诊疗指南 | 中国肾脏移植受者新型冠状病毒疫苗接种与预防指南

《中国肾脏移植临床诊疗指南》之66

中国肾脏移植受者新型冠状病毒疫苗接种与预防指南

中华医学会器官移植学分会

【摘要】尽管目前世界卫生组织已宣布COVID-19不再是国际关注的突发公共卫生事件，但新型冠状病毒感染仍然是影响人类健康的重大公共卫生问题，而接种疫苗是预防新型冠状病毒感染最有效的手段之一。因此，在做好疫情常态化防控的同时，新型冠状病毒疫苗接种的有效性、安全性、必要性等问题仍是肾脏移植人群需要考虑的相关问题。此外，根据新型冠状病毒变异的情况，研发新型疫苗以及积极接种疫苗并扩大接种范围、提高人群的疫苗接种率，已成为国际社会有效防控新型冠状病毒感染疫情的共识。肾脏移植受者是罹患新型冠状病毒感染的高危人群，该群体长期处于低免疫状态，因此存在新型冠状病毒疫苗免疫应答减弱、疫苗选择、使用方法、突破性感染等问题。本文基于中华医学会器官移植学分会在2023年发表的《中国肾移植受者新型冠状病毒疫苗接种与预防专家共识》，结合国内外公开发表的最新资料，就肾脏移植受者新型冠状病毒疫苗接种与预防的有关问题更新了相关建议并形成指南，以供临床医生及卫生保健工作者参考。

 

【关键词】肾脏移植；疫苗接种；新型冠状病毒；单克隆抗体；指南

 

基金项目：国家自然科学基金项目（82000717，82170766，82370802）；陕西省卫生健康肾脏移植科研创新平台（2023PT-06）；北京市自然科学基金项目（7192043、7194250）；北京市医院管理中心“青苗计划”计划项目（QML20190106）

 

 

Guidelines on SARS-CoV-2 vaccination and prevention in kidney transplant recipients in China

 

 

【Abstract】  Although the World Health Organization has declared that COVID-19 is no longer a public health emergency of international concern, the novel coronavirus infection is still a major public health problem affecting human health, and vaccination is one of the most effective means to prevent the novel coronavirus infection. Therefore, while doing a good job in the normal prevention and control of the epidemic, the effectiveness, safety and necessity of novel coronavirus vaccination are still relevant issues that need to be considered by kidney transplant people. In addition, according to the mutation of the novel coronavirus, it has become the consensus of the international community to develop new vaccines, actively vaccinate and expand the coverage of vaccines, and increase the vaccination rate of the population. Kidney transplant recipients are a high-risk group of patients with novel coronavirus infection, and this group has been in a low immune state for a long time, so there are problems such as weakened immune response to novel coronavirus vaccine, vaccine selection, use method, and breakthrough infection. Based on the Expert Consensus on SARS-CoV-2 vaccination and prevention in kidney transplant recipients in China published by the Organ Transplantation Branch of the Chinese Medical Association in 2023, and combined with the latest published data at home and abroad, this paper updates relevant recommendations and forms guidelines on the vaccination and prevention of novel coronavirus among kidney transplant recipients. To provide reference for clinicians and health care workers.

 

【Key words】  Kidney transplantation; Vaccine inoculation; Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2; Monoclonal antibody; Guidelines

 

Funding program:National Natural Science Foundation of China (82000717，82170766，82370802); Beijing Natural Science Foundation (7192043, 7194250); Beijing Hospitals Authority Youth Programme (QML20190106)

 

2019年12月以来，新型冠状病毒（以下简称“新冠病毒”）的传播已成为影响人类健康的重大公共卫生威胁。在新冠病毒流行期间，器官移植医生和受者的担忧主要是与普通人群相比，器官移植受者免疫功能低下，新冠病毒感染率、重症率和病死率可能更高。新冠病毒流行初期，国际移植协会移植疾病感染分会建议在新冠病毒传播广泛的地区暂停活体和死亡捐献的肾脏移植手术，以避免受者暴露于因免疫抑制而使感染概率上升的环境中；同时建议在可以确定传播链或零星散发病例的国家和地区，保留死亡捐献供体来源的肾脏移植^[1]。随着疫情大流行，Delta和Omicron等变异毒株相继出现，导致器官捐献与移植率、活体供体和死亡供体肾脏移植手术量均大幅下降，尤其对发展中国家的影响更大^[2-3]。新型冠状病毒疫苗（以下简称“新冠疫苗”）的上市及广泛接种，为新型冠状病毒感染（Corona-virus Disease 2019, COVID-19）的预防提供了特异性手段，也为保护器官移植人群免受新冠病毒危害提供了更有效的措施。但基于疫苗的多样性、有效性和安全性，其在器官移植受者中的免疫应答降低、疫苗选择、使用方法、突破性感染等问题引起广泛关注。尽管在2023年5月5日世界卫生组织（world health organization, WHO）宣布COVID-19不再是国际关注的突发公共卫生事件，但新型冠状病毒感染仍然是影响人类健康的重大公共卫生问题，而接种疫苗是预防新型冠状病毒感染最有效的手段之一。因此，在做好疫情常态化防控的同时，新型冠状病毒疫苗接种的有效性、安全性、必要性等问题仍是肾脏移植人群需要考虑的相关问题。本文基于中华医学会器官移植学分会在2023年发表的《中国肾脏移植受者新型冠状病毒疫苗接种与预防专家共识》，结合国内外公开发表的最新资料，就肾脏移植受者新型冠状病毒疫苗接种与预防的有关问题更新了相关建议并形成指南，以供临床医生及卫生保健工作者参考。

 

一、指南形成方法

 

本指南已在国际实践指南注册与透明化平台（Practice Guide Registration for TransPAREncy, PREPARE）上以中英双语注册（注册号：PREPARE-2024CN581）。

 

指南问题的遴选及确定：工作组对国内外该领域发表的指南和共识进行比对，针对既往指南中没有涉及和有研究进展的内容及临床医生重点关注的内容，经过问卷调查和专家组会议讨论，最终形成本指南覆盖的12个临床问题，主要涉及肾脏移植受者及相关人群接种新冠疫苗和新冠病毒预防的有关临床问题。有关新冠疫苗接种的一般技术问题和相关要求，请参照国家卫生健康委员会颁布的《新冠病毒疫苗接种技术指南（第一版）》^[4]和说明书的规定。

 

证据检索与筛选：证据评价组按照人群、干预、对照、结局（population, intervention, comparison, outcome, PICO）的原则对纳入的临床问题进行结构和检索，检索MEDLINE（PubMed）、Embase、The Cochrane Library、Web of Science、万方知识数据服务平台和中国知网数据库（CNKI），中国生物医学文献数据库（CBMdisc）纳入指南、共识、规范、系统评价和Meta分析，随机对照实验（randomized controlled trial, RCT）、非RCT队列研究和病例对照研究等类型的证据；检索词包括：“肾脏移植”、“实体器官移植”、“疫苗接种”、“新型冠状病毒”、“单克隆抗体”、“突破性感染”、“中和抗体”、“暴露前预防”等。检索时间为2019年12月～2023年12月，主要文献为近4年文献，发表语言限定中文或英文。完成证据检索后，每个临床问题均由指南工作组成员按照题目、摘要和全文的顺序逐级独立筛选文献，确定纳入符合具体临床问题的文献，完成筛选后进行双人核对，如存在分歧，则通过共同讨论或咨询第三方协商确定。

 

证据分级和推荐强度分级：本指南使用2009版牛津大学循证医学中心的证据分级与推荐强度标准对每个临床问题的证据质量和推荐强度进行分级（表1）。

 

