《中国肾脏移植临床诊疗指南》之70
移植肾系统性疾病肾损害复发临床诊疗指南
中华医学会器官移植学分会
【摘要】原发病复发是影响移植肾近期和远期存活率的重要原因，越来越受到重视。系统性疾病肾损害在肾脏移植术后均有可能复发，并不同程度损伤移植肾。随着对系统性疾病肾损害发病机制的深入认识，移植肾系统性疾病肾损害复发的诊治水平也在逐渐提升。中华医学会器官移植学分会组织器官移植专家，充分阅读、分析和总结目前国际和国内的文献，在《慢性移植肾功能不全诊疗规范（2019版）》的基础上，对系统性疾病肾损害复发的危险因素、预防措施、治疗措施及预后等内容，依据推荐评估、发展和评价分级方法对证据质量和建议强度进行客观评估，制定《移植肾系统性疾病肾损害复发临床诊疗指南》，在本指南中对相应临床问题提出推荐意见，以更好地保障和促进移植肾脏和移植受者的长期存活。
【关键词】肾脏移植，系统性疾病肾损害，原发病复发，危险因素，治疗，指南
Abstract Recurrent primary disease is an important factor affecting the short- and long-term prognosis of kidney allografts and is receiving increasing attention. Patients with end-stage kidney disease from various systemic condition-related renal injuries are at increased risk of recurrence after kidney transplantation. With a better understanding of the pathogenesis of primary glomerulonephritis in the native kidneys, the diagnosis and treatment of recurrent glomerulonephritides in kidney allografts are gradually improving. The Branch of Organ Transplantation of the Chinese Medical Association organized experts in the field of organ transplantation to fully interpret, analyze and summarize the current international and domestic literature, with the aim of formulating the "Chinese Guidelines for the Treatment of Recurrent Secondary Glomerular Disease in Kidney Transplantation (2023 Edition)” based on the Diagnosis and Treatment Guidelines for Chronic Kidney Transplant Insufficiency (2019 Edition). The guideline covers recurrence of primary glomerular disease, preventive measures, diagnostic and therapeutic measures, and prognosis, which were evaluated according to the Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) methodology and objective assessment of the quality of evidence and the strength of recommendations. In this guideline, we provide recommendations and suggestions on relevant clinical issues to better protect and promote the long-term survival of the transplanted kidneys and transplant recipients.
Keywords Kidney transplantation; Systemic condition-related renal injuries; Recurrence of primary disease; Risk of recurrence; Treatment; Guidelines
肾脏移植是终末期肾病最有效的治疗方法，大量临床研究证明移植肾长期存活的主要影响因素包括抗体介导排斥反应、移植肾带功死亡和原发病复发等。随着外科技术的进步、新型配型技术和新型免疫抑制剂的广泛使用，因外科因素、超急性排斥反应导致的移植肾短期失功事件明显减少，而一些特殊类型的原发病在移植早期即可复发并导致移植肾失功，给移植医生带来了新的挑战。在移植肾远期，原发病复发可引起血肌酐升高、蛋白尿和血尿等临床表现，以及不同类型和程度的移植肾组织学损伤，严重影响移植肾远期预后。
系统性疾病肾损害在肾脏移植后均有不同程度复发率，狼疮性肾炎（lupus nephritis, LN）复发率为2.44%～25%，ANCA相关性血管炎（ANCA-associated vasculitis, AAV）肾损害复发率为11.5%～36.8%，肾外复发率为10%；抗肾小球基底膜（glomerular basement membrane, GBM）肾炎受者如果在移植时存在抗GBM抗体，则复发率为50%，如果在抗GBM抗体转阴后6个月移植则为5%～15%，如果在抗GBM抗体转阴1年后移植则小于5%；AL淀粉样变性复发率为21.7%，原发性高草酸尿症（primary hyperoxaluria, PH）肾脏移植后复发率接近100%，这些系统性疾病肾损害的肾脏移植术后复发对移植肾近期和远期功能有重大影响[1]。需要制定《移植肾系统性疾病肾损害复发临床诊疗指南》来丰富移植医生相关知识，指导肾内科和移植医生的医疗实践，以提升移植肾长期存活率。
本指南已在国际实践指南注册与透明化平台（Practice Guide Registration for TransPAREncy, PREPARE）上以中英双语注册（注册号：PREPARE2023CN831）。
临床问题的遴选及确定：工作组对国内外该领域发表的指南和共识进行比对，针对既往指南中没有涉及和有研究进展的内容及临床医生重点关注的内容，初步形成19个临床问题。经过问卷调查和专家组会议讨论，最终形成本指南覆盖的25个临床问题，主要涉及原发病术前风险评估，术后监测，预防措施和治疗手段等方面。
