【摘要】为了进一步规范中国肾脏移植等待者及受者疫苗接种，中华医学会器官移植学分会组织肾脏移植专业专家和传染病专业专家，在《实体器官移植等待者和接受者的疫苗接种：美国移植学会传染性疾病实践团体指南》的基础上，结合我国器官移植后传染性疾病和疫苗接种的临床现状，并参考近年国内外相关推荐，从流行病学、疫苗种类、接种原则、接种对象、特定疫苗接种等方面，制定《中国肾脏移植等待者及受者疫苗接种指南》，为中国肾脏移植领域医务工作者在肾脏移植等待者及受者疫苗接种方面提供理论借鉴和参考，以期更好地指导肾脏移植等待者及受者进行疫苗接种，降低术后感染风险，改善生存结局。【关键词】 肾脏移植；免疫抑制；传染性疾病；疫苗接种基金项目：国家自然科学基金项目（82000717，82170766，82370802）；陕西省卫生健康肾脏移植科研创新平台（2023PT-06）；北京市自然科学基金项目（7194250）；北京市医院管理中心“青苗计划”计划项目（QML20190106）肾脏移植受者由于长期处于免疫抑制状态，相较于一般人群更容易罹患传染性疾病，这也是导致受者死亡的重要原因[1]。目前，疫苗接种是公认的预防传染性疾病的有效方式。对于肾脏移植等待者及受者，疫苗接种对疫苗可预防传染病（vaccine-preventable infections, VPIs）的防控具有重大意义，可能降低感染风险，从而提高移植肾及受者存活率。然而，由于肾脏移植受者接种疫苗的免疫应答率降低[2]、移植前免疫不足[3]、对接种疫苗的犹豫[4]以及医疗保险覆盖范围不足[5]，可能导致受者的疫苗接种覆盖率欠佳、效力减低。因此，肾脏移植受者可能面临着更高的感染VPIs的风险。为此，中华医学会器官移植学分会组织在《实体器官移植等待者和接受者的疫苗接种：美国移植学会传染性疾病实践团体指南》[6]（以下简称AST IDCOP指南）的基础上，结合我国器官移植后传染性疾病和疫苗接种的临床现状，并参考近年国内外相关推荐，从流行病学、疫苗种类、接种原则、接种对象、特定疫苗接种等方面，编写《中国肾脏移植等待者及受者疫苗接种指南》，为中国肾脏移植领域医务工作者在肾脏移植等待者及受者疫苗接种方面提供理论借鉴和参考，以期更好地指导肾脏移植等待者及受者进行疫苗接种，降低术后感染风险，从而提高移植肾及受者存活。一、指南形成方法本指南已在国际实践指南注册与透明化平台（Practice guideline REgistration for TransPAREncy, PREPARE）上以中英双语注册（注册号：PREPARE2024CN569）。指南问题的遴选及确定：工作组对国内外该领域发表的指南和共识进行比对，针对既往指南中没有涉及和有研究进展的内容及临床医生重点关注的内容，初步形成20个临床问题。经过问卷调查和专家组会议讨论，最终形成本指南覆盖的18个临床问题，主要涉及肾脏移植等待者及受者疫苗接种原则、接种对象和特定疫苗接种等方面。证据检索与筛选：证据评价组按照人群、干预、对照、结局（population, intervention, comparison, outcome, PICO）的原则对纳入的临床问题进行解构和检索，检索MEDLINE（PubMed）、The Cochrane Library、Web of Science、万方数据知识服务平台和中国知网（CNKI），纳入指南、共识、规范、系统评价和Meta分析，随机对照实验（randomized controlled trial, RCT），非RCT队列研究和病例对照研究等类型的证据；检索词包括“肾脏移植”、“免疫抑制”、“传染性疾病”、“疫苗可预防传染病”、“预防”、“疫苗”、“不良事件”、“抗体滴度”等；检索时间为1993年1月～2023年12月，主要为近10年文献，发表语言限定为中文或英文。完成证据检索后，每个临床问题均由指南工作组成员按照题目、摘要和全文的顺序逐级独立筛选相关文献。待符合具体临床问题的文献确定纳入并完成筛选后进行双人核对；如存在分歧，则通过共同讨论或咨询第三方协商确定。证据分级和推荐强度分级：本指南使用2009版牛津大学循证医学中心的证据分级与推荐强度标准对每个临床问题的证据质量和推荐强度进行分级（表1）。表1 证据质量与推荐强度分级推荐意见的形成：综合考虑证据以及我国肾脏移植现状、疫苗接种的成本、疫苗接种的效果和风险等因素后，本指南工作组提出了符合我国肾脏移植等待者及受者疫苗接种的51条推荐意见。推荐意见达成共识后，工作组完成初稿的撰写，经中华医学会器官移植学分会组织全国器官移植与相关学科专家两轮会议集体讨论，根据其反馈意见对初稿进行修改，最终形成指南终稿。二、流行病学VPIs是导致肾脏移植受者发病和死亡的重要原因[7]。