表1  推荐分级的评估、制定与评价证据质量分级

 

推荐意见的形成：综合考虑证据以及我国肾脏移植现状、实验室检测成本、干预措施的成本和利弊等因素后，指南工作组提出了符合我国肾脏移植受者及相关人群接种新冠疫苗和新冠病毒预防的有关临床的16条推荐意见。推荐意见达成共识后，工作组完成初稿的撰写，经中华医学会器官移植学分会组织全国器官移植与相关学科专家两轮会议集体讨论，根据其反馈意见对初稿进行修改，最终形成指南终稿。

 

 

二、肾脏移植受者接种新冠疫苗的必要性、安全性与有效性

 

接种疫苗是预防传染病安全、有效、便利而特异性的手段。通过接种新冠疫苗，减缓了新冠病毒的传播，尤其在减少COVID-19的重症和死亡方面发挥了重要的作用。有模型研究显示，接种新冠疫苗的第一年，全球累计避免死亡将近两千万人口^[5]。疫苗接种极大改变了COVID-19大流行的进程，挽救了全球数千万人的生命。实体器官移植（solid organ transplant, SOT）受者是罹患COVID-19的高危人群^[6]。多项大型、多中心研究显示，新冠病毒大流行期间SOT受者感染新冠病毒后的住院率在4%～78%，住院患者的机械通气率或重症监护室入住率18%～31%，病死率15%～25%，重症患者死亡率大于50%^[7-9]。疫苗接种、保持社交距离、使用口罩等对新冠病毒的预防措施可有效降低肾脏移植受者的感染率，而抗新冠病毒单克隆抗体（以下简称“单克隆抗体”）的使用可降低感染新冠病毒阳性肾脏移植受者的住院率与死亡率^[10]。因此，进一步加快新冠疫苗接种速度、扩大接种范围、提高疫苗接种率、使用单克隆抗体及坚持物理隔离等综合性防治措施已成为肾脏移植专家对于有效防治肾脏移植受者新冠病毒感染的共识^[11]。

 

然而，新冠疫苗接种后，人们仍然面临突破性感染、免疫逃逸、保护持久性等问题。因此，相关机构和单位积极研发单克隆抗体以更好的防治新冠病毒感染。国外曾获批上市的单克隆抗体包括：礼来公司的Bebtelovimab和Bamlanivimab/etesevimab、葛兰素史克公司的Sotrovimab、再生元制药公司的Casirivimab/imdevimab和阿斯利康公司的Tixagevimab/Cilgavimab^[12-15]。上述单克隆抗体多用于轻至中度COVID-19的治疗，而而Tixagevimab/Cilgavimab和Casirivimab/imdevimab适用于新冠病毒的暴露前预防^[16]。国内获批的安巴韦单抗/罗米司韦单抗注射液（腾盛华创医药技术（北京）有限公司），用于治疗轻型和普通型且伴有进展为重型高风险因素的成人和青少年患者^[17]。然而随着新冠病毒毒株的不断变异，上述所有单克隆抗体均已无法有效防止新冠病毒感染，目前均不再推荐紧急使用^[18]。因此，接种疫苗在预防肾脏移植受者新冠病毒感染方面更加重要。

 

临床问题1：肾脏移植受者是否为新冠病毒感染的高危人群？是否应该接种新冠疫苗？

 

推荐意见1：肾脏移植受者是新冠病毒感染的高危人群。无接种禁忌症情况下，无论既往是否感染过新冠病毒或新冠病毒抗体阳性，均推荐肾脏移植受者接种新冠疫苗（推荐强度A，证据等级1a）。

 

推荐意见说明：

 

研究显示，肾脏移植受者新冠病毒的感染率、重症率、死亡风险以及对医疗资源的负担均明显高于普通健康人群^[19-24]，且肾脏移植受者感染新冠病毒后移植肾功能显著降低^[25]。而接种了新冠疫苗的移植受者较未接种受者的新冠病毒感染率、重症率和死亡率均明显下降^[26-27]。因此，推荐肾脏移植受者若无特别禁忌应积极接种新冠疫苗。综合美国移植学会传染病实践委员会（American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice, AST IDCOP）和国际移植协会移植疾病感染分会的建议，器官移植受者无论既往是否感染过新冠病毒或新冠病毒抗体阳性，均建议接种新冠疫苗。因为无论免疫功能是否低下，有关再次感染新冠病毒的病例报告表明，首次感染后的保护是不充分的，并且其保护力会随着时间的推移而减弱^[1,28]。我国目前使用的新冠疫苗多为国产的灭活疫苗，其在普通人群的安全性和有效性已得到证实^[29-30]。同时疫苗接种年龄范围现已包括3～17岁的儿童及青少年，多项研究证实现有疫苗在该类人群中安全性良好^[31-33]。并且已有来自国内外的多个研究中心陆续报道了灭活疫苗在肾脏移植和肝脏移植受者的使用中安全性良好^[34-39]。我国发布的《新冠病毒疫苗接种技术指南（第一版）》指出，根据以往接种同类型疫苗的安全性特点，推荐免疫功能受损人群接种灭活疫苗及重组蛋白亚单位疫苗。因此，本专家共识根据我国患者疫苗的可及性，推荐我国肾脏移植受者（包括3～17岁的儿童及青少年）在自身条件允许接种的情况下（无接种禁忌，且符合我国新冠疫苗接种的有关要求）的情况下接种新冠疫苗。

 

临床问题2：肾脏移植受者接种新冠疫苗的不良反应发生率如何？

 

推荐意见2：肾脏移植受者接种新冠疫苗不良反应发生率与普通健康人群无明显差别，疫苗接种不会增加短期内排斥反应发生的风险（推荐强度B，证据等级2a）。

 

推荐意见说明：

 

有研究显示，对于接种新冠疫苗的人群，与接种第1剂疫苗后比较，接种第2剂疫苗后的局部反应（注射部位疼痛、红肿）发生率降低，全身反应（头痛、疲劳、肌痛、发热、腹泻和呕吐等）发生率增高，总体接种后的不良反应在移植受者与普通人群中无显著差异^[40]。移植受者接种疫苗后的排斥反应情况是移植医生与受者较为关注的问题，约翰斯·霍普金斯大学主导的对187例移植受者接种新冠疫苗的安全性研究显示，器官移植受者均未出现急性排斥反应^[40]。因此，从短期来看，接种新冠疫苗对移植受者具有安全性，除常见副作用外，并不会增加移植物急性排斥反应发生的风险。

 

目前总体认为肾脏移植受者接种mRNA疫苗后的不良反应发生率与疫苗临床试验报告的情况相似，严重不良反应罕见^[41-42]。理论上，我国目前接种的灭活疫苗的安全性要高于mRNA疫苗。国内外多个研究中心报道了病情稳定的情况下，肾脏移植和肝脏移植受者接种新冠病毒灭活疫苗是安全可行的，接种后可能出现的局部及全身反应以疲惫、接种部位疼痛为主，且症状轻微，不良反应发生率与普通人群无显著差异^{[34-39,43-44]}。2021年5月28日中国疾病预防控制中心发布，截至2021年4月30日，我国共计接种新冠疫苗2.65亿剂次，报告预防接种不良反应31434例，发生率为11.86/10万剂次；其中，一般反应占83%，发生率为9.84/10万剂次；异常反应占17%，发生率为2.02/10万剂次；严重异常反应发生率为0.07/10万剂次，发生概率在极其罕见（低于万分之一）的范围以内^[45]。因此，我国新冠疫苗的一般反应、异常反应发生率均低于2019年其他各类疫苗的平均报告水平。