证据检索与筛选：证据评价组按照人群、干预、对照、结局（population, intervention, comparison, outcome, PICO）的原则对纳入的临床问题进行解构和检索，检索MEDLINE（PubMed）、The Cochrane Library、中国生物医学文献服务系统（CBM）、万方知识数据服务平台和中国知网数据库（CNKI），纳入指南、共识、系统评价和Meta分析、随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）、非RCT队列研究和病例对照研究等类型的证据；检索词包括：“肾脏移植”、“原发病复发”、“系统性红斑狼疮”、“狼疮性肾炎”、“AAV”、“抗GBM肾炎”、“淀粉样变性”、“轻链沉积病”、“原发性高草酸尿症I型”、“原发性高草酸尿症II型”和“非典型溶血尿毒综合征”等。文献的检索时间为1973年1月到2023年6月。完成证据检索后，每个临床问题均由共识专家组成员按照题目、摘要和全文的顺序逐级独立筛选文献，确定纳入符合具体临床问题的文献，完成筛选后两人进行核对，如存在分歧，则通过共同讨论或咨询第三方协商确定。
证据分级和推荐强度分级：本指南使用2009版牛津大学循证医学中心的证据分级与推荐强度标准对每个临床问题的证据质量和推荐强度进行分级（表1）。
推荐意见的形成：综合考虑证据以及我国患者的偏好与价值观、干预措施的成本和利弊等因素后，指南工作组提出了符合我国临床诊疗实践的30条推荐意见。推荐意见达成共识后，工作组完成初稿的撰写，经中华医学会器官移植学分会组织全国器官移植与相关学科专家两轮会议集体讨论，根据其反馈意见对初稿进行修改，最终形成指南终稿。
临床问题1：移植肾AAV肾损害复发的高危因素包括哪些？
推荐意见1：移植肾AAV肾损害复发的高危因素有：AAV尚处于活动期未达完全缓解、肾脏移植时临床完全缓解时间少于1年、肉芽肿性多血管炎受者等（推荐强度C，证据等级4）。
抗中性粒细胞胞质自身抗体（antineutrophil cytoplasmic autoantibody, ANCA）相关性血管炎（ANCA-associated vasculitis, AAV）是一组异质性小血管炎，包括全身性小血管炎，如肉芽肿性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis, GPA）、显微镜下多血管炎（microscopic polyangiitis, MPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatous polyangiitis, EGPA)或Churg-Strauss综合征及肾局限性血管炎（renal-limited vasculitis, RLVs）。镜下血尿、蛋白尿、肌酐较基线升高是移植肾复发的临床表现[2]。肾脏移植受者AAV肾损害复发率较低，为0.003～0.076/年[3]，从移植到复发的平均时间为30.9个月[2]。在一项研究中，分析了来自12个欧洲国家肾脏登记处的数据，并评估了558名AAV的肾脏移植受者远期预后，10年患者和移植物存活率分别高达74.8%和63.7%。采取多个Cox回归模型，并对时间段和国家进行调整后，发现AAV肾脏移植受者与原发性肾小球肾炎或其他肾脏疾病的匹配对照组之间，未发现死亡率存在显著差异[4]。
研究显示选择肾脏移植时机很重要，虽然有小样本病例报告活动状态下行肾脏移植[5]，但普遍认为移植前应达到AAV疾病完全缓解（即无活动性临床表现）[2,6-7]。一项纳入英国107例肾脏移植受者的回顾性研究分析发现，在疾病达到完全缓解后1年内进行肾脏移植其AAV复发率明显增加[5]。在复发因素方面，GPA受者比MPA受者更容易出现复发[8-9]。对于移植时血清ANCA阳性与移植后复发相关性，一项研究显示移植时ANCA阳性患者的复发率更高[8]。然而，也有研究显示在移植时血清ANCA阳性和阴性的患者之间，或不同血清ANCA亚型的受者之间，复发率方面没有显著差异[10]。
临床问题2：移植肾AAV肾损害复发的预防措施包括哪些？
推荐意见2：AAV完全缓解1年以上再行肾脏移植，移植后定期监测并评估AAV活动状态（推荐强度C，证据等级4）。
为预防AAV肾脏移植受者疾病复发，应尽量避免在疾病活动期患者中进行肾脏移植。同时建议采取谨慎和个体化的方法，包括积极的临床随访和移植前后的常规疾病活动度监测[2]。
临床问题3：移植肾AAV肾损害复发的治疗措施有哪些？
推荐意见3：移植肾AAV肾损害复发的治疗原则同非移植人群，根据病情给予糖皮质激素（以下简称“激素”）冲击、环磷酰胺、抗CD20单克隆抗体、血浆置换等治疗（推荐强度C，证据等级4）。
移植肾AAV肾损害复发的预后尚待观察。Briganti等学者评估了澳大利亚和新西兰透析和移植登记处的数据发现，移植肾AAV肾损害复发病人的10年移植肾失功率为7.7%[11]，其他研究结局也不乐观，超过30%受者早期移植肾失功[12-13]。
移植肾AAV肾损害的治疗缺乏随机对照研究，最大病例数为13例[2-3]。对于疾病复发，常规采用激素冲击、环磷酰胺（cyclophosphamide, CTX）、血浆置换等治疗，与移植前治疗无差异[11,13]。抗CD20单克隆抗体的治疗方案已成功使用。虽然环磷酰胺应用更为普遍，但最近的一些病例报告和小型研究显示，使用抗CD20单克隆抗体取得了良好的效果[2,14]。尽管CTX仍然是AAV肾损害诱导治疗的标准药物，抗CD20单克隆抗体成为一种新的治疗选择，因为移植环境下存在更高的骨髓抑制、感染和恶性肿瘤风险，因此与CTX相比，抗CD20单克隆抗体具有一定的优势。
临床问题4：移植肾抗GBM肾炎复发的高危因素包括哪些？
推荐意见4：建议高度重视移植肾抗GBM肾炎复发的高危因素，包括移植前血清抗GBM抗体阳性、移植后停止使用免疫抑制药物（推荐强度C，证据等级4）。
抗肾小球基底膜（glomerular basement membrane, GBM）病是一种小血管炎，其特征是机体产生抗体靶向攻击GBM和肺泡基底膜的IV型胶原α3链非胶原结构域，从而导致急进性肾小球肾炎和/或肺泡出血[15-16]。抗GBM肾炎并非导致终末期肾病的常见原因，在一项澳大利亚和新西兰的研究中，抗GBM肾炎患者仅占所有终末期肾病患者的0.8%[17]。但抗GBM肾炎若不及时诊治可能迅速进展为终末期肾病，需进行透析或肾脏移植。抗GBM肾炎患者在肾脏移植后临床复发的发病率相对较低，最新研究为2021年来自美国的一项单中心队列研究，报告临床复发率为3.9%[18]，目前缺乏多中心、大样本研究。
抗GBM肾炎在肾脏移植后复发的高危因素主要包括肾脏移植前血清抗GBM抗体阳性、肾脏移植后停止使用免疫抑制药物。如果肾脏移植受者在血清抗GBM抗体存在的情况下进行肾脏移植，移植肾抗GBM肾炎复发受者移植肾IgG线样沉积高达50%[16,19]，但大多数没有症状。基于此，建议在肾脏移植前至少12个月血清抗GBM抗体阴性[20]，这可使复发率降低至5%以下[20]。