研究显示，15%的实体器官移植（solid organ transplant, SOT）受者在移植后前5年内发生过VPIs[8]。一项来自澳洲的队列研究显示，SOT术后VPIs的10年累积发病率达12%，其中，流行性感冒（简称流感）是移植术后最常见的传染病，在术后3个月内发病率最高；与一般人群相比，SOT受者中流感和侵袭性肺炎球菌病（invasive pneumococcal disease, IPD）的发病率显著升高[9]。而另一项来自瑞士的队列研究显示，SOT受者的VPIs总发病率是一般人群的27倍，这主要归因于该人群中流感、IPD和侵袭性流感嗜血杆菌感染发生率较高；其中，流感和水痘-带状疱疹病毒（varicella zoster virus, VZV）感染是移植术后最常见的VPIs，且VPIs与移植物功能丧失及受者死亡风险增加有关[10]。脑膜炎球菌病，虽然在SOT受者中发病较为罕见，但是在接受补体抑制剂依库珠单抗的受者中发病风险显著增加[11]。此外，随着移植后寿命的延长以及生活质量的提高，部分受者可能会去热带地区旅游，其暴露于VPIs的风险也更高[12]。值得注意的是，尽管免疫抑制剂的使用会影响疫苗的效力，导致SOT受者接种后血清抗体阳转率和抗体滴度低于一般人群，但研究显示疫苗接种仍可有效预防SOT受者VPIs和感染相关并发症的发生[2,6，13]。三、疫苗的种类疫苗可分为六类：①减毒活疫苗；②灭活疫苗；③类毒素疫苗；④亚单位疫苗与多肽疫苗；⑤载体疫苗；⑥核酸疫苗。其中，灭活疫苗和类毒素疫苗主要诱导特异性抗体产生，而不能诱导细胞免疫反应，因此免疫效果具有一定局限性，但同时也不太影响器官移植受者的免疫状态。减毒活疫苗则既可诱导体液免疫，又可诱导细胞免疫，还可刺激黏膜产生局部免疫，使机体获得较广泛的免疫保护，但在传代过程中可能会有毒株毒力恢复的风险，故器官移植受者不宜使用。亚单位疫苗和核酸疫苗针对的是特异性人类白细胞抗原表位和基因编码，诱导特异性免疫，安全性较高[6]。四、疫苗接种原则（一）疫苗选择临床问题1：肾脏移植受者应当如何选择疫苗？推荐意见1：推荐肾脏移植受者选择接种灭活疫苗、亚单位疫苗或核酸疫苗（推荐强度A，证据等级1b）。推荐意见2：减毒活疫苗仅可用于肾脏移植受者术前接种，不建议术后使用减毒活疫苗或重组病毒载体类疫苗（推荐强度C，证据等级4）。推荐意见说明：鉴于灭活疫苗在一般人群和SOT人群中的有效性和安全性[14-18]，国外相关指南及推荐意见[6,19,20]均建议其用于移植前或移植后接种。此外，研究显示亚单位带状疱疹疫苗在肾脏移植受者中的应用是安全有效的[21,22]。近年来，随着基因工程技术的发展，核酸疫苗逐渐投入使用。目前已有多项研究显示，在移植受者疫苗接种中，核酸疫苗具有很好的免疫原性和安全性[23-26]。由于肾脏移植受者在免疫抑制情况下存在病毒持续复制的风险，因此通常不建议在移植后接种麻腮风三联（measles, mumps and rubella vaccine, MMR）、水痘、带状疱疹和黄热病等活疫苗。对于在儿童移植前未充分接种疫苗的情况下，在移植后接种MMR或水痘疫苗的经验十分有限，仅有少量研究显示出其有效性和安全性，并且需要注意的是，这些研究均存在不同的局限性，包括样本量小、免疫抑制强度或移植后时间的异质性等[27,28]。因此，本指南仍然不推荐术后使用减毒活疫苗。同样，重组病毒载体类疫苗也不推荐术后使用。（二）接种时机临床问题2：如果肾脏移植受者需要接种疫苗，应在何时接种？推荐意见3：建议肾脏移植等待者至少在术前4周完成减毒活疫苗接种（推荐强度B，证据等级3b）推荐意见4：建议肾脏移植等待者至少在术前2周完成灭活疫苗接种（推荐强度B，证据等级3b）。推荐意见5：肾脏移植受者疫苗接种时间应根据疫苗种类而定，术后1个月内不建议接种任何疫苗，最早于术后1个月可接种流感疫苗，术后3～6个月可接种其它灭活疫苗（推荐强度B，证据等级2b）。推荐意见说明：移植前未接种或未完全接种疫苗的患者，建议咨询传染病专家。根据AST IDCOP指南[6]推荐，理想的情况是，在移植前至少4周完成减毒活疫苗接种，以确保移植前疫苗相关病毒复制已消除，或移植前至少2周完成灭活疫苗接种，以获得充足的免疫应答。尽管目前尚无充分的证据评估移植后疫苗接种的最佳时机，但大多数中心在移植后约3～6个月开始接种疫苗，此时免疫抑制达到基线水平。然而，对于流感疫苗，数据显示最早可于移植后1个月接种[29,30]。（三）特殊情况临床问题3：如何处理肾脏移植受者在移植前开始接种灭活疫苗但未完成完整周期接种的情况？推荐意见6：如果肾脏移植受者在移植前开始接种灭活疫苗但未完成完整周期的接种，建议在移植后的阶段继续接种（推荐强度D，证据等级5）。