 

临床问题3：肾脏移植受者接种新冠疫苗是否有效？如何提高疫苗的保护效力？

 

推荐意见3：肾脏移植受者接种新冠疫苗后无应答率高于普通人群（推荐强度A，证据等级1a）。

 

推荐意见4：建议肾脏移植受者增加疫苗接种次数以提高疫苗保护效力（推荐强度B，证据等级2b）。

 

推荐意见说明：

 

目前国内外的研究结果一致发现，肾脏移植受者首剂mRNA疫苗、灭活疫苗等疫苗接种后的血清转化阳性率、IgG抗体阳性率和S蛋白抗体水平明显低于普通人群^[46-48]。在接种2剂疫苗后血清学应答有所改善，但仍低于普通人群^[43-44,49]。

 

Chavarot等^[50]研究发现，对于既往有新冠病毒感染史的肾脏移植受者接种mRNA新冠疫苗后可产生非常强烈的体液反应，接种首剂疫苗后产生的中和抗体滴度较既往无新冠病毒感染史的肾脏移植受者升高10倍以上，在接种第2剂时抗体滴度爆发性增长，考虑可能与既往感染触发的免疫记忆有关。但整体而言，肾脏移植受者对于新冠疫苗接种后的体液免疫反应仍低于普通人群^[51-52]。但除体液免疫外，接种新冠疫苗后SOT受者也可产生细胞免疫反应；且有研究通过检测新冠病毒特异性T细胞发现SOT受者的细胞免疫应答可能优于体液免疫应答^[53]。这表明对于SOT受者来说，仅进行中和抗体滴度评估不足以识别所有新冠疫苗的应答者，体液免疫和细胞免疫联合分析可以提高SOT受者中应答人群的识别能力。对于可以在很大程度上逃逸中和抗体的高度传染性新冠病毒变异株，细胞免疫对于长期预防重症疾病可能尤其重要^[54]。

 

从免疫应答角度分析，接种加强疫苗可以提升疫苗的保护效果。研究发现，在普通人群中，完整接种2剂灭活疫苗6个月后，中和抗体水平会出现不同程度的下降；但在接种第3剂后，抗体水平出现了快速上升^[55]。同时有研究报道对于初始疫苗接种无应答的部分肾脏移植受者，第3剂接种能显著增强他们对新冠疫苗的体液及细胞免疫反应^[56-57]。鉴于移植受者接种疫苗后的血清学应答弱，免疫效果欠佳的现状，可通过增加疫苗接种次数来增强移植受者的免疫应答^[58-59]，并且研究发现肾脏移植受者接种3剂mRNA疫苗后，体液和细胞免疫应答反应均有增强，能够产生更高的保护性抗体水平^[60]。因此，对于肾脏移植受者来说，增加疫苗接种次数的策略是提高疫苗保护效力的有效措施之一。

 

虽然肾脏移植受者新冠疫苗接种后抗体阳性率较低，但由于SOT受者是罹患COVID-19的高危人群，其感染率、住院率、重症率及病死率均明显高于普通人群，因此即使受限于较低的抗体阳性率，也应推荐进行疫苗接种。接种疫苗不仅可以预防新冠病毒感染，提高保护效力，同时也可降低肾脏移植受者发生重症感染、住院和死亡的概率，避免感染者具有较强的病毒传播能力^[43-44,61]。

 

临床问题4：使用免疫抑制剂是否会影响疫苗效力？接种疫苗期间是否需调整免疫抑制剂的用量？

 

推荐意见5：免疫抑制剂的使用会降低肾脏移植受者对新冠疫苗的免疫应答（推荐强度A，证据等级1a）。

 

推荐意见6：不建议为了提高肾脏移植受者对新冠疫苗的免疫应答而调整免疫抑制剂的用量，因为这会增加急性排斥反应发生的风险（推荐强度D，证据等级5）。

 

推荐意见说明：

 

研究显示，服用霉酚酸（mycophenolic acid, MPA）类抗增殖药物的肾脏移植受者与未接受MPA治疗的受者相比，在接种疫苗后更不易产生血清学应答^[62]。此外，也有研究发现钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor, CNI）/MPA，CNI/MPA/泼尼松（prednisone, Pred），硫唑嘌呤、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mammalian target of rapamycin inhibitor, mTORi）、贝拉西普和近期使用过T细胞或B细胞清除剂等免疫抑制剂均可降低新冠疫苗接种后的抗体应答率^[1,48-49]。但是，CNI及MPA类药物是整个免疫抑制方案的关键部分，目前研究数据不足以支持减少或停用任何免疫抑制剂以提高疫苗效力。因此，对于肾脏移植受者，不建议为了增加接种疫苗后的免疫应答而调整免疫抑制剂的用量，因为这可能会增加急性排斥反应发生的风险。此外有研究发现，与接受CNI/MPA/Pred免疫抑制方案的新冠病毒感染的肾脏移植受者相比，接受CNI/mTORi/Pred抑制剂方案的受者具有更强的体液和细胞免疫应答^[63-64]。在一项单中心探索性研究中，接种新冠疫苗加强针前2周将MPA转换为西罗莫司的肾脏移植受者，显示出更高的抗体血清转化率^[65]。但是，也有研究认为mTORi并不是提高接种新冠疫苗后免疫应答的独立影响因素^[66]。以上研究结果提示，可进一步探究转换使用mTORi作为免疫抑制方案在提高肾脏移植受者接种新冠疫苗免疫应答中的作用。

 

同时有研究对比了肾脏移植受者在接种两剂疫苗后有免疫应答者与无免疫应答者的临床特征，发现移植前较短的透析时间、术后肾功能恢复良好、活体移植、较高的淋巴细胞水平有利于新冠疫苗接种后抗体的产生^[67-70]。

 

 

三、肾脏移植受者预防新冠病毒感染及接种新冠疫苗的种类和接种时机

 

现有资料表明，获得WHO、部分国家（包括我国）附条件上市和紧急使用的新冠疫苗，均具有较好的保护效力和较低的不良反应发生率，总体安全性良好^[71]。目前在我国获批附条件上市或紧急使用的新冠疫苗包括：①灭活疫苗；②重组蛋白疫苗（CHO细胞）；③腺病毒载体疫苗；④重组融合蛋白疫苗；⑤吸入用重组腺病毒载体疫苗。通过WHO认证紧急使用的疫苗除了有我国的中国生物北京生物制品研究所的灭活疫苗和康希诺生物股份公司的腺病毒注射疫苗外，还包括了BioNTech公司与辉瑞公司合作研发的BNT162b2、Moderna公司研发的mRNA-1273等共计16种疫苗。此外，根据WHO的数据显示，截止到2024年3月30日，有183款单价、二价或三价的新冠疫苗进入临床试验阶段，另外有199款新冠疫苗处于临床前实验阶段，以应对不断变异的新冠病毒毒株。

 

临床问题5：肾脏移植受者应选择何种新冠疫苗？

 

推荐意见7：肾脏移植受者可根据当地疫苗供应情况，选择接种灭活疫苗、重组蛋白亚单位疫苗和mRNA疫苗，且推荐异源序贯加强接种以提高疫苗保护效力（推荐强度A，证据等级1b）。

 

推荐意见8：推荐完成基础免疫或已感染过新冠病毒的肾脏移植受者接种含XBB变异株抗原成分的疫苗（推荐强度A，证据等级1b）。

 

推荐意见说明：

 