Coche等人的研究发现，在一个53名患者的队列中，唯一1例移植肾抗GBM肾炎复发发生在停止免疫抑制药物后[21]；Fonck等报道了1例在肾脏移植后5年自行停止免疫抑制治疗后移植肾抗GBM肾炎复发的病例[22]。这表明持续免疫抑制治疗对于防止复发至关重要。
临床问题4：移植肾抗GBM肾炎复发的预处理措施包括哪些？
推荐意见4：尚未明确移植术前预处理措施可以减少抗GBM肾炎复发，建议肾脏移植前抗GBM抗体转阴12个月（推荐强度C，证据等级4）。
研究显示，如果肾脏移植是在血清抗GBM抗体存在的情况下进行的，组织学上的复发约50%[23]。因此建议在肾脏移植前至少12个月血清抗GBM抗体阴性，这可使抗GBM肾炎的复发风险降至5%以下[20]，暂无研究显示其他术前预处理可减少抗GBM肾炎患者肾脏移植后复发。
临床问题5：移植肾抗GBM肾炎复发治疗方案及预后的影响因素有哪些？
推荐意见5：移植肾抗GBM肾炎复发需借鉴自体肾抗GBM肾炎的治疗方案，包括血浆置换、环磷酰胺、激素冲击等（推荐强度C，证据等级4）。
推荐意见6：移植肾抗GBM肾炎复发时移植肾预后极差，尚未明确肾移植受者抗GBM肾炎复发预后的影响因素（推荐强度C，证据等级4）。
抗GBM肾炎治疗的主要目标是迅速清除循环中的致病性自身抗体、抑制肾脏炎症、抑制自身抗体形成，通常使用血浆置换，结合激素和细胞毒药物。由于移植肾抗GBM肾炎复发并不常见，因此大多数移植中心治疗该疾病的经验非常有限。目前尚未进行高质量研究来明确最佳治疗，现有数据来自少量病例报道[24-27]。治疗方案均参照自体肾抗GBM肾炎治疗的临床经验，包括血浆置换、CTX、激素冲击等，但移植肾预后均较差，Mukesh等人报道了第一例通过免疫抑制治疗和血浆置换成功挽救移植肾抗GBM肾炎复发的病例[28]。
肾脏移植受者抗GBM肾炎复发并不常见，仅有少量病例报道，但预后均较差，目前缺乏高质量研究探讨预后的影响因素。
临床问题6：移植肾狼疮性肾炎复发的高危因素包括哪些？
推荐意见7：移植肾狼疮性肾炎可能复发，复发的高危因素包括：女性、移植时年龄小于33岁、活体供肾、移植前狼疮抗凝物阳性等（推荐强度B，证据等级2b）。
1987～2006年美国共进行了6850例狼疮性肾炎受者肾脏移植，狼疮性肾炎复发率2.44%（n=167），非西班牙裔黑人、女性和移植时年龄小于33岁都独立增加狼疮性肾炎复发概率。狼疮性肾炎受者肾脏移植大多接受遗体肾脏移植，HLA-A和HLA-B位点错配，群体反应性抗体大于50%，与术后复发相关[29]。挪威一项横断面研究发现，在1979～2005年共5346例肾脏移植中，对2008年41例仍有功能的系统性红斑狼疮患者的移植肾进行了穿刺活检，其中22例（54%）经活检证实为移植肾狼疮性肾炎复发，复发与接受活体供者（P=0.049）、狼疮抗凝物有关[30]。
临床问题7：移植肾狼疮性肾炎复发的预处理措施包括哪些？
推荐意见8：狼疮性肾炎临床表现稳定后3～6个月再行肾脏移植；有静脉血栓病史受者、狼疮抗凝物阳性或者抗磷脂抗体阳性受者，在围手术期调整抗凝方案；如有遗传因素，建议行遗体供肾肾脏移植，不宜亲属活体供肾肾脏移植。（推荐强度C，证据等级4）
狼疮活动对复发的影响是有争议的。需积极治疗移植术前的狼疮活动，狼疮性肾炎患者肾功能衰竭后44%患者会继续出现狼疮临床表现。一些研究建议，在系统性红斑狼疮患者接受移植之前等待3个月到2年不等[31]。Lochead发现移植前透析时间大于25周会降低移植肾存活率[32]。一项台湾1984～2012年回顾性研究发现（n=31）移植前透析时间（移植前平均透析时间3.3年）和狼疮活动性对移植物失败无影响。更长的移植前透析时间与更多的急性排斥反应相关，需要对移植后狼疮活动进行监测[33]。但是该研究病例数量较少，且无活动性系统性红斑狼疮受者肾脏移植经验。手术时的抗核抗体和补体水平并不是预测狼疮性肾炎复发或移植后结果的可靠生物标志物[34]。
Winchester等[35]认为，由于人类白细胞抗原系统存在家族遗传的可能性，来自亲属的移植肾携带相同的易感基因，亲属活体供肾可能增加狼疮性肾炎复发的可能性，Cats等[36]发现，亲属活体供肾肾脏移植受者的1年移植肾存活率显著降低，遗体供肾可能是更好的选择。
临床问题8：移植肾狼疮性肾炎复发的治疗方案有哪些？
推荐意见9：狼疮性肾炎导致终末期肾病行肾脏移植的受者，术后规律监测以尽早发现移植肾狼疮性肾炎复发，及时行移植肾活检明确病理诊断（推荐强度B，证据等级2c）；根据临床表现和移植肾病理诊断，给予个体化治疗（推荐强度A，证据等级1a）。
推荐意见10：移植肾病理为局灶、弥漫性或者膜性病变（III、IV及V型狼疮性肾炎）时，使用激素冲击联合CTX冲击治疗，同时适当增加吗替麦考酚酯剂量，注意预防感染（推荐强度C，证据等级4）。
狼疮性肾炎导致终末期肾病而行肾脏移植的受者，术后应定期监测，一旦发现蛋白尿、血肌酐增高或者新发血尿，应尽快行移植肾活检，以明确移植肾病理诊断，目前尚无血清学生物标志物能够准确预测移植肾狼疮性肾炎复发[37]。一项研究纳入177例狼疮性肾炎导致终末期肾病而行肾脏移植的受者，随访30年发现20例（11%）出现移植肾狼疮性肾炎复发。移植肾病理为II型狼疮性肾炎12例，增生性肾小球肾炎3例（III型狼疮性肾炎2例，Ⅳ型狼疮性肾炎1例），膜性狼疮性肾炎（Ⅴ型）5例，而自体肾的主要病理为增生性肾小球肾炎（Ⅲ型或Ⅳ型，n=10）或膜性肾病（Ⅴ型，n=6）。狼疮性肾炎导致终末期肾病而行肾脏移植的受者，术后移植肾狼疮性肾炎复发的病理较自体肾减轻[38]。
目前尚无文献研究比较不同免疫抑制剂对移植肾狼疮性肾炎复发的影响，早期的病例报告使用激素冲击、CTX[39]、将环孢素切换为他克莫司以及血浆置换治疗。部分肾脏移植受者使用激素冲击治疗，同时将硫唑嘌呤改为吗替麦考酚酯（1g，口服，一天2次），注意预防感染，同时联合血管紧张素转换酶抑制剂降低蛋白尿[40-41]。一项Meta分析发现：吗替麦考酚酯维持治疗狼疮性肾炎的疗效优于硫唑嘌呤，且发生白细胞减少的风险小于硫唑嘌呤[42]。如既往接受过环磷酰胺治疗，需计算终生暴露量。女性需注意卵巢功能衰竭与年龄和环磷酰胺累积剂量相关，环磷酰胺累积剂量达到36g后，患者罹患恶性肿瘤的机会增加[43-44]。Romero Karam等报道一例肾脏移植受者术后15天移植肾狼疮性肾炎复发同时合并T细胞介导的排斥反应，经抗淋巴细胞多克隆抗体、甲泼尼龙、抗CD20单克隆抗体治疗后缓解[45]。Jiyuan Li等报道使用他克莫司转换为环孢素+硫酸羟氯喹+吗替麦考酚酯（环孢素谷浓度>200ng/ml，吗替麦考酚酯浓度为50～60μg·h/ml)，随访2年，病情稳定[46]。如果移植肾活检结果有血栓性微血管病，建议参照《2024年改善全球肾脏疾病预后组织（Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO）临床实践指南：狼疮性肾炎的管理》使用血浆置换、抗CD20单克隆抗体、C5单克隆抗体、抗凝等治疗。
