约5～8倍，这些患者的预后比普通人群更差，特异性死亡风险升高3倍，提示恶性黑色素瘤在肾脏移植受者中表现出更高的侵袭性[18,70]。危险因素包括移植前黑色素瘤病史、大龄移植、皮肤类型、阳光照射以及免疫抑制剂使用等[71]。推荐对高风险肾脏移植受者进行常规的皮肤筛查策略。临床问题19：肾脏移植受者皮肤恶性黑色素瘤的治疗方式有哪些？推荐意见19：建议早期黑色素瘤接受手术切除，大部分受者可以治愈，其他中晚期患者建议接受免疫治疗、化疗、放疗、生物治疗、分子靶向治疗等辅助治疗（推荐强度B，证据等级2b）。推荐意见说明：对于大部分早期黑色素瘤，主要治疗方法是通过手术切除，可达到治愈目的。对于晚期、不能手术切除的患者，可以进行放疗和全身系统化疗。同时，需要降低免疫抑制强度，避免复发和转移。黑色素瘤在发生、发展中存在多种基因的改变，因此基因检测有助于一些疑难病例的诊断和鉴别诊断，还可预测分子靶向药物的疗效和指导临床治疗[72-73]。免疫治疗能够明显延长普通人群晚期黑色素瘤的生存时间，但在肾脏移植受者，临床数据较少，需谨慎使用。六、其他肿瘤临床问题20：肾脏移植受者中枢神经系统恶性肿瘤的发生率以及危险因素有哪些？推荐意见20：肾脏移植受者新发中枢神经恶性肿瘤较为罕见，免疫治疗、病毒感染、移植年龄等是危险因素，推荐合并有上述因素的受者进行积极的中枢神经系统肿瘤的筛查（推荐强度B，证据等级2a）。推荐意见说明：肾移植受体中枢神经患恶性肿瘤较为罕见，主要包括少突胶质细胞瘤、星形细胞瘤、淋巴瘤和胶质母细胞瘤[74]。长期的免疫抑制治疗、病毒感染、免疫诱导、受者年龄较大、移植前透析时间、排斥反应和输血史等均是新发中枢神经系统恶性肿瘤的危险因素，并且大约7%～15%的移植后淋巴增生性疾病病例与中枢神经系统有关[75-76]。临床问题21：肾脏移植受者肛门生殖器癌的发病特点是什么？推荐意见21：肾脏移植受者肛门生殖器癌发病率升高，广泛多发，同时女性多伴有宫颈癌，建议每年对肛门生殖器区域进行体检（推荐强度C，证据等级4）。推荐意见说明：肾脏移植受者术后肛门生殖器癌的发病率比普通人群有所升高，占移植后全部肿瘤的2%～3%，主要与HPV-16或HPV-18感染有关。肾脏移植受者发生的肛门生殖器癌往往是广泛或多发的，特别是在女性中，约1/3的患者同时患有宫颈癌[77]。建议所有肾脏移植受者每年对肛门生殖器区域进行体检，对于女性受者，应每年进行一次妇科检查，包括子宫颈涂片检查和定期乳房X光检查。执笔作者：王志鹏（首都医科大学附属北京友谊医院），赵洪雯（陆军军医大学西南医院），朱一辰（首都医科大学附属北京友谊医院）通信作者：田野（首都医科大学附属北京友谊医院）Email：tianye166@126.com参编作者：张健（首都医科大学附属北京友谊医院），杨洋（首都医科大学附属北京友谊医院），丁光璞（首都医科大学附属北京友谊医院）主审专家：薛武军（西安交通大学第一附属医院），田野（首都医科大学附属北京友谊医院），陈刚（华中科技大学同济医学院附属同济医院）审稿专家（按姓氏笔画顺序）：丁振山（中日友好医院），王轩（北京大学肿瘤医院），王祥慧（上海交通大学医学院附属瑞金医院），田普训（西安交通大学附属第一医院），孙洵（昆明医科大学附属第一医院），张明（上海交通大学医学院附属仁济医院），张伟杰（华中科技大学同济医学院附属同济医院），张更（西京医院），张洪宪（北京大学第三医院），陕飞（北京大学肿瘤医院），林俊（首都医科大学附属北京友谊医院），欧彤文（首都医科大学宣武医院），胡小鹏（首都医科大学附属北京朝阳医院），宫念樵（华中科技大学同济医学院附属同济医院），徐小松（陆军军医大学西南医院），谌诚（北京大学第一医院），廖贵益（安徽医科大学附属第一医院），魏巍（首都医科大学附属北京友谊医院）利益冲突：所有作者声明无利益冲突参考文献[1] Laupacis A, Keown P, Pus N, et al. A study of the quality of life and cost-utility of renal transplantation. Kidney international, 1996, 50(1):235-242. [2] Wolfe RA, Ashby VB, Milford EL, et al. Comparison of mortality in all patients on dialysis, patients on dialysis awaiting transplantation, and recipients of a first cadaveric transplant. The New England journal of medicine, 1999, 341(23):1725-1730. [3] Krynitz B, Edgren G, Lindelöf B, et al. Risk of skin cancer and other malignancies in kidney, liver, heart and lung transplant recipients 1970 to 2008--a Swedish population-based study. International journal of cancer, 2013, 132(6):1429-1438. [4] Collins AJ, Foley RN, Herzog C, et al. US Renal Data System 2012 Annual Data Report. American journal of kidney diseases : the official journal of the National Kidney Foundation, 2013, 61(1 Suppl 1):A7-e476. [5] ANZDATA Registry Report 2010, Australia and New Zealand Dialysis and Transplant Registry, Adelaide, South Australia. Australia and New Zealand Dialysis and Transplant Registry[6] Wong G, Howard K, Webster A, et al. The health and economic impact of cervical cancer screening and human papillomavirus vaccination in kidney transplant recipients. Transplantation, 2009, 87(7):1078-1091. [7] Mackenzie KA, Wells JE, Lynn KL, et al. First and subsequent nonmelanoma skin cancers: incidence and predictors in a population of New Zealand renal transplant recipients. Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association, 2010, 25(1):300-306.