由于长期服用免疫抑制剂，SOT受者对减毒活疫苗中病原微生物的抵抗力下降，有可能在接种后发生感染。因此，对于麻疹、风疹、腮腺炎、水痘疫苗和卡介苗等减毒活疫苗，移植后均不推荐接种。但对于灭活疫苗（如白百破联合疫苗、流脑疫苗、肺炎球菌疫苗、流感裂解疫苗以及甲、乙型肝炎疫苗），移植受者是可以接种的^[72]。目前，WHO认证紧急使用的新冠疫苗主要有灭活疫苗、mRNA疫苗、病毒载体疫苗和重组蛋白亚单位疫苗4种类型。美国肾脏基金会（American Kidney Fund, AKF）推荐肾病患者接种mRNA疫苗（BNT162b2、mRNA⁃1273）和重组腺病毒载体疫苗Ad26.COV2.S^[73]。研究显示，重组腺病毒载体疫苗用于肾脏移植受者的免疫效果弱于mRNA疫苗^[74]。因此，欧洲肾脏协会-欧洲透析和移植协会推荐应用免疫抑制剂的免疫介导性肾病患者使用BNT162b2疫苗和mRNA⁃1273疫苗^[75]。我国《新冠病毒疫苗接种技术指南（第一版）》指出，虽然目前尚无包括肾脏移植受者在内的免疫功能受损人群接种新冠疫苗的有效性和安全性数据，但根据既往同类型疫苗的安全性特点，推荐免疫功能受损人群接种灭活疫苗及重组亚单位疫苗。对于重组腺病毒载体疫苗，虽然所用载体病毒为复制缺陷型，但既往无同类型疫苗使用的安全性数据，建议经充分告知风险并权衡获益大于风险后再行接种^[4]。因此，在接种新冠疫苗前，应充分了解接种疫苗的类型。

 

2021年12月16日，WHO发布了新冠疫苗异源加强暂行指南。指南中提出，基于现有的证据，相比于仅使用灭活疫苗的同源接种程序，用载体疫苗或mRNA疫苗异源接种显示出免疫应答的增强，中和抗体水平优于灭活疫苗同源加强免疫。最新III期临床研究显示，已接种过灭活疫苗的初免人群在接种一剂重组新型冠状病毒融合蛋白疫苗（丽康V-01）加强免疫后14天，发现异源接种人群的中和抗体水平显著增加^[76]。试验证实V-01疫苗的异源加强免疫是安全有效的，在Omicron等变异毒株流行的情况下可以引发强大的体液免疫应答，迅速形成保护，且序贯加强和基础免疫均对高风险人群的保护明显。V-01为全球首个针对Omicron在内的流行毒株，在国际多中心、随机、双盲III期临床试验中获得序贯加强保护效力的新冠疫苗。另三项来自国内外的研究同样发现，第三针选择重组蛋白疫苗、mRNA疫苗或腺病毒载体疫苗进行异源加强接种后，中和抗体水平和细胞免疫反应均比同源接种显著提升3.5～6.8倍，对包括Omicron在内的变异毒株具有更广泛的中和能力^[77-79]。2022年12月14日，国家卫生健康委员会发布了《新冠病毒疫苗第二剂次加强免疫接种实施方案》，推荐优先考虑异源序贯加强免疫接种，或采用含奥密克戒毒株或对奥密克戒毒株具有良好交叉免疫的疫苗进行第2剂次加强免疫接种。因此，在肾脏移植受者接种新冠疫苗普遍存在免疫应答减弱的背景下，可考虑进行异源疫苗序贯加强接种以提高疫苗保护效力，进一步优化肾脏移植受者新冠疫苗接种方案和预防策略。

 

此外，由于新冠病毒毒株在持续变异，因此应尽可能接种含有最新变异株成分的新冠疫苗。WHO 认为目前仍应该定期规律接种新冠疫苗，并且认为全球范围内流行的XBB毒株表现出极高的免疫逃避，既往接种过新冠疫苗的人群体内针对XBB毒株的抗体免疫滴度显著降低，因此应接种针对XBB变异株的新冠疫苗以产生足够的中和抗体^[18]。在2023年8月我国公布的《近期重点人群新冠病毒疫苗接种工作方案》中，建议已完成基础免疫或已感染新冠病毒的目标人群，在最近一次接种3～6个月后或最近一次感染6个月后，可接种1剂次含XBB变异株抗原成分的疫苗，如成都威斯克重组三价新冠病毒（XBB+BA.5+Delta变异株）三聚体蛋白疫苗现已在国内纳入紧急使用。美国FDA目前同样建议接种含有Omicron 变体XBB.1.5相对应的抗原成分的疫苗。

 

临床问题6：术前未接种新冠疫苗的肾脏移植受者在术后多长时间可开始接种新冠疫苗？

 

推荐意见9：术前未接种新冠疫苗的肾脏移植受者，建议术后3个月开始接种。但如果社区新冠病毒感染流行严重，可考虑在肾脏移植术后6周开始接种新冠疫苗（推荐强度B，证据等级2b）。

 

推荐意见说明：

 

移植术后时间较长的受者对疫苗的应答更好。Herrera等^[80]的研究显示，移植术后1年内接种疫苗与血清学应答不足显著相关。肾脏移植受者术后6个月内往往需要使用较高剂量的免疫抑制剂，故此时接种疫苗后免疫应答率较低，国外指南一般建议术后1～3个月后再开始接种新冠疫苗^[81-82]。但在新冠病毒感染流行严重的紧急情况下，权衡利弊，可考虑在肾脏移植术后至少6周开始接种新冠疫苗，因为术后6周内免疫抑制剂用量最大。在新冠病毒非流行区的肾脏移植受者可适当推迟疫苗接种，但在大流行期间，仍建议在移植3个月后及时进行新冠疫苗接种。

 

临床问题7：移植术前接种过1剂疫苗的受者在手术多长时间后可继续接种后续疫苗？

 

推荐意见10：在移植术前接种过第1剂新冠疫苗的肾脏移植受者，建议将第2剂疫苗推迟到术后6周再行接种（推荐强度D，证据等级5）。

 

推荐意见说明：

 

肾脏移植术后早期接受新冠疫苗接种，出现免疫应答的可能性较低，故国外指南建议肾脏移植受者术前注射过第1剂疫苗者，第2剂应推迟至术后6周进行接种。这是因为，术后6周时免疫抑制剂用量已明显降低，因此这时可以相对较好地激发免疫应答反应，以尽量减少术后早期大剂量免疫抑制剂对疫苗免疫应答的不良影响^[83]。

 

临床问题8：肾脏移植受者在哪些情况下不应接种新冠疫苗？

 

推荐意见11：肾脏移植受者在以下特定情况下建议推迟疫苗接种：①近期出现感染或者发热,应在病情稳定后再行接种；②因排斥反应接受治疗的肾脏移植受者，应在治疗后推迟至少1个月再接种；③对于近期使用过T细胞清除剂（如抗胸腺细胞免疫球蛋白、阿仑单抗）、或B细胞清除剂（如利妥昔单抗）、或高剂量免疫抑制剂的肾脏移植受者，应在接受治疗3个月后再行接种。（推荐强度D，证据等级5）

 

推荐意见说明：

 

正在发热、患急性病、慢性病的急性发作期或未控制的严重慢性病是疫苗接种的禁忌证。虽然在肾脏移植相关研究中，流感等其他疫苗接种并没有增加急性排斥反应发生风险^[84]。但对于因排斥反应接受治疗的肾脏移植受者，不建议接种新冠疫苗，且应在治疗后推迟至少1个月再行接种。而使用T细胞清除剂、或B细胞清除剂、或高剂量免疫抑制剂可能会减弱疫苗的免疫应答，因此应距离上次应用上述药物时间超过3个月后再进行新冠疫苗接种^[75,82]。

 