中药单体如雷公藤具有显著的抗炎和免疫抑制特性，可用于治疗系统性红斑狼疮[47]；雷公藤甲素是雷公藤提取物，通过调节细胞自噬、凋亡、抗氧化等多种途径发挥抗炎、免疫抑制作用，目前用于治疗狼疮性肾炎[48]，但是在移植肾狼疮性肾炎复发的使用经验有限。
临床问题9：移植肾狼疮性肾炎复发预后的影响因素有哪些？
推荐意见11：移植肾狼疮性肾炎复发预后的影响因素有：复发时间早、移植肾病理诊断、狼疮抗凝物阳性、治疗过程中有并发症、合并排斥反应等（推荐强度B，证据等级2b）。
移植肾狼疮性肾炎复发时间从肾脏移植术后数天至术后10余年不等，复发时间越早、合并急性或者慢性排斥反应[29]、移植肾功能不全、合并感染者，受者及移植肾存活率均较低[39]；移植肾活检结果提示肾小球硬化比例高、肾小管萎缩较重者，预后较差[49]。一项回顾性队列研究发现静脉血栓形成（P=0.017）、狼疮抗凝物阳性及抗磷脂抗体阳性[50-51]（P=0.036）是移植肾失功的重要预测因子。高血压、抽烟、丙肝病毒抗体阳性、巨细胞病毒感染、BK病毒感染、活体供肾虽与预后相关，但无统计学差异。移植时血栓形成、抗磷脂抗体阳性受者均接受抗凝治疗（在移植前7天内用低分子量肝素替代口服抗凝剂）。术前24h停用肝素类药物，术后6～8h重新开始抗凝治疗。华法林可在移植后24h重新开始使用[50]。
临床问题10：移植肾AL淀粉样变性复发的影响因素有哪些？
推荐意见12：移植肾AL淀粉样变性复发与肾脏移植前血液学反应有关，VGPR或以上反应者复发率较低（推荐强度B，证据等级2b）。
免疫球蛋白轻链型淀粉样变性（immunoglobulin light chain amyloidosis, AL）是一种系统性疾病，由单克隆浆细胞产生过量免疫球蛋白引起。免疫球蛋白轻链成分错误折叠成β折叠片、聚合，形成不溶性淀粉样原纤维，沉积在各种组织中。淀粉样纤维沉积破坏组织结构，最终可能导致器官衰竭和病人死亡。最显著存在于肾脏、心脏、肝脏和神经系统。肾脏受累占所有病例的70%。肾脏内淀粉样蛋白几乎总是影响肾小球和血管，肾间质受影响较小。肾淀粉样变性最常见表现为肾病范围内蛋白尿，伴有肾功能损害，可发展为终末期肾病，15%～30%的患者需要肾脏替代治疗[52]。
20世纪90年代中期之前，AL淀粉样变性治疗仅限于美法仑（苯丙氨酸氮芥）和泼尼松，治疗后血液学反应不显著且延迟，导致自诊断起总生存期仅为12.2至18个月。近20年针对浆细胞克隆的新治疗方案问世，包括高剂量美法仑联合自体造血干细胞移植（high-dose melphalan with autologous stem cell transplantation, HDM/ASCT）、新的化疗药物和单克隆抗体的治疗，从而出现更高的血液学完全反应（complete response, CR）或非常好的部分血液学反应（very good partial response, VGPR），AL淀粉样变性患者预后显著改善。造血干细胞移植（stem cell transplantation, SCT）和美法仑/地塞米松独立治疗的总生存期增加到>4年。SCT后获得CR患者的中位生存期为13.2年，而未获得CR的中位生存期为5.9年[53-54]。
患者生存率提高，受影响器官的慢性病发病率也增加，肾脏移植成了AL淀粉样变性ESRD患者更现实的选择。AL淀粉样变性患者肾脏移植之前，需要持续至少6～12个月的血液学反应期[53]。血液学反应间隔时间短，可能增加移植肾AL淀粉样变性复发率。
AL淀粉样变性患者肾脏移植后常规进行程序性移植肾活检、有临床表现时及时接受指征性移植肾活检，有助于检测早期复发。活检基于光镜、免疫荧光和电子显微镜检查，活检标本中特征性电子显微镜病变和刚果红染色阳性诊断为淀粉样变性。
移植肾AL淀粉样变性复发的文献很少，目前认为，肾脏移植前浆细胞定向治疗达到CR或VGPR，可降低移植肾AL淀粉样变性复发率。有研究报道患者在肾脏移植后接受HDM/ASCT也能获得相同结果。波士顿大学研究也发现，69%的血液学部分反应（partial response, PR）或以下反应患者复发，而85%的VGPR或以上反应患者没有复发[53,55]。Heybeli等研究中，13名患者（21.7%）移植肾AL淀粉样变性复发，中位复发时间为122个月。3年和5年无复发生存率无反应（no response, NR）组为100.0%和0，部分反应（PR）组为66.7%和0、VGPR组为80.0%和53.3%，CR组为96.3%和96.3%，未接受治疗（treat naïve, TN）组为100.0%和85.7%。CR和VGPR组淀粉样变性复发中位时间分别为181和81个月（P=0.023）。移植特征（死亡与活体供体、受体与供体的年龄和性别、诱导免疫抑制）与淀粉样变性复发之间没有显著关联[54]。
临床问题11：移植肾AL淀粉样变性复发高危受者是否需要预处理？
推荐意见13：移植肾AL淀粉样变性复发高危受者可能不需要在肾脏移植前接受浆细胞靶向治疗等预处理，预处理和非预处理组肾脏移植后复发接受ASCT治疗能获得同样的移植肾存活（推荐强度C，证据等级4）。
大多数认为AL淀粉样变性患者深度血液学反应（CR或VGPR）是肾脏移植的先决条件。肾脏移植前浆细胞靶向治疗可以阻止“有毒”游离轻链产生、避免移植肾复发。随着AL淀粉样变性更多有效治疗的出现，可能没有必要在肾脏移植前先处理[53]。Leung等报道一个先行活体肾脏移植、随后ASCT的8名患者病例系列中，两名肾脏移植后出现意外并发症，2名亚临床急性排斥反应、1名临床细胞排斥反应，均在糖皮质激素治疗后逆转；6名患者成功采集干细胞，5名接受ASCT，4名在ASCT后肾功能稳定，1名患者因输液和出血并发症恶化，另1名选择不接受ASCT的患者活检证实有肾淀粉样变性复发[56]。2011年，梅奥诊所发表另一19名AL淀粉样变性患者系列，他们在硼替佐米时代之前接受肾脏移植（18名来自活体捐赠者）。该队列包括8名在ASCT前肾脏移植患者，与6名ASCT后肾脏移植患者以及另5名非清髓治疗完全反应（CR）后肾脏移植患者比较发现，3组存活率没有差异，1名肾脏移植前ASCT患者和另一名肾脏移植但血液学完全反应、无ASCT患者活检证实复发性淀粉样变性，所以患者是接受HDM/SCT还是单纯化疗不影响移植结果，HDM/SCT是在肾脏移植术前还是术后进行也不影响患者总体生存和移植肾结果[57-58]。
临床问题12：移植肾AL淀粉样变性复发的治疗措施有哪些？
推荐意见14：移植肾AL型淀粉样变性复发没有标准治疗方法，建议移植科医生和血液科医生共同讨论，参考AL淀粉样变性治疗方案，选择以下合适治疗策略：HDM/SCT、新的化疗药物和单克隆抗体等（推荐强度C，证据等级4）。