[8] Zhang J, Ma L, Xie Z, et al. Epidemiology of post-transplant malignancy in Chinese renal transplant recipients: a single-center experience and literature review. Medical oncology, 2014, 31(7):32. [9] Villeneuve PJ, Schaubel DE, Fenton SS, et al. Cancer incidence among Canadian kidney transplant recipients. American journal of transplantation : official journal of the American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons, 2007, 7(4):941-948. [10] Webster AC, Craig JC, Simpson JM, et al. Identifying high risk groups and quantifying absolute risk of cancer after kidney transplantation: a cohort study of 15,183 recipients. American journal of transplantation : official journal of the American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons, 2007, 7(9):2140-2151. [11] Webster AC, Wong G, Craig JC, et al. Managing cancer risk and decision making after kidney transplantation. American journal of transplantation : official journal of the American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons, 2008, 8(11):2185-2191. [12] Au EH, Chapman JR, Craig JC, et al. Overall and Site-Specific Cancer Mortality in Patients on Dialysis and after Kidney Transplant. ournal of the American Society of Nephrology, 2019, 30(3):471-480.[13] Wong G, Hayward JS, McArthur E, et al. Patterns and Predictors of Screening for Breast and Cervical Cancer in Women with CKD. Clinical journal of the American Society of Nephrology : CJASN, 2017, 12(1):95-104. [14] GRULICH AE, VAN LEEUWEN MT, FALSTER MO, et al. Incidence of cancers in people with HIV/AIDS compared with immunosuppressed transplant recipients: a meta-analysis. Lancet, 2007, 370(9581):59-67. [15] Kuschal C, Thoms KM, Boeckmann L, et al. Cyclosporin A inhibits nucleotide excision repair via downregulation of the xeroderma pigmentosum group A and G proteins, which is mediated by calcineurin inhibition. Experimental dermatology, 2011, 20(10):795-799. [16] Maluccio M, Sharma V, Lagman M, et al. Tacrolimus enhances transforming growth factor-beta1 expression and promotes tumor progression. Transplantation, 2003, 76(3):597-602. [17] Wu X, Nguyen BC, Dziunycz P, et al. Opposing roles for calcineurin and ATF3 in squamous skin cancer. Nature, 2010, 465(7296):368-372. [18] Hojo M, Morimoto T, Maluccio M, et al. Cyclosporine induces cancer progression by a cell-autonomous mechanism. Nature, 1999, 397(6719):530-534. [19] Durnian JM, Stewart RM, Tatham R, et al. Cyclosporin-A associated malignancy. Clinical ophthalmology, 2007, 1(4):421-430.[20] McGurgan IJ, McGuigan C. Nonmelanoma skin cancer risk awareness in azathioprine-treated myasthenia gravis patients. Brain and behavior, 2015, 5(10):e00396. [21] Emami B, Lyman J, Brown A, et al. Tolerance of normal tissue to therapeutic irradiation. International journal of radiation oncology, biology, physics, 1991, 21(1):109-122.[22] Mouzin M, Bachaud JM, Kamar N, et al. Three-dimensional conformal radiotherapy for localized prostate cancer in kidney transplant recipients. Transplantation, 2004, 78(10):1496-1500. [23] McIntyre JF, Eifel PJ, Levenback C, et al. Ureteral stricture as a late complication of radiotherapy for stage IB carcinoma of the uterine cervix. Cancer, 1995, 75(3):836-843. [24] Lüftner D, Flath B, Akrivakis C, et al. Feasibility of dose-intensified paclitaxel after chemotherapy-induced renal insufficiency in a patient with renal transplantation. European journal of cancer, 1999, 35(2):325.