临床问题9：肾脏移植受者除接种疫苗外还需采取那些措施避免感染？

 

推荐意见12：肾脏移植受者全程接种新冠疫苗后仍有较高的突破性感染风险，除常规接种疫苗外，建议肾脏移植受者继续保持物理隔离措施（推荐强度B，证据等级2a）。

 

推荐意见13：由于新冠病毒毒株的不断变异，目前不再建议使用现有的抗新冠病毒单克隆抗体作为肾脏移植受者的预防保护措施（推荐强度B，证据等级2c）。

 

推荐意见说明：

 

突破性感染是指完成新冠疫苗接种超过14天后发生的新冠病毒感染。突破性感染的情况普遍存在，这与接种者的性别、接种疫苗的类型、病毒的变异以及接种者的免疫状态密切相关。有研究显示，相比普通人群，免疫系统受损的接种者突破性感染的发生率明显升高^[85]。由于肾脏移植受者属于免疫系统受损人群，接种新冠疫苗后免疫应答率较低，因此发生突破性感染的风险较大，发生突破性感染后仍有相对高的重症率和病死率^[86-87]。即使接种了新冠疫苗，肾脏移植受者也应继续常态化采取戴口罩、保持手部卫生和保持社交距离等物理保护性措施，避免发生突破性感染。增加新冠疫苗接种次数和异源疫苗序贯加强接种有可能提高肾脏移植受者对疫苗的应答率。

 

单克隆抗体来源于SARS-CoV-2病毒感染后康复期患者捐献的B细胞，他们与新冠病毒刺突蛋白上的不同位点结合产生免疫效力。此类抗体可通过与病毒颗粒表面表位结合而降低病毒感染性，从而阻止病毒进入宿主细胞^[88]。由于新冠病毒的不断变异产生新的变种，目前单克隆抗体已经无法对XBB、XBB.1.5等优势新冠病毒变种提供充足的保护作用^[18]。因此当这种新冠病毒变种成为主要流行毒株时，单克隆抗体无法对患者提供足够的保护。目前所有已获批上市的单克隆抗体均已无法对目前流行的新冠病毒变异毒株产生足够的保护效力，如Tixagevimab/Cilgavimab在2023年由于无法对大规模流行的XBB变种产生足够的保护作用，因此FDA已不再授权其在美国紧急使用。然而这并不代表完全放弃单克隆抗体作为预防新冠的保护措施，不同变异株对各中和抗体的敏感性不同，所以仍可使用未发生免疫逃逸、敏感性高的中和抗体药物进行治疗。并且目前已无法提供充足保护作用的单克隆抗体在未来仍有可能对新冠病毒的新变种重新产生充足的保护作用。

 

 

四、肾脏移植等待者、供者与相关密切接触人员接种新冠疫苗的建议

 

临床问题10：肾脏移植等待者是否可以接种新冠疫苗？

 

推荐意见14：推荐计划进行肾脏移植手术的等待者进行新冠疫苗接种，并且为了获得足够的免疫应答，应尽可能在肾脏移植手术前至少2周完成新冠疫苗的全程接种（推荐强度B，证据等级2a）。

 

推荐意见说明：

 

由于移植术后免疫抑制剂的应用，肾脏移植受者接种新冠疫苗后的免疫应答明显低于血液透析患者，因此建议等待肾脏移植的患者应在移植前接种新冠疫苗^[69,89]。根据AST IDCOP发布的器官移植疫苗接种指南，建议移植等待者应在等待移植的阶段接种疫苗。因此，对于可以择期手术的活体亲属肾脏移植受者，建议两剂疫苗的接种应该在肾脏移植手术前至少2周完成。而对于公民逝世后器官捐献的肾脏移植受者来说，由于无法预知具体的手术时间，因此无论受者术前是否接种新冠疫苗，都应按原计划进行肾脏移植手术。而对于无法接种或者可能对新冠疫苗无法产生足够的保护反应的高危或重症感染风险的肾脏移植等待者，可以考虑使用未发生免疫逃逸、敏感性高的单克隆中和抗体进行暴露前预防^[90]。

 

临床问题11：肾脏移植供者是否可以接种新冠疫苗？

 

推荐意见15：推荐活体肾脏移植供者至少接种两剂新冠疫苗，并鼓励接种加强针。供者在接种疫苗后的任何时间段均可捐献器官（推荐强度C，证据等级4）。

 

推荐意见说明：

 

活体（亲属）肾脏移植供者在术前应该完成疫苗全程接种，旨在最大限度地减少捐献者的围手术期风险。对于活体（亲属）肾脏移植或公民逝世后捐献肾脏移植，其供者在接种过新冠疫苗后，无论接种时间长短，均可进行肾脏捐献^[1]。因此，疫苗接种与否不应成为供者能否进行器官捐献的标准。

 

临床问题12：与肾脏移植受者密切接触的人员是否应该接种新冠疫苗？

 

推荐意见16：建议与肾脏移植受者密切接触的人员接种新冠疫苗（推荐强度B，证据等级2b）。

 

推荐意见说明：

 

新冠病毒在家庭内部的传播率很高，新冠病毒的家庭传播是COVID-19社区传播的重要组成部分^[91]。肾脏移植受者处于免疫抑制状态，对新冠病毒的易感性增强。因此，应优先为肾脏移植受者的密切接触人员（特别是共同生活的家庭人员和护理人员）接种新冠疫苗，以减少肾脏移植受者感染新冠病毒的风险，为受者建立一定的免疫屏障保护，以营造更安全的保护环境^[92]。

 

 

五、小结

 

肾脏移植受者是新冠病毒感染及预后不良的高危人群。目前认为肾脏移植受者接种新冠疫苗具有较好的安全性，接种新冠疫苗并不会增加肾脏移植受者的不良反应，也不会导致急性排斥反应的发生。虽然会面临总体疫苗的免疫应答降低、突破性感染等问题，但相信合理选择疫苗种类及接种时机、增加接种次数、异源序贯加强接种的预防治疗策略将能更好的为肾脏移植受者保驾护航，以达到减少肾脏移植受者新冠病毒感染率、重症发生率、病死率，降低病毒传播能力的目标。

 

为进一步提高新冠疫苗的接种效果，在肾脏移植受者中，需要进一步研究影响新冠疫苗免疫有效性的因素，包括人口学特征、肾功能情况、伴随疾病及合并用药（尤其是免疫抑制剂）等。由于接受大剂量免疫抑制剂治疗的肾脏移植受者尚未被纳入我国新冠疫苗的临床研究中，国内学者应关注和加强这方面的研究，特别是我国自主研发的灭活疫苗和重组蛋白亚单位疫苗在肾脏移植受者中应用的研究。对于此类人群接种新冠疫苗的方案（例如接种时机、疫苗种类选择、接种剂量与次数、异源序贯接种等）和评价（安全性、有效性、保护性免疫持续时间）等问题，还需要积累更多的临床数据，为我国制定更加安全有效的肾脏移植受者新冠疫苗接种策略提供依据。

 

 

执笔作者：杨洋（首都医科大学附属北京友谊医院）、林俊（首都医科大学附属北京友谊医院）、张伟杰（华中科技大学同济医学院附属同济医院）、丁小明（西安交通大学第一附属医院）、胡小鹏（首都医科大学附属北京朝阳医院）

 

通信作者：

林俊，首都医科大学附属北京友谊医院泌尿外科 北京100050

Email：bfhlinjun@hotmail.com

张伟杰，华中科技大学同济医学院附属同济医院器官移植研究所 武汉430030

Email：wjzhangtj@126.com

薛武军，西安交通大学第一附属医院肾脏移植科 西安710061

Email：xwujun126@xjtu.edu.cn

 