推荐意见说明：根据AST IDCOP指南[6]推荐，如果在移植前开始接种疫苗但尚未完成完整周期接种，则可以在移植后继续接种。目前尚无充分的证据评估移植后恢复疫苗接种的最佳时机，但大多数中心在移植后约3～6个月重启疫苗接种，此时免疫抑制达到基线水平。临床问题4：接受强化抗排斥治疗的受者何时接种疫苗？推荐意见7：建议在强化抗排斥治疗的过程中应避免接种疫苗（推荐强度B，证据等级2a）。推荐意见8：建议在强化抗排斥治疗3～6个月后可进行疫苗接种（推荐强度D，证据等级5）。推荐意见说明：一项关于实体器官移植术后疫苗接种血清学应答的系统评价和Meta分析结果显示，接受抗CD20单克隆抗体的患者血清学应答率下降[31]。而应用包括抗胸腺球蛋白和阿仑单抗等强效免疫抑制剂时，问题变得更加复杂[32]。因此，在应用上述免疫抑制剂进行强化抗排斥治疗过程中，预期应答率降低，应避免接种疫苗。待治疗后3～6个月免疫抑制恢复基线水平后，可以进行疫苗接种。五、疫苗接种对象临床问题5：推荐哪些肾脏移植相关人群进行疫苗接种？推荐意见9：建议疫苗接种对象包括肾脏移植等待者、肾脏移植受者、医务人员及移植受者密切接触人员（推荐强度D，证据等级5）。推荐意见说明：各阶段慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）患者，包括肾脏移植等待者，应根据其年龄组和相关危险因素接受所有常规推荐疫苗的接种[19]。医务人员以及肾脏移植受者密切接触人员（如家庭成员）均应定期接种疫苗，尤其是流感疫苗，建议每年定期接种[6]。一般来说，家庭成员接种疫苗应优先考虑灭活疫苗。值得注意的是，流感疫苗接种十分重要。医务人员和移植受者密切接触人员优先接种灭活流感疫苗，但是若流感减毒活疫苗是唯一选择，则可在接种疫苗后两周内施行感染预防措施。除了牛痘疫苗和口服脊髓灰质炎疫苗外，家庭成员或移植受者密切接触人员接种活疫苗对肾脏移植受者的风险很小或几乎无风险。实际上，家庭成员和移植受者密切接触人员推荐接种麻疹、腮腺炎、风疹和水痘疫苗，以降低受者接触野生型病毒的风险。此外，宠物也应接种疫苗。宠物接种活疫苗后，传播风险很小或几乎无风险。六、特定疫苗（非新型冠状病毒疫苗）的接种根据《中华人民共和国疫苗管理法》，我国儿童在入托、入学前须完成接种国家免疫规划内的疫苗，包括乙肝疫苗、卡介苗、脊髓灰质炎疫苗、百白破疫苗、流行性脑脊髓膜炎（流脑）疫苗、麻疹疫苗、流行性乙型脑炎（乙脑）疫苗、甲肝疫苗和MMR疫苗等。这些计划内疫苗属于免费疫苗，是我国公民出生后必须陆续完成接种的疫苗，故除了部分儿童受者外，肾脏移植受者的疫苗接种主要包括流感疫苗、肺炎球菌疫苗、乙肝疫苗、甲肝疫苗、狂犬病疫苗、破伤风疫苗和人乳头瘤病毒（human papillomavirus, HPV）疫苗等。肾脏移植等待者常见接种的疫苗可部分参考CKD人群疫苗接种指南[19]。（一）流感疫苗临床问题6：肾脏移植等待者和受者是否推荐接种流感疫苗？推荐意见10：推荐所有肾脏移植等待者（推荐强度B，证据等级2a）和受者（推荐强度A，证据等级1b）均接种流感疫苗。推荐意见说明：流感是肾脏移植后常见的病毒感染，相较于一般人群，移植受者具有更高的流感患病率和死亡率[33]。研究显示，罹患流感可能增加肾脏移植术后急性排斥反应的发生风险[34]。尽管由于使用免疫抑制剂导致的低免疫状态会使接种疫苗后的血清学转换率和免疫应答率低于一般人群，但接种流感疫苗仍是肾脏移植受者安全有效的预防流感的措施[18,30,33-35]。相关研究显示，移植后6个月或1年内接种疫苗并不增加急性排斥反应的风险[30,34]。因此，推荐所有肾脏移植受者接种流感疫苗。而对于肾脏移植等待者，也建议定期接种流感疫苗，以保证在移植手术前获得充足的免疫应答。此外，研究显示，终末期肾病患者接种流感疫苗可以降低住院和全因死亡风险[36]。临床问题7：肾脏移植受者如何接种流感疫苗？推荐意见11：推荐肾脏移植受者每年定期接种流感疫苗（推荐强度A，证据等级1b）。推荐意见12：推荐肾脏移植等待者接种流感灭活疫苗或减毒活疫苗，肾脏移植受者接种流感灭活疫苗（推荐强度A，证据等级1b）。推荐意见13：若肾脏移植等待者拟接种流感减毒活疫苗，建议在移植前至少2周进行接种（推荐强度B，证据等级3b）。推荐意见14：建议肾脏移植受者术后至少1个月后方可接种流感疫苗（推荐强度B，证据等级2b）。推荐意见15：推荐肾脏移植受者使用强化策略或者高剂量流感灭活疫苗，以获得更强的免疫反应性（推荐强度A，证据等级1b）。推荐意见16：肾脏移植受者若意外接种流感减毒活疫苗，建议在抗病毒治疗后重新接种流感灭活疫苗。（推荐强度D，证据等级5）。推荐意见说明：由于推荐肾脏移植受者每年接种流感疫苗，选择流感疫苗的种类、剂量和接种时机十分重要。