[25] Wang ZP, Wang WY, Zhu YC, et al. Adjuvant Chemotherapy With Gemcitabine Plus Cisplatin for Kidney Transplant Patients With Locally Advanced Transitional Cell Carcinoma: A Single-center Experience. Transplantation proceedings, 2016, 48(6):2076-2079. [26] Duncan MD, Wilkes DS. Transplant-related immunosuppression: a review of immunosuppression and pulmonary infections. Proceedings of the American Thoracic Society, 2005, 2(5):449-455.[27] Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. The New England journal of medicine, 2010, 363(8):711-723.[28] d'Izarny-Gargas T, Durrbach A, Zaidan M. Efficacy and tolerance of immune checkpoint inhibitors in transplant patients with cancer: A systematic review. American journal of transplantation : official journal of the American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons, 2020, 20(9):2457-2465. [29] Mossmann D, Park S, Hall MN. mTOR signalling and cellular metabolism are mutual determinants in cancer. Nature reviews. Cancer, 2018, 18(12):744-757. [30] Knoll GA, Kokolo MB, Mallick R, et al. Effect of sirolimus on malignancy and survival after kidney transplantation: systematic review and meta-analysis of individual patient data. BMJ, 2014, 349:g6679.[31] Lim WH, Russ GR, Wong G, et al. The risk of cancer in kidney transplant recipients may be reduced in those maintained on everolimus and reduced cyclosporine. Kidney international, 2017, 91(4):954-963.[32] 中华医学会器官移植学分会.中国肾移植受者哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂临床应用专家共识.中华器官移植杂志,2017,38(7):430-435.[33] Li WH, Chen YJ, Tseng WC, et al. Malignancies after renal transplantation in Taiwan: a nationwide population-based study. Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association, 2012, 27(2):833-839. [34] CHUANG CH, CHIEN YS, CHENG YT, et al. Hepatocellular carcinoma in renal transplant recipients. Transplantation proceedings, 2008, 40(7):2392-2394. [35] Wong G, Howard K, Craig J, et al. 29th report —Australia and New Zealand Dialysis and Transplant Registry—2006. McDonald S, Chang S, Excell L, eds. 2006: 138-142.[36] Wang HE, Liao YC, Hu JM, et al. Correlation between kidney transplantation and colorectal cancer in hemodialysis patients: A nationwide, retrospective, population-based cohort study. BMC Cancer, 2019, 19(1):1120. [37] Papaconstantinou HT, Sklow B, Hanaway MJ, et al. Characteristics and survival patterns of solid organ transplant patients developing de novo colon and rectal cancer. Diseases of the colon and rectum, 2004, 47(11):1898-1903. [38] Kim JY, Ju MK, Kim MS, et al. Clinical characteristics and treatment outcomes of colorectal cancer in renal transplant recipients in Korea. Yonsei medical journal, 2011, 52(3):454-462. [39] Herman M, Weinstein T, Korzets A, et al. Effect of cyclosporin A on DNA repair and cancer incidence in kidney transplant recipients. The Journal of laboratory and clinical medicine, 2001, 137(1):14-20. [40] EBPG Expert Group on Renal Transplantation. European best practice guidelines for renal transplantation. Section IV: Long-term management of the transplant recipient. IV.6.3. Cancer risk after renal transplantation. Solid organ cancers: prevention and treatment. Nephrol Dial Transplant, 2002, 17 Suppl 4:32-36.