参编作者：朱一辰（首都医科大学附属北京友谊医院）、张健（首都医科大学附属北京友谊医院）、王志鹏（首都医科大学附属北京友谊医院）、丁光璞（首都医科大学附属北京友谊医院）、杜春恺（首都医科大学附属北京友谊医院）

 

主审专家：薛武军（西安交通大学第一附属医院），田野（首都医科大学附属北京友谊医院）

 

审稿专家（按姓氏笔画排序）：门同义（内蒙古医科大学附属医院），王刚（吉林大学第一医院），王毅（海南医学院第二附属医院），王长希（中山大学附属第一医院），王建宁（山东第一医科大学第一附属医院），王祥慧（上海交通大学医学院附属瑞金医院），丰贵文（郑州大学第一附属医院），戎瑞明（复旦大学附属中山医院），寿张飞（树兰（杭州）医院），李宁（山西省第二人民医院），李新长（江西省人民医院），李杨（西安交通大学第一附属医院），陈劲松（东部战区总医院），苗芸（南方医科大学南方医院），林涛（四川大学华西医院），周华（山西省第二人民医院），周江桥（武汉大学人民医院），周洪澜（吉林大学第一医院），黄洪锋（浙江大学医学院附属第一医院），谢续标（中南大学湘雅二医院）

 

利益冲突：所有作者及审稿专家声明无利益冲突

 

 

参考文献

 

[1] The Transplantation Society. TID COVID-19 guidance focused review: SARS-CoV-2 vaccines in transplant recipients[DB/OL].2021.8.20. https://tts.org/index.php?option=com_content&view=article&id=749&Itemid=140.

 

[2] 2022 TTS：Response to a Pandemic: The Fall and Rise of Kidney Transplantation in the United States - https://cm.tts2022.org/virtual/lecture/950.

 

[3] 2022 TTS：Impact of the COVID-19 Pandemic on the Rate of Organ Donation and Transplantation in the Central American And Caribbean Region - https://cm.tts2022.org/virtual/lecture/952.

 

[4] 中国国家卫生健康委员会. 新冠病毒疫苗接种技术指南（第一版）. 国际流行病学传染病学杂志,2021,48(2):91-92.

 

[5] WELLS C R, GALVANI A P. The global impact of disproportionate vaccination coverage on COVID-19 mortality. Lancet Infect Dis, 2022,22(9):1254-1255.

 

[6] ZHANG W, HAN F, WU X, et al. COVID-19 in the immunocompromised population: data from renal allograft recipients throughout full cycle of the outbreak in Hubei province, China. Chin Med J (Engl), 2021,135(2):228-230.

 

[7] BURACK D, PEREIRA M R, TSAPEPAS D S, et al. Prevalence and predictors of SARS-CoV-2 antibodies among solid organ transplant recipients with confirmed infection. Am J Transplant, 2021,21(6):2254-2261.

 

[8] CAILLARD S, ANGLICHEAU D, MATIGNON M, et al. An initial report from the French SOT COVID Registry suggests high mortality due to COVID-19 in recipients of kidney transplants. Kidney Int, 2020,98(6):1549-1558.

 

[9] SøFTELAND J M, FRIMAN G, VON ZUR-MüHLEN B, et al. COVID-19 in solid organ transplant recipients: A national cohort study from Sweden. Am J Transplant, 2021,21(8):2762-2773.

 

[10] AHEARN A J, THIN MAW T, MEHTA R, et al. A Programmatic Response, Including Bamlanivimab or Casirivimab-imdevimab Administration, Reduces Hospitalization and Death in COVID-19 Positive Abdominal Transplant Recipients. Transplantation, 2022,106(2):e153-e157.

 

[11] 中华医学会器官移植学分会. 中国肾移植受者新型冠状病毒疫苗接种与预防专家共识. 中华器官移植杂志,2023,44(01):6-16.

 

[12] Food and Drug Administration. Fact sheet for healthcare providers: emergency use authorization (EUA) of sotrovimab. 2022. Available at: https://www.fda.gov/media/149534/download.

 

[13] Food and Drug Administration. Fact sheet for healthcare providers: emergency use authorization for Evusheld (tixagevimab co-packaged with cilgavimab). 2022. Available at: https://www.fda.gov/media/154701/download.

 

[14] Food and Drug Administration. Fact sheet for health care providers: emergency use authorization (EUA) of bamlanivimab and etesevimab. 2022. Available at: https://www.fda.gov/media/145802/download.

 

[15] Food and Drug Administration. Fact sheet for health care providers: emergency use authorization (EUA) of REGEN-COV (casirivimab and imdevimab). 2021. Available at: https://www.fda.gov/media/145611/download.

 

[16] Fact sheet for healthcare providers: Emergency use authorization for Evusheld™ (Tixagevimab co-packaged with cilgavimab). 2022.[08/01/2022]. Available from: https://www.fda.gov/media/154701/download.

 

[17] 国家药品监督管理局：https://www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/yaowen/ypjgyw/20211208212528103.html.

 

[18] WANG Q, IKETANI S, LI Z, et al. Alarming antibody evasion properties of rising SARS-CoV-2 BQ and XBB subvariants. Cell, 2023,186(2):279-286.e8.

 

[19] TRAPANI S, MASIERO L, PUOTI F, et al. Incidence and outcome of SARS-CoV-2 infection on solid organ transplantation recipients: A nationwide population-based study. Am J Transplant, 2021,21(7):2509-2521.

 

[20] COLL E, FERNáNDEZ-RUIZ M, SáNCHEZ-ÁLVAREZ J E, et al. COVID-19 in transplant recipients: The Spanish experience. Am J Transplant, 2021,21(5):1825-1837.

 

[21] AKALIN E, AZZI Y, BARTASH R, et al. Covid-19 and Kidney Transplantation. N Engl J Med, 2020,382(25):2475-2477.

 

[22] AO G, WANG Y, QI X, et al. The association between severe or death COVID-19 and solid organ transplantation: A systematic review and meta-analysis. Transplant Rev (Orlando), 2021,35(3):100628.

 

[23] EMBI P J, LEVY M E, NALEWAY A L, et al. Effectiveness of 2-Dose Vaccination with mRNA COVID-19 Vaccines Against COVID-19-Associated Hospitalizations Among Immunocompromised Adults - Nine States, January-September 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 2021,70(44):1553-1559.

 

[24] FISHER A M, SCHLAUCH D, MULLOY M, et al. Outcomes of COVID-19 in hospitalized solid organ transplant recipients compared to a matched cohort of non-transplant patients at a national healthcare system in the United States. Clin Transplant, 2021,35(4):e14216.

 

[25] NAHI S L, SHETTY A A, TANNA S D, et al. Renal allograft function in kidney transplant recipients infected with SARS-CoV 2: An academic single center experience. PLoS One, 2021,16(6):e0252979.

 

[26] MALINIS M, COHEN E, AZAR M M. Effectiveness of SARS-CoV-2 vaccination in fully vaccinated solid organ transplant recipients. Am J Transplant, 2021,21(8):2916-2918.

 

[27] HOLDEN I K, BISTRUP C, NILSSON A C, et al. Immunogenicity of SARS-CoV-2 mRNA vaccine in solid organ transplant recipients. J Intern Med, 2021

 

[28] SATTLER A, SCHREZENMEIER E, WEBER U A, et al. Impaired humoral and cellular immunity after SARS-CoV-2 BNT162b2 (tozinameran) prime-boost vaccination in kidney transplant recipients. J Clin Invest, 2021,131(14)

 

[29] AL KAABI N, ZHANG Y, XIA S, et al. Effect of 2 Inactivated SARS-CoV-2 Vaccines on Symptomatic COVID-19 Infection in Adults: A Randomized Clinical Trial. JAMA, 2021,326(1):35-45.