目前有四种流感疫苗的剂型可供选择，包括标准剂量（每株15μg）、高剂量（每株60μg）、MF59佐剂和减毒活疫苗[37]。流感灭活疫苗（inactivated influenza vaccine, IIV）为首选疫苗，并且在移植前后均可接种。现有的免疫原性和安全性数据大多与标准剂量三价疫苗有关，其抗体应答差异很大，在15%～90%之间，但通常都低于健康对照。既往研究显示，SOT移植后接种高剂量IIV比标准剂量IIV具有更强的血清阳性率，因此高剂量可能优于标准剂量[38]。一项RCT研究结果显示，在肾脏移植受者中，接种加强剂量三价IIV能获得相较于标准剂量更强的免疫原性[18]。另一项关于SOT受者中流感疫苗免疫原性的RCT研究结果显示，使用MF59佐剂或高剂量流感疫苗不仅安全，而且能获得更高的免疫应答率[39]。也就是说，在移植受者中，同一季节的高剂量或加强剂量与标准剂量相比具有更高的免疫原性，高剂量或加强剂量可能是比标准剂量更好的选择。根据AST IDCOP指南[6]推荐，建议移植受者尽可能使用强化策略或者高剂量IIV，以获得更强的免疫反应性。流感减毒活疫苗适应低温环境，一般在正常体温下应该不会复制。但是，由于理论上存在较小的复制风险，流感减毒活疫苗不建议移植后接种[37]。如果受者不慎接种流感减毒活疫苗，可在抗病毒治疗后重新接种灭活疫苗。等待移植的患者，可以接种流感减毒活疫苗，然而应在移植前至少2周进行接种，以确保移植前疫苗相关病毒复制已消除。一项多中心前瞻性队列研究显示，SOT术后6个月内和6个月以上接种流感疫苗产生的抗体平均几何滴度无显著差异，即术后接种流感疫苗的时间不影响疫苗的免疫效应，移植后前6个月接种疫苗的受者未出现排斥或严重不良事件，因此移植后前6个月接种流感疫苗与之后接种同样安全有效，流感疫苗可以推荐在移植后1个月接种[30]。此外，AST IDCOP指南[6]以及改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO）发布的指南[29]均建议移植后1～2个月尽早接种疫苗，以更早的保护受者免于感染。临床问题8：医务人员和肾脏移植受者密切接触人员如何接种流感疫苗？推荐意见17：建议医务人员和肾脏移植受者密切接触人员接种流感灭活疫苗，若流感减毒活疫苗是唯一选择，则可以在接种疫苗后两周内，施行感染预防措施（推荐强度D，证据等级5）。推荐意见说明：参考AST IDCOP指南[6]的推荐意见，建议医务人员和肾脏移植受者密切接触人员（如家庭成员）每年定期接种流感疫苗。一般来说，建议优先考虑灭活疫苗，对移植受者无传播风险。但是若流感减毒活疫苗是唯一选择，则可以在接种疫苗后两周内，施行感染预防措施，以防止传染受者。（二）乙肝疫苗临床问题9：肾脏移植等待者及受者如何选择和接种乙肝疫苗？推荐意见18：建议HBsAb滴度<10mIU/ml的肾脏移植等待者尽早接种乙肝疫苗（推荐强度B，证据等级2b）。推荐意见19：建议乙肝疫苗在肾脏移植前完成3剂方案的接种，如未完成可在移植后接种（推荐强度D，证据等级5）。推荐意见20：在HBsAb滴度<10mIU/ml时，肾脏移植术后3～6个月即可接受3剂乙肝疫苗接种方案，并对HBsAb 滴度进行常规监测（推荐强度D，证据等级5）。推荐意见21：对于HBsAb滴度<10mIU/ml的肾脏移植受者，应及时进行疫苗复种（推荐强度B，证据等级2b）。推荐意见22：建议肾脏移植受者接种高剂量乙肝疫苗（推荐强度B，证据等级2b）。推荐意见23：推荐肾脏移植受者在接种结束4周后检测HBsAb滴度，对于无应答或者免疫力减弱者建议增加疫苗接种剂量和次数（推荐强度B，证据等级2b）。推荐意见24：如果肾脏移植受者持续暴露于乙型肝炎或拟前往高风险地区，建议定期连续评估HBsAb滴度（推荐强度D，证据等级5）。推荐意见说明：肾脏移植受者由于免疫抑制状态可出现乙肝病毒再激活[40]，而通过乙肝疫苗接种产生足够的保护性抗体则可以有效预防乙肝。乙肝疫苗属于亚单位疫苗，根据表面抗原数量的不同分为多种剂型。此外，一种含佐剂的乙肝疫苗（HepB-CpG）最近也适用于年龄18岁及以上人群[41]。但目前尚缺乏在肾脏移植人群中应用的相关研究。接种乙肝疫苗后可以诱导机体产生乙型肝炎表面抗体（hepatitis B surface antibody, HBsAb），当HBsAb滴度达到10mIU/ml以上才具有预防效应。研究显示，肾脏移植前接种疫苗产生的HBsAb滴度达到保护水平的占比明显高于移植后接种人群[42]。结合我国乙肝疫苗接种现状，并参考《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》[43]和AST IDCOP指南[6]，建议抗HBsAb滴度低于10mIU/ml的肾脏移植等待者尽早完成3剂疫苗接种（0、1、6个月程序），如未完成可在移植后接种。