移植肾AL淀粉样变性复发治疗研究报道很少，主要参考AL淀粉样变性治疗方案。AL淀粉样变性的治疗是根据患者特点进行风险调整和量身定制，高剂量美法仑加自体干细胞移植（HDM/ASCT）可使特定患者取得良好结果[59]，新的治疗方案，包括蛋白酶体抑制剂（硼替佐米、伊沙佐米和卡非佐米）、免疫调节剂（来那度胺和泊马度胺）、抗CD38单克隆抗体（Daratumumab, 达雷妥尤单抗），它们组合治疗提高了血液学反应。移植肾AL淀粉样变性复发没有标准治疗，需要移植科医生和血液科医生共同讨论、选择合适治疗策略，HDM/SCT、新的化疗药物和单克隆抗体可能治疗移植肾复发[57]。这些治疗完全反应（CR）率或非常好的部分血液学反应（VGPR）率更高。美法仑/地塞米松和SCT的总生存率没有差异，但几项回顾性研究表明，与单独化疗患者相比，干细胞移植患者的OS和生活质量有改善。梅奥单中心长期研究显示，13名（21.7%）移植肾淀粉样变性复发患者，8名患者接受了硼替佐米为基础的治疗，6例CR、1例VGPR和1例PR；1名患者使用美法仑获得CR，但发展为骨髓增生异常综合征，随后发展为急性髓系白血病，患者在淀粉样变性复发3年后死亡；一名患者接受了自体干细胞移植治疗并获得CR；一名患者未接受治疗，因为淀粉样蛋白仅为局灶性、血管性沉积，随后3年没有出现器官进展或血液学复发；一名患者淀粉样变性复发后没有随访；一名患者复发数月开始治疗前死亡。两名患者需要二线治疗，一名患者需要三线治疗。淀粉样变性复发患者没有一例发生移植肾功能衰竭。13例淀粉样变性复发患者中，6例肾脏移植后中位随访104个月，淀粉样变性再次复发后中位随访38个月时观察到死亡，6名患者中2人死亡[54]。
临床问题13：移植肾AL淀粉样变性复发预后的影响因素有哪些？
推荐意见15：移植肾AL淀粉样变性复发预后的影响因素的研究很少，肾脏移植前受者的治疗反应、移植肾复发诊断时间、移植后游离轻链免疫球蛋白水平以及移植后是否进一步改善血液学反应治疗等可能影响预后（推荐强度C，证据等级4）。
移植肾AL淀粉样变性复发预后的影响因素的研究很少，移植前选择合适肾脏移植受者（如孤立性肾AL淀粉样变性或没有其他器官严重功能障碍且至少获得VGPR的患者）、移植肾复发诊断时间、移植后游离轻链免疫球蛋白水平以及移植后进一步改善血液学反应的治疗如ASCT等可能影响移植肾预后[57-58]。
推荐意见16：移植肾PH1复发的影响因素有：移植方式的选择、血草酸水平、是否接受减少草酸沉积等原发病治疗等（推荐强度C，证据等级4）。
原发性高草酸尿症（primary hyperoxaluria, PH）是一组罕见的常染色体隐性遗传的乙醛酸代谢障碍，内源性草酸过量产生，主要通过肾脏排出。高浓度时在肾小管与钙形成结晶，导致肾结石、肾钙化或两者兼而有之。超过70%的PH患者因肾小管和间质草酸钙沉积、慢性肾小管间质炎症和结石引起肾梗阻而导致肾功能衰竭。一旦肾小球滤过率（glomerular filtration rate, GFR）降至30～40ml/（min·1.73m2）以下，肝脏产生的草酸就会超过肾脏清除能力，草酸在多种组织包括骨骼、心脏、血管、神经和眼睛蓄积，导致危及生命的多器官疾病，称为系统性草酸中毒。PH1型由丙氨酸乙醛酸氨基转移酶（alanine-glyoxylate aminotransferase, AGXT）致病性变异引起，是最常见和最严重的一种，通常30岁前出现肾衰竭[60]。PH1尿毒症患者移植方式根据患者病情、当地设施以及是否有合适供体可选择肝肾联合移植（combined liver and kidney transplantation, CLKT）或序贯肝肾移植（sequential liver and kidney transplantation, SLKT），维生素B6治疗有反应者可选择单独肾脏移植（kidney transplantation, KT）[61]。单独肾脏移植后部分患者会出现移植肾PH1复发，应密切监测。
有作者提出，KT前血清草酸水平应<20mmol/L以防止复发，但可能难实现，无法适用于大量草酸蓄积患者。RNA干扰（RNA interference, RNAi）药物鲁马西兰（lumasiran）可以使草酸合成正常，显著降低移植肾对草酸的滤过负荷[62]。另有报道一例51岁单独肾脏移植后活检证实草酸肾病复发的患者接受司替利朋妥（stiripentol）和鲁马西兰治疗。移植14个月移植肾功能、血清和尿液草酸水平保持稳定，肾活检显示草酸结晶完全消退，提示鲁马西兰和/或司替利朋妥治疗可降低PH1单独肾脏移植患者的血草酸水平，减少移植肾复发，但长期效果有待继续观察[63]。
移植后接受并维持合适有效的保守预防治疗，包括大量水分摄入（>3.5L/d）、口服柠檬酸钾、维生素B6治疗、限制高草酸饮食和/或RNAi治疗等，可能防止草酸肾病复发[62]。
临床问题15：移植肾PH1复发高危肾脏移植受者怎样选择移植方式？
推荐意见17：移植肾PH1复发高危肾脏移植受者的移植方式主要考虑肝肾联合移植或序贯肝肾移植；维生素B6治疗有反应患者，可考虑单独肾脏移植。（推荐强度B，证据等级2b）
由于疾病罕见、高质量证据缺乏，移植肾PH1复发高危肾脏移植受者的最佳移植方式仍然参考PH1导致终末期肾病患者移植方式选择。肾衰竭是PH1常见结果，考虑草酸肾病复发风险，通常需要肝移植纠正潜在代谢缺陷。肝肾联合移植（CLKT）、序贯肝肾移植（SLKT），单独肾脏移植（KT）和抢先肝移植（pre-emptive liver transplantation, PLT），一直是争论的主题。由于证据有限，往往基于病例报道和当地偏好。Metry等研究发现肝脏移植（SLKT、CLKT或PLT）受者短期死亡率都接近20%。SLKT和CLKT移植肾预后相似，可以根据中心经验和患者情况个性化选择。抢先肝移植的短期风险大，不作为首选，建议推迟到患者接近或达到肾衰竭再移植。选择CLKT还是单独KT根据患者对维生素B6治疗反应，维生素B6不反应患者，CLKT治疗同时替代患者肝脏和肾脏，有生存和无事件生存优势；维生素B6有反应患者，单独接受KT患者生存率略好，可以考虑单独KT[64]。
RNA干扰（RNA interference, RNAi）药物鲁马西兰和奈多西兰可以通过干扰草酸盐代谢途径关键酶减少内源性草酸盐产生，可能改变PH1患者治疗方式，但与维生素B6治疗相比，长期效果和副作用还有待观察，它们能多大程度替代肝移植也有待研究[64-65]。
推荐意见18：移植肾PH1复发的治疗原则与原发病的相同，推荐大量饮水稀释尿液（推荐强度A，证据等级1a）、口服柠檬酸盐（推荐强度B，证据等级2c）、限制摄入含有大量草酸食品（推荐强度C，证据等级4）。
推荐意见19：补充维生素B6（推荐强度B，证据等级2a）、鲁马西兰等RNAi治疗短期内可降低血、尿草酸水平，改善PH1患者预后（推荐强度B，证据等级2b）。
推荐意见20：慢性肾脏病4-5期PH1患者需要透析治疗，建议有条件的使用高通量透析器、每天血液透析结合夜间腹膜透析（推荐强度D，证据等级5）。
推荐意见21：尿毒症患者肝肾联合移植比单独肾脏移植的移植肾存活率更好，尤其是维生素B6治疗不敏感患者，维生素B6治疗有反应患者可以单独肾脏移植（推荐强度B，证据等级2b）。