 

[30] JARA A, UNDURRAGA E A, GONZáLEZ C, et al. Effectiveness of an Inactivated SARS-CoV-2 Vaccine in Chile. N Engl J Med, 2021,385(10):875-884.

 

[31] DU Y, CHEN L, SHI Y. Safety, Immunogenicity, and Efficacy of COVID-19 Vaccines in Adolescents, Children, and Infants: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Public Health, 2022,10:829176.

 

[32] HAN B, SONG Y, LI C, et al. Safety, tolerability, and immunogenicity of an inactivated SARS-CoV-2 vaccine (CoronaVac) in healthy children and adolescents: a double-blind, randomised, controlled, phase 1/2 clinical trial. Lancet Infect Dis, 2021,21(12):1645-1653.

 

[33] XIA S, ZHANG Y, WANG Y, et al. Safety and immunogenicity of an inactivated COVID-19 vaccine, BBIBP-CorV, in people younger than 18 years: a randomised, double-blind, controlled, phase 1/2 trial. Lancet Infect Dis, 2022,22(2):196-208.

 

[34] TU Z H, JIN P B, CHEN D Y, et al. Evaluating the Response and Safety of Inactivated COVID-19 Vaccines in Liver Transplant Recipients. Infect Drug Resist, 2022,15:2469-2474.

 

[35] DUAN B, ZHANG G, WANG W, et al. Immunogenicity profiling and distinct immune response in liver transplant recipients vaccinated with SARS-CoV-2 inactivated vaccines. Front Immunol, 2022,13:954177.

 

[36] MA E, AI J, ZHANG Y, et al. Omicron infections profile and vaccination status among 1881 liver transplant recipients: a multi-center retrospective cohort. Emerg Microbes Infect, 2022:1-22.

 

[37] 张达利, 贺希, 冯丹妮,等. 肝移植术后受者接种新型冠状病毒灭活疫苗单中心回顾性研究. 中华器官移植杂志,2022,43(05):298-302.

 

[38] YIN S, MA M, ZHONG Q, et al. Renal Complications in Kidney Transplant Recipients After Whole-virus Inactivated COVID-19 Vaccination. Transplantation, 2022,106(11):e510-e511.

 

[39] EREN SADIOğLU R, DEMIR E, EVREN E, et al. Antibody response to two doses of inactivated SARS-CoV-2 vaccine (CoronaVac) in kidney transplant recipients. Transpl Infect Dis, 2021,23(6):e13740.

 

[40] BOYARSKY B J, OU M T, GREENBERG R S, et al. Safety of the First Dose of SARS-CoV-2 Vaccination in Solid Organ Transplant Recipients. Transplantation, 2021,105(5):e56-e57.

 

[41] OU M T, BOYARSKY B J, MOTTER J D, et al. Safety and Reactogenicity of 2 Doses of SARS-CoV-2 Vaccination in Solid Organ Transplant Recipients. Transplantation, 2021

 

[42] WERBEL W A, BOYARSKY B J, OU M T, et al. Safety and Immunogenicity of a Third Dose of SARS-CoV-2 Vaccine in Solid Organ Transplant Recipients: A Case Series. Ann Intern Med, 2021

 

[43] MEDINA-PESTANA J, COVAS D T, VIANA L A, et al. Inactivated Whole-virus Vaccine Triggers Low Response Against SARS-CoV-2 Infection Among Renal Transplant Patients: Prospective Phase 4 Study Results. Transplantation, 2022,106(4):853-861.

 

[44] SHAFIEKHANI M, MIRJALILI M, GHOLAMI S, et al. Immunogenicity of Inactivated SARS-CoV-2 Vaccine (BBIBP-CorV; Sinopharm) and Short-Term Clinical Outcomes in Vaccinated Solid Organ Transplant Recipients: A Prospective Cohort Study. Adv Exp Med Biol, 2023,1412:357-374.

 

[45] 中国疾病预防控制中心—全国新冠病毒疫苗预防接种不良反应监测信息解读. https://www.chinacdc.cn/jkzt/ymyjz/ymyjjz_6758/202105/t20210528_230908.html.

 

[46] BENOTMANE I, GAUTIER-VARGAS G, COGNARD N, et al. Weak anti-SARS-CoV-2 antibody response after the first injection of an mRNA COVID-19 vaccine in kidney transplant recipients. Kidney Int, 2021,99(6):1487-1489.

 

[47] GRUPPER A, RABINOWICH L, SCHWARTZ D, et al. Reduced humoral response to mRNA SARS-CoV-2 BNT162b2 vaccine in kidney transplant recipients without prior exposure to the virus. Am J Transplant, 2021,21(8):2719-2726.

 

[48] YI S G, KNIGHT R J, GRAVISS E A, et al. Kidney Transplant Recipients Rarely Show an Early Antibody Response Following the First COVID-19 Vaccine Administration. Transplantation, 2021,105(7):e72-e73.

 

[49] BENOTMANE I, GAUTIER-VARGAS G, COGNARD N, et al. Low immunization rates among kidney transplant recipients who received 2 doses of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 vaccine. Kidney Int, 2021,99(6):1498-1500.

 

[50] CHAVAROT N, MOREL A, LERUEZ-VILLE M, et al. Weak antibody response to three doses of mRNA vaccine in kidney transplant recipients treated with belatacept. Am J Transplant, 2021,21(12):4043-4051.

 

[51] LEE A, WONG S Y, CHAI L, et al. Efficacy of covid-19 vaccines in immunocompromised patients: systematic review and meta-analysis. BMJ, 2022,376:e068632.

 

[52] LI J, AYADA I, WANG Y, et al. Factors Associated With COVID-19 Vaccine Response in Transplant Recipients: A Systematic Review and Meta-analysis. Transplantation, 2022,106(10):2068-2075.

 

[53] SCHMIDT T, KLEMIS V, SCHUB D, et al. Cellular immunity predominates over humoral immunity after homologous and heterologous mRNA and vector-based COVID-19 vaccine regimens in solid organ transplant recipients. Am J Transplant, 2021,21(12):3990-4002.

 

[54] BAROUCH D H. Covid-19 Vaccines - Immunity, Variants, Boosters. N Engl J Med, 2022,387(11):1011-1020.

 

[55] ZENG G, WU Q, PAN H, et al. Immunogenicity and safety of a third dose of CoronaVac, and immune persistence of a two-dose schedule, in healthy adults: interim results from two single-centre, double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 clinical trials. Lancet Infect Dis, 2022,22(4):483-495.

 

[56] SCHREZENMEIER E, RINCON-AREVALO H, STEFANSKI A L, et al. B and T Cell Responses after a Third Dose of SARS-CoV-2 Vaccine in Kidney Transplant Recipients. J Am Soc Nephrol, 2021,32(12):3027-3033.

 

[57] WESTHOFF T H, SEIBERT F S, ANFT M, et al. A third vaccine dose substantially improves humoral and cellular SARS-CoV-2 immunity in renal transplant recipients with primary humoral nonresponse. Kidney Int, 2021,100(5):1135-1136.

 

[58] HUSAIN S A, ARGYROPOULOS C P. Boosters and optimizing SARS-CoV-2 vaccine for transplantation: No time to wait. Am J Transplant, 2021

 

[59] RECOVERY Collaborative Group, HORBY P, LIM W S, et al. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19. N Engl J Med, 2021,384(8):693-704.