加速接种程序（0、1、2个月程序）也可以考虑，但是可能导致免疫原性较差[44,45]。高剂量乙肝疫苗（40µg）被推荐用于终末期肾病患者[46-48]。而尽管应答率可能较低，但是移植受者也可能从高剂量疫苗接种中获益[49]。接种最后一剂疫苗后约4周应检测HBsAb滴度，以记录保护性抗体滴度。如果受者的乙型肝炎暴露风险持续存在，或拟前往高风险地区，应定期连续评估HBsAb滴度[50]。对于无应答或者免疫力减弱者（HBsAb<10mIU/ml），国内外指南[6,43]的推荐存在差异，建议增加疫苗接种剂量和次数，可以再次接种3剂完整周期的高剂量疫苗（如40µg），或者接种一剂高剂量疫苗（如60µg）后4周检测HBsAb滴度，若仍无应答，可再接种一剂高剂量疫苗（如60µg）。需要注意的是，以上推荐剂量均针对成人肾脏移植等待者或受者。近期，有关乙肝疫苗作用持久性的研究显示，移植前接种乙肝疫苗并获得免疫的小儿肾脏移植受者中，只有62%可在移植后5年维持免疫状态，这表明接种乙肝疫苗产生的特异性免疫在肾脏移植术后存在衰减情况[51]。另一项回顾性研究结果显示，在肾脏移植术后1年时，25%的受者HBsAb滴度低于保护水平，提示HBsAb滴度应定期监测[52]。指南[6]建议对于抗体滴度低于10mIU/ml的受者，应及时进行疫苗复种。（三）甲肝疫苗临床问题10：肾脏移植受者如何接种甲肝疫苗？推荐意见25：有特殊需要且在保护性抗体过低的情况下，肾脏移植受者可以接种 2 剂的甲肝灭活疫苗，间隔时间为6～10个月（推荐强度B，证据等级2b）。推荐意见说明：甲肝疫苗主要分为减毒活疫苗和灭活疫苗，其中减毒活疫苗在我国的使用时间最长，免疫效果良好，接种后可获得4年以上的持续保护。但肾脏移植受者不建议接种减毒活疫苗，可选择灭活疫苗进行接种。研究显示，肾脏移植受者接种2剂的甲肝疫苗耐受性良好，虽然免疫应答低于健康对照，但仍有一定效果[53]。与乙肝疫苗类似，接种甲肝疫苗后产生的保护性抗体也会随时间的延长出现衰减，且在肾脏移植受者中衰减更快[54]。故推荐肾脏移植受者如有特殊需要，可检测甲型肝炎病毒IgG抗体，若IgG抗体水平过低，可以接种2剂的甲肝灭活疫苗，间隔时间为6～10个月。（四）狂犬病疫苗临床问题11：肾脏移植受者如何接种狂犬病疫苗？推荐意见26：推荐肾脏移植受者在被犬、猫、蝙蝠等动物咬伤后，立即开始“5 针法”的狂犬病疫苗接种方案以及其他暴露后预防措施（推荐强度A，证据等级1b）。推荐意见27：如需接种其他疫苗，推荐在狂犬病疫苗全程接种完成至少 2 周后方可进行（推荐强度A，证据等级1b）。推荐意见说明：狂犬病是致死率达100%的烈性传染病，及时、全程接种疫苗是最重要的预防措施之一。目前在我国上市的狂犬病疫苗种类有Vero细胞、纯化疫苗、人二倍体细胞疫苗、原代地鼠肾细胞纯化疫苗和原代鸡胚细胞纯化疫苗，均属于灭活疫苗。参考我国《狂犬病预防控制技术指南（2016版）》[55]，建议器官移植受者在被犬、猫、蝙蝠等动物咬伤后，应立即开始“5针法”的狂犬病疫苗接种方案以及其他暴露后预防措施。其他疫苗的接种应在狂犬病疫苗全程接种完成至少2周后进行。另外，该指南中指出疫缺陷者不建议进行暴露前免疫，如处在狂犬病高暴露风险中，亦可进行暴露前免疫，但完成免疫接种程序后需进行中和抗体检测。（五）破伤风疫苗临床问题12：肾脏移植受者如何接种破伤风疫苗？推荐意见28：肾脏移植受者术后1年以上可以安全接种破伤风疫苗（推荐强度C，证据等级4）。推荐意见29：监测破伤风抗体水平的同时，建议将加强免疫的时间间隔缩短至5年（推荐强度D，证据等级5）。推荐意见说明：破伤风疫苗属于类毒素疫苗，肾脏移植受者术后1年以上可以安全使用[6,56,57]。但是，肾脏移植受者接种疫苗后抗体滴度衰减较正常人群快，因此在监测破伤风抗体水平的同时，可考虑将加强免疫的时间间隔缩短至5年[56,58]。若患者确诊破伤风，应寻找感染部位进行彻底清创处理，同时需进行免疫处置，包括使用被动免疫制剂和完成破伤风疫苗主动免疫，具体可参照《外伤后破伤风疫苗和被动免疫制剂使用指南》[56]。（六）肺炎球菌疫苗临床问题13：肾脏移植受者是否推荐接种肺炎球菌疫苗？如何接种？推荐意见30：推荐所有肾脏移植等待者和受者均接种肺炎球菌疫苗（推荐强度B，证据等级2b）。推荐意见31：对于从未接种过肺炎球菌疫苗的成人肾脏移植受者，建议在移植术后3～6个月接种单剂13价肺炎球菌结合疫苗，间隔8周后再接种第1剂23价肺炎球菌多糖疫苗，5年后可重复接种第2剂23价肺炎球菌多糖疫苗（推荐强度B，证据等级2b）。