[41] LIU HY, LIANG XB, LI YP, et al. Treatment of advanced rectal cancer after renal transplantation. World journal of gastroenterology, 2011, 17(15):2058-2060. [42] Fang W. Chemotherapy in patient with colon cancer after renal transplantation: A case report with literature review. Medicine (Baltimore), 2018, 97(5):e9678. [43] Kasiske BL, Snyder JJ, Gilbertson DT, et al. Cancer after kidney transplantation in the United States. American journal of transplantation : official journal of the American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons, 2004, 4(6):905-913. [44] Imao T, Ichimaru N, Takahara S, et al. Risk factors for malignancy in Japanese renal transplant recipients. Cancer, 2007, 109(10):2109-2115. [45] Hwang JK, Moon IS, Kim JI. Malignancies after kidney transplantation: a 40-year single-center experience in Korea. Transplant international : official journal of the European Society for Organ Transplantation, 2011, 24(7):716-721. [46] Lee IS, Kim TH, Kim YH, et al. Clinical significance of gastric cancer surveillance in renal transplant recipients. World journal of surgery, 2012, 36(8):1806-1810.[47] Au WY, Pang A, Chan EC, et al. Epstein-barr virus-related gastric adenocarcinoma: an early secondary cancer post hemopoietic stem cell transplantation. Gastroenterology, 2005, 129(6):2058-2063. [48] Park JM, Choi MG, Yang CW, et al. Increased incidence of gastric cancer in renal transplant recipients. Journal of clinical gastroenterology, 2012, 46(10):e87-e91.[49] Rousseau-Gazaniol C, Fraboulet S, Couderc LJ, et al. Lung cancer in renal transplant recipients: A case-control study. Lung Cancer, 2017, 111, 96-100.[50] 张书新, 刘阳. 肾移植术后并发原发性肺癌的单中心研究. 南方医科大学学报, 37, 715-720.[51] Chapman JR. The KDIGO clinical practice guidelines for the care of kidney transplant recipients. Transplantation, 2010, 89(6):644-645. [52] Acuna SA, Huang JW, Scott AL, et al. Cancer Screening Recommendations for Solid Organ Transplant Recipients: A Systematic Review of Clinical Practice Guidelines. American journal of transplantation : official journal of the American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons, 2017, 17(1):103-114.[53] Arcasoy SM. Controversies in bronchogenic carcinoma following lung transplantation: type of transplant operation and role of screening. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer, 2008, 3(12):1377-1378.[54] Mittal A, Colegio OR. Skin Cancers in Organ Transplant Recipients. American journal of transplantation : official journal of the American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons, 2017, 17(10):2509-2530. [55] Greenberg JN, Zwald FO. Management of Skin Cancer in Solid-organ Transplant Recipients: A Multidisciplinary Approach. Dermatologic clinics, 2011, 29(2):231-ix. [56] Lindelöf B, Sigurgeirsson B, Gäbel H, et al. Incidence of skin cancer in 5356 patients following organ transplantation. The British journal of dermatology, 2000, 143(3):513-519.