移植肾PH1复发的治疗原则与原发病相仿[61]，尿液稀释是预防PH患者草酸钙肾结石形成的关键。欧洲泌尿外科学会（European Association of Urology, EAU）建议成人每天摄入3.5～4L的液体，儿童每天摄入1.5L/m2体表面积，以达到每24h至少2.5L的尿量。液体管理通过晨尿液分析优化尿草酸排泄。对晶体尿的评估也有助于监测液体管理效果。尽管只有一项小型队列研究证明，口服0.1～0.15g/kg柠檬酸钾对PH患者有益。其他研究发现，尿液碱化剂，包括柠檬酸盐，与PH儿童肾脏预后改善无关。基于柠檬酸盐与钙结合可能减少草酸钙晶体形成，建议将柠檬酸盐纳入PH患者治疗。
限制草酸饮食影响的研究也有争议。2018年的一个病例系列报告称，两名PH患者在限制饮食草酸后，尿草酸排泄量减少了30%～40%，而另一项研究未能显示低草酸饮食的有益效果。考虑限制草酸饮食影响生活质量，不建议低草酸饮食，但建议限制摄入含有大量草酸食品，如菠菜、大黄、巧克力和坚果。
5′-磷酸吡哆醛（维生素B6的一种形式）是丙氨酸乙醛酸氨基转移酶（alanine-glyoxylate aminotransferase, AGT）的辅因子，维生素B6作为伴侣蛋白稳定调节疗法可有效降低PH1患者尿草酸排泄。维生素B6治疗有反应，定义为最佳剂量维生素B6治疗至少3个月后，尿草酸排泄减少>30%，最常见p.Gly170Arg和p.Phe125Ile突变患者；其他非截短基因型患者，如p.Gly41Arg突变，也可能（部分）有反应。因此建议所有怀疑PH的患者和所有经基因证实PH1患者补充维生素B6。长期、高剂量维生素B6具有潜在神经毒性，建议最大剂量为5mg/kg，仅在特定患者使用更高剂量并密切监测。还建议对所有PH1患者测试维生素B6反应：服用维生素B6至少2周后，至少重复两次测定尿草酸，评估维生素B6反应，两个样本之间平均下降>30%定义为有反应。如果有反应，维生素B6剂量应逐渐减少到最低剂量，以保持尿草酸的最佳降低。对维生素B6无反应且未接受RNAi治疗的患者不需要频繁评估尿草酸水平。对维生素B6有反应的患者，应经常检查尿草酸直到确定足够剂量。以后可以每年检查两次尿草酸水平[61]。
RNAi治疗至少短期内减少PH1患者草酸生成，可能彻底改变PH1的管理。目前两种RNAi疗法可用于PH1患者或正在试验中。鲁马西兰（lumasiran; oxlumo; alnylam）已获得欧洲药品管理局（European Medicines Agency, EMA）和美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）的上市授权，作为治疗PH1的孤儿药。Lumasiran旨在沉默编码乙醇酸氧化酶的基因，乙醇酸氧化酶催化乙醇酸转化为乙醛酸。Illuminate A随机对照试验中，年龄>6岁的患者服用鲁马西兰后，尿草酸排泄量平均减少65%，而安慰剂组为11%（P<0.001）。扩展研究显示，随访12个月鲁马西多有持续反应。Illuminate B开放标签研究中，鲁马西兰治疗6个月随意尿草酸与肌酐比率的最小二乘法降低72%，50%的患者尿草酸与肌酸酐比率在正常上限的1.5倍以内。Illuminate C中，透析患者（n=15）治疗6个月后，血浆草酸水平平均下降42%（95%CI：34%～51%），在未接受透析的病人中，平均下降33%（95%CI：15%～82%）。所有试验的不良反应都很轻微（注射部位反应）[62,66-67]。奈多西兰（nedosiran, dicerna/novo-nordisk）是另一种RNAi药物，旨在抑制l-乳酸脱氢酶A（l-lactate dehydrogenase A, LDHA）产生，而LDHA是胞浆内乙醛酸转化为草酸盐必需的酶。PH1或PH2患者开放标签I期PHYOX1研究中，67%的患者尿草酸平均降低55%，尿草酸排泄量降至正常上限<1.5。PHYOX 2随机对照试验（包括PH1或PH2且eGFR>30ml/（min·1.73m2）的患者）报告，PH1患者经奈多西兰治疗可使尿草酸降低59%。目前尚不清楚这些药物在多大程度上可以取代肝移植。
司替利朋妥（stiripentol）是一种LDHA靶向口服药物，可以降低尿草酸排泄量。有病例报道一例51岁单独肾脏移植后活检证实草酸肾病复发患者，接受司替利朋妥和鲁马西兰治疗。移植14个月后，移植肾功能、血清和尿液草酸水平保持稳定，肾活检显示草酸结晶完全消退[63]。
减少草酸盐及其底物的新方法，如CRISPR-Cas9诱导的乙醇酸氧化酶和LDHA的敲除，或目前I期试验的LDHA口服抑制剂CHK-336，可能在不久的将来作为新的PH治疗方法。伴侣酮（chaperone）疗法是恢复酶功能和降低草酸水平的另一种有前景的方法，其中一些药物如磷酸吡哆醛或氯化克菌定（dequalinium chloride, DECA），可能对PH1患者有益。在以AGXT中pro11G170Arg突变为特征的PH1细胞模型，DECA促进AGT过氧化物酶体重定（retargeting），协同增强维生素B6的效果。
慢性肾脏病4～5期PH患者可能需要透析治疗，减少系统性草酸中毒潜在风险。早期透析临床指征是，经过降草酸治疗（RNAi或维生素B6）血浆草酸水平仍很高，有全身草酸中毒迹象。作为肝脏移植过渡治疗，可能需要强化透析减少草酸蓄积。强化血液透析而非腹膜透析，最好使用最大流量高通量透析器。如果耐受，每天行血液透析、联合夜间腹膜透析治疗，注意双重透析增加感染并发症、加重患者和护理人员负担。根据腹膜平衡试验，调整留腹时间和留腹量优化腹膜透析治疗。增加每天腹膜透析循环次数和交换次数，同时优化停留时间，使草酸清除率更高。同时注意强化透析患者的磷酸盐水平，低磷酸盐血症可能会进一步恶化PH患者的骨病和矿化缺陷。
肝脏移植仍是PH1患者有效治疗方法，它可以逆转PH1患者的高草酸尿，并防止草酸相关疾病进一步发展。肝脏移植时应切除原发性肝脏，辅助性肝脏移植不能充分减少草酸过量产生。欧洲高草酸尿联盟（European Hyperoxaluria Consortium, OxalEurope）注册中心的267名PH1移植患者数据证实，PH1尿毒症患者肝肾联合移植（CLKT）比单独肾脏移植的移植肾存活率更好（15年时为87% vs.14%，P＜0.001），移植肾衰竭的校正HR 0.14（95%CI：0.05～0.41）。对维生素B6治疗不敏感患者，CLKT的无事件生存率高于单独肾脏移植（P<0.001），维生素B6敏感患者没有差异（P=0.411）。这支持对尿草酸排泄正常或接近正常、维生素B6治疗有反应患者行单独肾脏移植[64]。
临床问题17：移植肾PH1复发影响移植肾预后的因素有哪些？
推荐意见22：移植肾PH1复发影响移植肾预后的因素有肾脏移植后血尿草酸水平、移植肾复发诊断时间、肾脏移植后原发病控制等（推荐强度C，证据等级4）。
移植肾PH1复发影响移植肾预后的因素研究较少。PH1患者肾脏移植后应定期密切监测血尿草酸水平、移植肾影像，有条件者行程序性或临床指征性移植肾活检明确有无PH1移植肾复发，早期诊断、早期治疗可明显改善移植肾PH1复发预后。有作者建议KT之前血清草酸水平<20mmol/L可有效防止复发，但可能难实现，无法适用于大量系统草酸蓄积患者。移植后综合对症预防治疗措施，包括大量饮水稀释尿液、口服柠檬酸盐碱化尿液、限制摄入含有大量草酸食品、维生素B6、RNAi等治疗控制血草酸水平、需要透析的患者使用高通量透析器每天血液透析治疗结合夜间腹膜透析治疗、尿毒症患者选择合适的移植方式等，都有助于提高移植肾PH1复发患者的预后[62,63]。