推荐意见说明：SOT人群中侵袭性肺炎球菌疾病（invasive pneumococcal disease, IPD）的发病率是一般人群的45倍，且病死率更高[27]。为预防SOT术后IPD的发生，指南建议SOT受者接种肺炎球菌疫苗[5,14]目前有两种主要的肺炎球菌疫苗制剂，一种是23价肺炎球菌多糖疫苗（pneumococcal polysaccharide vaccine 23, PPSV 23），另一种是13价肺炎球菌结合疫苗（pneumococcal conjugate vaccine 13, PCV 13），两者均属于亚单位疫苗。由于抗原表位不同，PCV 13可诱导T细胞依赖性反应，可能产生具有更高亲和力的抗体，并导致记忆B细胞形成，而PPSV 23则引发T细胞非依赖性反应。因此，PCV 13被推荐用于常规的儿童免疫接种计划，包括小儿移植受者。关于肾脏移植术后肺炎球菌疫苗接种方案存在较大分歧。在一项纳入肾脏移植受者的研究中，相较于PPSV 23，7价肺炎球菌结合疫苗（pneumococcal conjugate vaccine 7, PCV 7）显示出更高的血清型特异性抗体产生趋势[59]。但是，在一项纳入肝移植受者的RCT研究中，使用PCV 7进行初始加强免疫8周，之后接种PPSV23，结果显示，与单一接种PPSV 23相比，PCV 7初始加强免疫并没有增加免疫原性[60]。而在小儿SOT受者的研究中，对于PCV 7初始加强免疫后接种PPSV 23方案的有效性的报道也存在矛盾[61,62]。尽管如此，多糖疫苗确实涵盖了结合疫苗中未包含的另外10种肺炎球菌血清型。参考AST IDCOP指南[6]的推荐意见，对免疫缺陷成人进行肺炎球菌疫苗接种，仍建议单剂PCV 13，8周后再接种PPSV 23。第一次接种后5年应重复第二次PPSV 23接种。对于5岁以上的儿童，应接种PPSV 23。小于2岁的儿童应根据国家指南接受PCV 13。2～6岁的儿童按表2所述接种肺炎球菌疫苗。需要注意的是，PCV 13和MenACWY-D（Menactra） 如果同时使用，应至少间隔4周，因为可能会降低肺炎球菌滴度。表2 移植受者肺炎球菌疫苗接种建议*[6]*：一旦PCV 13接种完成后，应在最后一剂PCV 13接种后8周开始接种PPSV 23，5年后应再次接种PPSV 23。（七）脑膜炎球菌疫苗临床问题14：肾脏移植受者是否推荐接种脑膜炎球菌疫苗？推荐意见32：如条件允许，建议应用依库珠单抗前至少2周接种ACYW135群脑膜炎球菌多糖疫苗和B群脑膜炎球菌疫苗，以产生充分的免疫反应（推荐强度B，证据等级2b）。推荐意见33：对于高风险受者，建议每5年接种强化疫苗（推荐强度D，证据等级5）。推荐意见说明：脑膜炎球菌疫苗接种针对的是B群或A、C、Y和W群血清群。接种建议与一般人群一致，可以在移植前后对存在高危因素的成人肾脏移植受者接种ACYW135群脑膜炎球菌多糖疫苗（MenACYW）和B群脑膜炎球菌疫苗（MenB）[6]。肾脏移植受者使用依库珠单抗明显增加脑膜炎球菌感染风险[63]。因此，AST IDCOP指南[6]建议使用依库珠单抗前至少2周接种MenACYW和MenB疫苗，以产生充分的免疫反应[6,63]。对于高风险受者，建议每5年接种强化疫苗[64]。然而，Wyplosz等[65]研究发现，SOT受者接种MenACYW后的血清转化率不理想。因此，对于使用依库珠单抗的高风险受者，除了接种疫苗，还应针对脑膜炎球菌进行抗生素预防。目前尚缺乏关于受者接种MenB效果的研究。（八）人乳头瘤病毒疫苗临床问题15：肾脏移植受者是否推荐接种人乳头瘤病毒疫苗？推荐意见34：建议45岁以下适合接种的肾脏移植女性受者在移植前或移植后3～6个月开始接种3剂人乳头瘤病毒疫苗方案，如果移植前未能完成完整接种，可在移植后3～6个月恢复接种（推荐强度B，证据等级2b）。推荐意见说明：肾脏移植受者感染HPV和罹患相关恶性肿瘤的风险较一般人群明显增加[66-68]。临床上HPV疫苗有两种，分别是HPV四价疫苗和HPV九价疫苗，其中后者在临床上使用的更为广泛[69]。然而，目前尚无移植受者接种HPV九价疫苗的安全性和有效性的相关研究。移植术前接种HPV四价疫苗可发挥疫苗的最佳免疫效应。Nelson等[70]研究发现，HPV四价疫苗的抗体反应在CKD和透析的9～21岁女性中是稳定和持续的，但在肾脏移植受者中观察到的疫苗反应较CKD和透析患者低。Nailescu等[71]在一项前瞻性队列研究中发现，接受免疫抑制治疗的肾脏移植受者在接种HPV四价疫苗4周后的抗体平均几何滴度和血清阳性率较接种前有明显提高，但仍低于一般人群，并且术前接种组的上述指标均高于术后接种组。