[57] Euvrard S, Kanitakis J, Claudy A. Skin cancers after organ transplantation. The New England journal of medicine, 2003, 348(17):1681-1691. [58] Bordea C, Wojnarowska F, Millard PR, et al. Skin cancers in renal-transplant recipients occur more frequently than previously recognized in a temperate climate. Transplantation, 2004, 77(4):574-579. [59] Walsh SB, Xu J, Xu H, et al. Cyclosporine a mediates pathogenesis of aggressive cutaneous squamous cell carcinoma by augmenting epithelial-mesenchymal transition: role of TGFβ signaling pathway. Molecular carcinogenesis, 2011, 50(7):516-527. [60] Brem R, Li F, Karran P. Reactive oxygen species generated by thiopurine/UVA cause irreparable transcription-blocking DNA lesions. Nucleic acids research, 2009, 37(6):1951-1961. [61] DASCALU A, WALKER B, ORON Y, et al. Non-melanoma skin cancer diagnosis: a comparison between dermoscopic and smartphone images by unified visual and sonification deep learning algorithms. Journal of cancer research and clinical oncology, 2022, 148(9): 2497-505.[62] HAO X, LAI W, XIA X, et al. Skin cancer outcomes and risk factors in renal transplant recipients: Analysis of organ procurement and transplantation network data from 2000 to 2021. Frontiers in oncology, 2022, 12: 1017498.[63] Ajithkumar TV, Parkinson CA, Butler A, Hatcher HM. Management of solid tumours in organ-transplant recipients. The Lancet. Oncology, 2007, 8(10):921-932. [64] Moosa MR. Kaposi's sarcoma in kidney transplant recipients: a 23-year experience. QJM : monthly journal of the Association of Physicians, 2005, 98(3):205-214.[65] 薛武军. 肾移植手册. 北京科学出版社，2008：177.[66] TREISTER-GOLTZMAN Y, PELEG R. Transplant-associated Kaposi's Sarcoma in a White Man. The Israel Medical Association journal, 2022, 24(2): 124.[67] DELYON J, RABATE C, EUVRARD S, et al. Management of Kaposi sarcoma after solid organ transplantation: A European retrospective study. Journal of the American Academy of Dermatology, 2019, 81(2): 448-55.[68] SUNIL M, REID E, LECHOWICZ MJ. Update on HHV-8-Associated Malignancies. Curr Infect Dis Rep. 2010;12(2):147-154.[69] STALLONE G, SCHENA A, INFANTE B, et al. Sirolimus for Kaposi's sarcoma in renal-transplant recipients. N Engl J Med. 2005;352(13):1317-1323. [70] ROBBINS HA, CLARKE CA, ARRON ST, et al. Melanoma Risk and Survival among Organ Transplant Recipients. J Invest Dermatol. 2015;135(11):2657-2665. [71] ASCHA M, ASCHA MS, TANENBAUM J, Bordeaux JS. Risk Factors for Melanoma in Renal Transplant Recipients. JAMA Dermatol. 2017;153(11):1130-1136. [72] LEACHMAN SA, LUCERO OM, SAMPSON JE, et al. Identification, genetic testing, and management of hereditary melanoma. Cancer Metastasis Rev. 2017;36(1):77-90. [73] PAWLIK T. Management of Melanoma. Surgical oncology clinics of North America, 2020, 29(3): xiii-xiv.[74] CAILLARD S, DHARNIDHARKA V, AGODOA L, et al. Posttransplant lymphoproliferative disorders after renal transplantation in the United States in era of modern immunosuppression. Transplantation.2005;80(9):1233-1243.[75] AU WY, HUNG KN, LOONG F, et al. Patients presenting with CNS lesions. Case 3. Sequential myeloproliferative disease and glioblastoma multiforme in a renal transplant recipient. J Clin Oncol. 2003;21(21):4062-4063. [76] SNANOUDJ R, DURRBACH A, LEBLOND V, et al. Primary brain lymphomas after kidney transplantation: presentation and outcome. Transplantation. 2003;76(6):930-937. [77] ADAMI J, GÄBEL H, LINDELÖF B, et al. Cancer risk following organ transplantation: a nationwide cohort study in Sweden. Br J Cancer. 2003;89(7):1221-1227.