 

[60] SANDERS J F, BEMELMAN F J, MESSCHENDORP A L, et al. The RECOVAC Immune-response Study: The Immunogenicity, Tolerability, and Safety of COVID-19 Vaccination in Patients With Chronic Kidney Disease, on Dialysis, or Living With a Kidney Transplant. Transplantation, 2022,106(4):821-834.

 

[61] 李甲志, 罗梅萱, 邓瑞桦,等. 新冠灭活疫苗预防肾移植受者奥密克戎变异株感染的临床分析. 中国临床新医学,2023,16(10):1002-1005.

 

[62] CANDON S, THERVET E, LEBON P, et al. Humoral and cellular immune responses after influenza vaccination in kidney transplant recipients. Am J Transplant, 2009,9(10):2346-2354.

 

[63] DE BOER S E, BERGER S P, VAN LEER-BUTER C C, et al. Enhanced Humoral Immune Response After COVID-19 Vaccination in Elderly Kidney Transplant Recipients on Everolimus Versus Mycophenolate Mofetil-containing Immunosuppressive Regimens. Transplantation, 2022,106(8):1615-1621.

 

[64] NETTI G S, INFANTE B, TROISE D, et al. mTOR inhibitors improve both humoral and cellular response to SARS-CoV-2 messenger RNA BNT16b2 vaccine in kidney transplant recipients. Am J Transplant, 2022,22(5):1475-1482.

 

[65] BANJONGJIT A, PHIROM S, PHANNAJIT J, et al. Benefits of Switching Mycophenolic Acid to Sirolimus on Serological Response after a SARS-CoV-2 Booster Dose among Kidney Transplant Recipients: A Pilot Study. Vaccines (Basel), 2022,10(10)

 

[66] BAE S, ALEJO J L, CHIANG T, et al. mTOR inhibitors, mycophenolates, and other immunosuppression regimens on antibody response to SARS-CoV-2 mRNA vaccines in solid organ transplant recipients. Am J Transplant, 2022

 

[67] STOCK P G, HENRICH T J, SEGEV D L, et al. Interpreting and addressing suboptimal immune responses after COVID-19 vaccination in solid-organ transplant recipients. J Clin Invest, 2021,131(14)

 

[68] DANTHU C, HANTZ S, DAHLEM A, et al. Humoral Response after SARS-CoV-2 mRNA Vaccination in a Cohort of Hemodialysis Patients and Kidney Transplant Recipients. J Am Soc Nephrol, 2021,32(9):2153-2158.

 

[69] IKIZLER T A, COATES P T, ROVIN B H, et al. Immune response to SARS-CoV-2 infection and vaccination in patients receiving kidney replacement therapy. Kidney Int, 2021,99(6):1275-1279.

 

[70] COHEN J I, BURBELO P D. Reinfection with SARS-CoV-2: Implications for Vaccines. Clin Infect Dis, 2020

 

[71] KHAIRALLAH P, AGGARWAL N, AWAN A A, et al. The impact of COVID-19 on kidney transplantation and the kidney transplant recipient - One year into the pandemic. Transpl Int, 2021,34(4):612-621.

 

[72] 常铭谕, 张健, 林俊. 器官移植受者疫苗接种研究进展. 中华器官移植杂志,2021,42(1):56-60.

 

[73] The American Kidney Fund. COVID-19 vaccine and kidney disease: Frequently asked questions[DB/OL].2021.9.14. https://www.kidneyfund.org/covid-19/vaccine-faqs/.

 

[74] BOYARSKY B J, CHIANG T P, OU M T, et al. Antibody Response to the Janssen COVID-19 Vaccine in Solid Organ Transplant Recipients. Transplantation, 2021,105(8):e82-e83.

 

[75] KRONBICHLER A, ANDERS H J, FERNANDEZ-JUáREZ G M, et al. Recommendations for the use of COVID-19 vaccines in patients with immune-mediated kidney diseases. Nephrol Dial Transplant, 2021

 

[76] WANG X Y, MAHMOOD S F, JIN F, et al. Efficacy of heterologous boosting against SARS-CoV-2 using a recombinant interferon-armed fusion protein vaccine (V-01): a randomized, double-blind and placebo-controlled phase III trial. Emerg Microbes Infect, 2022,11(1):1910-1919.

 

[77] LI J, HOU L, GUO X, et al. Heterologous AD5-nCOV plus CoronaVac versus homologous CoronaVac vaccination: a randomized phase 4 trial. Nat Med, 2022,28(2):401-409.

 

[78] WANG Z, ZHAO Z, CUI T, et al. Heterologous boosting with third dose of coronavirus disease recombinant subunit vaccine increases neutralizing antibodies and T cell immunity against different severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 variants. Emerg Microbes Infect, 2022,11(1):829-840.

 

[79] ZUO F, ABOLHASSANI H, DU L, et al. Heterologous immunization with inactivated vaccine followed by mRNA-booster elicits strong immunity against SARS-CoV-2 Omicron variant. Nat Commun, 2022,13(1):2670.

 

[80] HERRERA S, COLMENERO J, PASCAL M, et al. Cellular and humoral immune response after mRNA-1273 SARS-CoV-2 vaccine in liver and heart transplant recipients. Am J Transplant, 2021

 

[81] National Institutes of Health. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines[DB/OL].2021.12.30. www.covid19treatmentguidelines.nih.gov.

 

[82] American Society of Transplantation. COVID-19 vaccine FAQ sheet[DB/OL].2021.11.14. https://www.myast.org/covid-19-vaccine-faq-sheet.

 

[83] FIX O K, BLUMBERG E A, CHANG K M, et al. American Association for the Study of Liver Diseases Expert Panel Consensus Statement: Vaccines to Prevent Coronavirus Disease 2019 Infection in Patients With Liver Disease. Hepatology, 2021,74(2):1049-1064.

 

[84] HAROON S, CHANDAN J S, MIDDLETON J, et al. Covid-19: breaking the chain of household transmission. BMJ, 2020,370:m3181.

 

[85] GUPTA N, KAUR H, YADAV P D, et al. Clinical Characterization and Genomic Analysis of Samples from COVID-19 Breakthrough Infections during the Second Wave among the Various States of India. Viruses, 2021,13(9)

 

[86] SAHARIA K K, ANJAN S, STREIT J, et al. Clinical characteristics of COVID-19 in solid organ transplant recipients following COVID-19 vaccination: A multicenter case series. Transpl Infect Dis, 2022,24(2):e13774.

 

[87] SUN J, ZHENG Q, MADHIRA V, et al. Association Between Immune Dysfunction and COVID-19 Breakthrough Infection After SARS-CoV-2 Vaccination in the US. JAMA Intern Med, 2022,182(2):153-162.

 

[88] LIU X, LIU C, LIU G, et al. COVID-19: Progress in diagnostics, therapy and vaccination. Theranostics, 2020,10(17):7821-7835.

 

[89] LONGLUNE N, NOGIER M B, MIEDOUGé M, et al. High immunogenicity of a messenger RNA based vaccine against SARS-CoV-2 in chronic dialysis patients. Nephrol Dial Transplant, 2021

 

[90] National Institutes of Health. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines [Internet]. 2021.

 

[91] HARRIS R J, HALL J A, ZAIDI A, et al. Effect of Vaccination on Household Transmission of SARS-CoV-2 in England. N Engl J Med, 2021,385(8):759-760.

 

[92] ROZEN-ZVI B, YAHAV D, AGUR T, et al. Antibody response to SARS-CoV-2 mRNA vaccine among kidney transplant recipients: a prospective cohort study. Clin Microbiol Infect, 2021,27(8):1173.e1-1173.e4.