Kumar等[72]探究了HPV四价疫苗在18～35岁成年移植受者中的免疫原性，结果显示，接种3剂HPV四价疫苗后，超过70%的受者至少对一种HPV类型有反应，反应取决于移植时间和移植类型。参考AST IDCOP指南[6]，推荐45岁以下适合接种的肾脏移植女性受者在移植前或移植后3～6个月开始接种3剂HPV疫苗方案，如果移植前未能完成完整接种，剩余剂量可在移植后3～6个月恢复接种。（九）麻腮风三联疫苗临床问题16：肾脏移植受者是否推荐接种麻腮风三联疫苗？推荐意见35：建议儿童肾脏移植等待者最早于出生后8个月接种麻腮风三联疫苗（推荐强度D，证据等级5）。推荐意见36：若等待者满1岁时仍未进行移植且4周内无移植计划，建议重复麻腮风三联疫苗接种（推荐强度D，证据等级5）。推荐意见37：两次麻腮风三联疫苗接种之间至少间隔4周（推荐强度D，证据等级5）。推荐意见38：建议所有4～18岁儿童肾脏移植等待者在移植前完成2剂的麻腮风三联疫苗接种（推荐强度D，证据等级5）。推荐意见39：建议成人肾脏移植等待者进行麻腮风血清学检测，血清学阴性者接种单剂麻腮风三联疫苗后复测，仍为阴性者若时间允许可重复接种一次（推荐强度D，证据等级5）。推荐意见40：肾脏移植术后建议尽量避免接种麻腮风三联疫苗（推荐强度C，证据等级4）。推荐意见41：未接种过麻腮风三联疫苗的肾脏移植受者家庭成员或密切接触人员建议接种麻腮风三联疫苗，以防止受者接触野生型病毒（推荐强度D，证据等级5）。推荐意见说明：由于MMR疫苗含有减毒活疫苗，尽管文献中累积安全性数据表明它有可能在特定人群中使用，但通常还是被列为移植后禁忌[73]。为避免移植后接种，移植前应检查MMR血清学并对移植等待者进行免疫。血液制品可能会干扰对MMR疫苗的反应，因此输注血液制品和MMR疫苗接种之间应间隔足够时间。如果需要接种两种活疫苗，应同时接种或间隔4周接种。年幼婴儿中的母源抗体会干扰活疫苗的反应。因此，MMR疫苗最有效的接种时间是在1岁后，此时母源抗体已经衰退。但对于可能需要移植的儿童等待者，AST IDCOP指南[6]建议MMR疫苗可在出生后6个月接种，由于我国将MMR疫苗初次接种年龄定为8月龄，因此本指南建议儿童肾脏移植等待者最早于出生后8个月接种MMR疫苗。如果在婴儿满1岁时仍未进行移植，并且预计4周内不会进行移植，则应重复MMR疫苗接种。第2剂MMR疫苗可在第1剂MMR疫苗接种后4周进行接种。如果可能，所有4～18岁儿童均应在移植前完成2剂的MMR疫苗接种，两剂之间至少间隔4周。血清学阴性的成人应接受单剂MMR疫苗接种并在接种后进行血清学检测。如果没有发生血清学转换，可在时间允许的情况下重复接种一次。尽管移植后禁忌接种MMR疫苗，但是在疾病暴发地区，一些高危移植受者也可选择接种，但需要适当教育以及严密随访[74]。（十）水痘疫苗临床问题17：肾脏移植受者是否推荐接种水痘疫苗？推荐意见42：建议儿童肾脏移植等待者最早于出生后9个月接种水痘疫苗（推荐强度D，证据等级5）。推荐意见43：两次水痘疫苗接种之间至少间隔4周（推荐强度D，证据等级5）。推荐意见44：建议成人肾脏移植等待者进行血清学检测，血清学阴性者接种单剂水痘疫苗后复测，仍为阴性者若时间允许可重复接种一次（推荐强度D，证据等级5）。推荐意见45：肾脏移植术后应尽量避免接种水痘疫苗（推荐强度C，证据等级4）。推荐意见46：肾脏移植受者家庭成员或密切接触人员建议检测水痘-带状疱疹病毒IgG抗体，并根据抗体水平必要时接种水痘疫苗，以防止受者接触野生型病毒（推荐强度D，证据等级5）。推荐意见说明：移植后并发水痘会导致严重并发症[6,73]。目前接种水痘疫苗是有效的预防方式。水痘疫苗与血液制品以及两种活疫苗接种的间隔时间可参考MMR疫苗接种。母源抗体可能会干扰对水痘疫苗的反应，因此水痘疫苗最有效的接种时间是在1岁后。但对于需要移植的儿童等待者，水痘疫苗可在出生后9个月接种。AST IDCOP指南[6]建议对血清学阴性的成人移植等待者进行单剂水痘疫苗接种并在接种后进行血清学检测，仍为阴性者，时间允许可以重复接种一次，两剂间隔至少4周。如果已进行移植，术后血清学仍为阴性者可采取暴露后预防。但是需要注意，SOT术后接种活疫苗可导致播散性水痘的发生。然而，也有研究显示了移植后接种水痘疫苗的安全性，但仅限于特定人群，且相关研究样本量较小，有待进一步大样本研究确证[75]。由于缺乏充分的安全性及有效性相关数据，指南建议除一些满足特殊条件的高危移植受者以外，SOT受者不接种水痘疫[6,76]。由于水痘传染率高，肾脏移植受者家庭成员或密切接触人员建议检测VZV-IgG抗体，并根据抗体水平必要时接种水痘疫苗，以防止受者接触野生型病毒。（十一）带状疱疹疫苗临床问题18：肾脏移植受者是否推荐接种带状疱疹疫苗？推荐意见47：推荐50岁及以上的肾脏移植等待者接种带状疱疹疫苗（推荐强度A，证据等级1b）。