临床问题18：PH2终末期肾病患者移植方式选择及预后？
推荐意见23：PH2终末期肾病患者合适移植方式还需大样本数据观察研究，全肝移植联合肾脏移植可能更好地防止PH2移植肾复发（推荐强度C，证据等级4）。
原发性高草酸尿症2型（primary hyperoxaluria type 2, PH2）由乙醛酸还原酶-羟基丙酮酸还原酶（glyoxylate reductase–hydroxypyruvate reductase, GRHPR）致病性变异引起。GRHPR广泛分布于全身，但它在各组织相对丰度和活性尚不清楚，大多数酶活性可能存在于肝脏[68]。PH2是一种非常罕见的疾病，病理生理机制知之甚少，病程通常不如PH1严重，也有证据表明PH2不如之前认为是良性的。
PH2特定治疗较少，奈多西兰RNAi理论上对所有类型PH有效。PH1或PH2患者开放标签I期PHYOX1研究中，PH2患者亚组分析没有效果。PHYOX 2随机对照试验（包括PH1或PH2且eGFR>30 ml/（min·1.73m2）的患者）报告，PH2患者经奈多西兰治疗尿草酸无显著反应。
PH2肾脏移植文献很少。PH2导致ESRD患者通常认为可以单独肾脏移植。2019年一项101名PH2患者研究发现，22名患者在中位年龄40（34～48）岁时达到CKD5期。22名患者中，10名单独肾脏移植，1年和5年移植肾存活率分别为43%和29%。其中1名患者2年内两次遗体肾脏移植，3名患者分别在第一次移植5年、6年和22年接受第二次肾脏移植，其中2名在二次肾脏移植3年和5年死亡；一名患者接受CLKT，移植肝原发无功能，患者1年后死于脓毒症。一例PH2晚期CKD儿科患者单独肾脏移植结果不佳[61,68]。有多个病例报道发现，PH2患者单独肾脏移植后草酸盐肾病迅速严重复发，肝肾联合移植可以防止疾病在移植肾早期复发[69-70]。还有报告PH2患者肾脏移植后再行肝脏移植不能减少草酸排泄，也不能防止草酸肾病导致的移植肾丢失。PH2终末期肾病患者是单独肾脏移植还是CLKT还有待大样本数据观察研究，可能CLKT能防止移植肾PH2复发。
推荐意见24：由于轻链沉积病导致ESRD肾脏移植后复发率高，目前缺乏有效治疗手段，建议将血清中轻链阳性的患者列为肾脏移植禁忌证（推荐强度B，证据等级2b）。
轻链沉积病（light chain deposit disease, LCDD）是一种副球蛋白相关肾脏病，肾脏是常见的受累器官。病人在肾脏移植后可以出现单克隆链或者轻链在移植肾沉积，肾脏移植术后移植肾LCDD非常少见，且肾脏移植术后LCDD容易复发，因此目前LCDD病人为肾脏移植术相对禁忌。LCDD多发于中年男性，临床表现高血压、蛋白尿、肾功能不全、贫血[71]。LCDD病人复发后预后较差，有研究报道，5例复发病人有4例死亡，1例进入血液透析，另有个案报道1例死于多发性骨髓瘤，仅1例在移植后13年还在存活[13]。由于LCDD受者易复发且易导致死亡，对于血清中轻链没有减少至阴性的病人，不主张接受肾脏移植手术。
推荐意见25：使用蛋白酶体抑制剂硼替佐米和抗CD38单抗可以延迟LCDD复发，提高LCDD病人移植肾存活率（推荐强度C，证据等级4）。
目前，针对LCDD的无统一治疗方案。有资料显示，使用蛋白酶抑制剂硼替佐米和抗CD20单克隆抗体可以延迟LCDD复发，提高LCDD病人移植肾存活率[13,72]。有个案报道，2例肾脏移植术后复发LCDD的病例，均给与硼替佐米合并地塞米松治疗，1例血肌酐下降，血尿游离轻链比值正常，肾功能较前好转；1例治疗后合并感染和脓毒症，目前肾透析维持治疗，预后不佳[73]。因此，硼替佐米对肾脏移植术后LCDD复发的治疗效果有待验证。
临床问题21：移植肾纤维样肾小球病复发情况及治疗措施？
推荐意见26：纤维样肾小球病极为罕见，其导致的ESRD行肾脏移植是可行的，建议关注其复发风险。建议移植肾纤维样肾小球病复发的治疗同自体肾的治疗措施，其疗效较差。（推荐强度C，证据等级4)
梅奥诊所报道的14例纤维样肾小球病（fibrillary glomerulonephritis, FGN）的ESRD患者接受了肾脏移植，其中5例接受了抢先移植[74]。平均51个月的随访中，5例患者（36%）经活检证实FGN复发，包括2例因FGN复发而出现移植肾失功的患者。在4年和8年的随访中，均未出现临床复发，但均未进行移植肾活检[75]。澳大利亚和新西兰报告了13名由FGN引起的ESRD患者并接受同种异体肾移植治疗的结果。13例患者中只有1例FGN复发，最终导致复发4.6年后移植肾失功[76]。FGN移植的结果在10年患者和移植肾肾生存率方面与整体移植人群相似[7]。FGN预后较差。移植受者出现FGN复发治疗参考移植前免疫抑制剂使用，包括激素、环磷酰胺及抗CD20单克隆抗体[7]。
（三）移植肾非典型溶血尿毒综合征（atypical hemolytic-uremic syndrome, aHUS）复发
临床问题22：移植肾aHUS复发的高危因素有哪些？
推荐意见27：建议关注移植肾aHUS复发的高危因素有：补体相关基因的异常（尤其是致病性突变和功能获得性突变）、早期复发病史和年龄等因素（推荐强度B，证据等级2a）。
既往文献报道，成人aHUS患者接受肾脏移植后的复发率约为25%～50%[77-78]。移植肾aHUS复发是外在因素和遗传易感性相互作用的结果。外在的因素（免疫抑制药物、抗体介导的排斥反应、病毒感染等）[79-83]作为“二次打击”，作用于携带有补体相关基因的突变的易感者[81-83]，导致肾脏移植后发生不受控制的补体激活和内皮损伤，引起aHUS，从而增加移植物丢失的风险。移植后的任何时间可出现aHUS复发，但移植后的前3个月较易发生aHUS，这一时期存在较多的补体激活事件（如缺血再灌注损伤、高免疫抑制药物水平、抗体介导的排斥反应、病毒感染），这些可成为aHUS的触发因素[84]。更重要的是，aHUS患者的移植后复发受补体遗传学异常的影响，因基因突变导致补体及其相关蛋白异常在肾脏移植后仍然存在，因此疾病容易复发[85]。肾脏移植后aHUS复发的风险因不同的补体突变基因而异：膜辅因子蛋白（membrane cofactor protein, MCP）突变的风险较低（约15%～20%），编码循环补体蛋白和调节因子（CFH、CFI、CFB和C3等）的基因异常的患者复发风险较高（40%～90%）[85,86]。其中携带CFH突变的患者复发率最高，在有CFH基因异常的移植患者中，64%的患者发生aHUS复发，82%的复发导致移植物丢失[87]。CFI突变患者的肾脏移植也与高复发率（45%～80%）和不良预后相关[85-86]。携带单一MCP突变的移植患者中aHUS复发的情况很少见，因为同种异体肾脏移植物内的内皮细胞表达正常的MCP[85]。因此，移植前应对补体相关基因进行全面筛查，以便患者和临床医生根据复发风险就移植和移植后预防做出决策[88]。