推荐意见48：建议肾脏移植等待者优先选择重组亚型带状疱疹疫苗以避免手术推迟（推荐强度D，证据等级5）。推荐意见49：建议50岁及以上的肾脏移植受者可以选择重组亚型带状疱疹疫苗接种（推荐强度B，证据等级2b）。推荐意见50：建议50岁以下的肾脏移植等待者及受者也可以考虑接种带状疱疹疫苗（推荐强度D，证据等级5）。推荐意见51：肾脏移植术后应避免接种带状疱疹减毒活疫苗（推荐强度A，证据等级1b）。推荐意见说明：在一项包括26个国家进行的130项研究的系统回顾中，北美、欧洲和亚太地区的带状疱疹发病率为3～5/1000人年，其中50岁以上发病率显著上升，80岁时达到8～12/1000人年[77]。老年人和免疫功能低下者易感染 VZV，特别是SOT受者，VZV的感染率明显增加[6]。目前，预防VZV感染的疫苗有两种剂型，分别是带状疱疹减毒活疫苗（live zoster vaccine, LZV）和重组亚型带状疱疹疫苗（recombinant zoster vaccine, RZV）。多项研究显示，两种疫苗均能有效预防50岁及以上成人带状疱疹及疱疹后神经痛。而鉴于RZV在该年龄组显示出极好的效果，目前RZV优于LZV被推荐用于预防带状疱疹[78]。移植前后应用LZV或RZV的数据有限。一项纳入26例年龄在26～72岁的肾脏移植等待者的研究显示，LZV具有免疫原性和安全性[79]。目前尚缺乏RZV在移植前接种的研究。然而，在指定年龄组，移植前使用RZV疫苗可以避免移植前4周的等待期。一般来说，无论移植受者VZV血清学是否阳性，LZV应避免在移植后使用。这是由于针对病毒的细胞免疫较差，可能会发生播散性感染。一项关于2剂的RZV在18岁及以上成人肾脏移植受者中应用的安全性和有效性的RCT研究显示，与安慰剂组相比，疫苗组中抗糖蛋白E滴度显著升高，且排斥发生率与安慰剂组无显著差异[22]。2019年AST IDCOP指南[6]推荐，50岁及以上的移植等待者应接种带状疱疹疫苗，可以优先选择RZV以避免手术推迟。50岁及以上的移植受者也可以选择RZV接种。同时，指南还建议50岁以下的移植等待者和受者也可以考虑接种带状疱疹疫苗，但这一策略的长期益处尚不明确。六、小结疫苗接种是肾脏移植受者预防感染的有效手段，可能降低感染风险，从而提高移植物及受者存活率。由于肾脏移植受者持续处于低免疫状态，其疫苗接种原则、接种方案选择和免疫应答等均有别于一般人群，临床中需要根据实际情况制定个体化接种计划。本指南是基于现有研究证据和临床经验总结而来，存在一定局限性。随着临床经验的不断积累、临床研究的不断深入，将对指南进行不断地补充、完善和更新。一些证据级别不高或缺乏基于肾脏移植人群数据的临床问题将成为未来研究的方向，比如在肾脏移植人群中不同疫苗接种方案的有效性和安全性、肾脏移植受者对疫苗的免疫应答、新疫苗在肾脏移植人群中的应用等。执笔作者：张健（首都医科大学附属北京友谊医院），林俊（首都医科大学附属北京友谊医院），张伟杰（华中科技大学同济医学院附属同济医院），丁小明（西安交通大学第一附属医院），胡小鹏（首都医科大学附属北京朝阳医院）通信作者：林俊，首都医科大学附属北京友谊医院泌尿外科 北京100050Email：bfhlinjun@hotmail.com薛武军，西安交通大学第一附属医院肾脏移植科 西安710061Email：xwujun126@xjtu.edu.cn参编作者：朱一辰（首都医科大学附属北京友谊医院），杨洋（首都医科大学附属北京友谊医院），王志鹏（首都医科大学附属北京友谊医院），丁光璞（首都医科大学附属北京友谊医院），杜春恺（首都医科大学附属北京友谊医院）主审专家：薛武军（西安交通大学第一附属医院），田野（首都医科大学附属北京友谊医院）审稿专家（按姓氏笔画排序）：门同义（内蒙古医科大学附属医院），王毅（海南医学院第二附属医院），王长希（中山大学附属第一医院），王建宁（山东第一医科大学第一附属医院），王钢（吉林大学白求恩第一医院），王祥慧（上海交通大学医学院附属瑞金医院），丰贵文（郑州大学第一附属医院），李宁（山西省第二人民医院），戎瑞明（复旦大学附属中山医院），寿张飞（树兰（杭州）医院），李新长（江西省人民医院），李杨（西安交通大学第一附属医院），陈劲松（东部战区总医院），苗芸（南方医科大学南方医院），林涛（四川大学华西医院），周华（山西省第二人民医院），周江桥（武汉大学人民医院），周洪澜（吉林大学第一医院），黄洪锋（浙江大学医学院附属第一医院），蒋荣猛（首都医科大学附属北京地坛医院），谢续标（中南大学湘雅二医院）利益冲突：所有作者声明无利益冲突参考文献1. 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