临床问题23：移植肾aHUS复发高危受者预处理措施有哪些？
推荐意见28：在具有中高复发风险的肾脏移植aHUS受者中，推荐尽早启动预处理措施。风险定义如下：①高风险：有致病的补体遗传学变异、或功能获得性突变（即抗CFH自身抗体），或有早期复发病史；②中风险：未发现基因变异，或该变异为CFI基因变异，或持续低滴度的CFH自身抗体；③低风险：孤立的MCP基因变异，或CFH自身抗体持续阴性。推荐中风险选择使用C5单克隆抗体或血浆置换预防，推荐高风险需在肾脏移植手术当日进行C5单克隆抗体预防治疗。（推荐强度B，证据等级2a）
除了复发的aHUS患者应立即启动治疗，在具有中高复发风险的肾脏移植aHUS患者中，应尽早启动预处理措施。KDIGO给出了相关建议指出：低风险无需预防治疗，中风险可选择使用补体C5抑制剂或血浆置换预防，高风险需要在肾脏移植手术当日进行补体C5抑制剂预防治疗[89]。如何区分高、中、低复发风险，主要基于补体遗传学、早期复发等情况：如果患者有致病的补体遗传学变异、或功能获得性突变（即抗CFH自身抗体），或有早期复发病史，则为高风险；如果患者未发现基因变异，或该变异为CFI基因变异，或持续低滴度的CFH自身抗体，则为中风险；如果患者是孤立的MCP基因变异，或CFH自身抗体持续阴性，则为低风险。
最近的数据提供了关于补体C5抑制剂在预防和治疗移植后aHUS复发方面的功效的证据。一项巴西多中心回顾性队列研究，结果显示依库珠单抗预防组和治疗组的移植物丢失风险明显低于不使用依库珠单抗，其中预防组的发生率最低；使用依库珠单抗可观察到较低的死亡率：预防组1000天的累积生存率为100%，治疗组为70%，无依库珠单抗组为40%[90]。另一项来自法国的登记注册研究回顾性地分析了116名进行过126次肾脏移植手术的aHUS患者的生存情况（部分患者进行了多次肾脏移植手术），根据患者的实际情况分为，预防性治疗组和无预防性治疗组。结果显示，预防性使用依库珠单抗，较无预防、移植之后使用的组别来说，可以显著降低肾脏移植后的复发风险，移植物的存活率也显著提高[91]。研究提示肾脏移植的aHUS患者在移植之前就启动依库珠单抗预防性治疗的重要性。2012年启动的全球多中心大型aHUS登记注册研究针对其中188名进行了≥1次肾脏移植且接受依库珠单抗治疗的aHUS患者进行了回顾性分析，根据接受依库珠单抗治疗的情况分为：第1组，在移植前已经确诊为aHUS，并在手术当天（术后第0天）或者术中接受依库珠单抗治疗；第2组，包括在移植后才启动依库珠单抗治疗的患者。研究结果显示与肾脏移植后接受依库珠单抗治疗的aHUS患者相比，aHUS肾脏移植患者的透析风险减少与肾脏移植术前或术中接受依库珠单抗治疗相关，提示在移植前就启动治疗的重要性，及时给予依库珠单抗的治疗，可以对患者的肾功能结局有所改善[92]。依库珠单抗治疗aHUS肾脏移植患者的系统评价和荟萃分析评估了依库珠单抗在预防和治疗肾脏移植术后aHUS复发中的作用，来自18项研究（13项队列研究和5项病例系列）的380名成年肾脏移植aHUS患者接受依库珠单抗预防和治疗移植后aHUS复发，结果显示补体C5抑制剂治疗在预防和治疗复发性aHUS方面可能具有有利作用。在移植前后开始预防性使用依库珠单抗的患者中，只有不到6%的患者出现aHUS复发[93]。因此，补体C5抑制剂依库珠单抗在预防肾脏移植后的复发风险、移植物的存活率和肾功能结局等方面的有着显著的功效。
推荐意见29：推荐将补体C5抑制剂作为移植肾aHUS复发的一线治疗药物（推荐强度B，证据等级2a）。
肾脏移植后发生aHUS后，应启动依库珠单抗治疗，无需等待补体检测及基因突变结果[85,94]。一项法国的研究回顾了28份病例报告和37名患者使用依库珠单抗治疗移植肾aHUS复发的前瞻性试验，结果显示当aHUS诊断明确时，依库珠单抗可被视为最佳一线治疗，并且在疾病早期给药，该治疗有可能挽救肾功能[83]。一项巴西多中心回顾性队列研究，纳入2007～2019年期间巴西118个移植中心中诊断为aHUS的肾脏移植患者，根据依库珠单抗使用情况分为不使用依库珠单抗（n=11），在诊断移植后血栓性微血管病时接受依库珠单抗治疗（治疗组，n=17），在移植手术当天接受依库珠单抗治疗（预防组，n=10），结果显示，治疗组、预防组和无依库珠单抗组1000天因血栓性微血管病导致移植物丢失的发生率分别为：7.6%、10%和86.4%，依库珠单抗预防组和治疗组的移植物丢失风险明显低于不使用依库珠单抗，其中预防组的发生率最低；使用依库珠单抗可观察到较低的死亡率：预防组1000天的累积生存率为100%，治疗组为70%，无依库珠单抗组为40%[90]。因此，移植肾aHUS复发应考虑将依库珠单抗治疗作为一线治疗，立即启动治疗。
推荐意见30：移植肾aHUS复发预后较差，推荐关注受者补体遗传学变异（推荐强度B，证据等级2a）。
肾脏移植后，aHUS仍存在较高的复发风险和移植物丢失风险，aHUS患者的肾脏移植与不良预后有关，长期以来aHUS被认为不适合肾脏移植手术[95]。一项回顾性研究纳入了57名共接受71次肾脏移植的aHUS患者，结果显示，遗体供体移植肾的1年存活率为76%，5年存活率为51%，这与肾脏移植的总体移植物存活率相差较大，情况较差[87]。患者补体相关基因变异不仅与移植后复发相关也和预后相关[96]。但是目前已知的补体遗传学变异也比较有限，因此补体遗传学检测也不是aHUS确诊所必需的，且无法作为诊断的标准，完善补体遗传学的检测对于明确病因，补体遗传学异常可作为疾病预后判断的参考[96]。确诊后可完善补体血清学检查，可以帮助后期疾病的随访和监测，作为病情的严重程度和治疗效果进行判断的标志物之一[97]。
四、小结
本章指南综合国内外最新文献，对移植肾系统性疾病肾损害复发的危险因素、预防措施、治疗措施以及预后等四个方面做了全面的梳理和汇总，根据已有的文献结合国内实际情况制定指南，为移植肾系统性疾病肾损害复发的术前评估、预防和诊疗提供科学依据，这个指南将规范和指导临床医生的诊疗实践，协助肾内科和肾脏移植医生提升对这部分疾病的认识。从全面仔细术前评估做起，尽最大可能明确原发病病因，肾脏移植术后严密监测，及早行移植肾活检明确诊断，制定精准治疗方案，提升移植肾和肾脏移植受者存活率。同时我们也注意到这个指南大部分文献是来自于国外的研究，国内的资料非常少。也期待未来移植同行一起努力，开展更多的全国多中心前瞻性研究，为我们的指南在将来增加新的证据。
执笔作者：文吉秋（广西医科大学第二附属医院），于峰（北京大学国际医院），赵洪雯（陆军军医大学西南医院），廖贵益（安徽医科大学附属第一医院），秦燕（上海交通大学附属上海市第一人民医院）
通信作者：
文吉秋（广西医科大学第二附属医院）
Email：wjqdoctor@163.com
参编作者：丁影（北京大学国际医院），王卫黎（陆军军医大学西南医院），王明君（山西省第二人民医院），朱龙银（陆军军医大学西南医院），周强（陆军军医大学西南医院），郭晓红（山西省第二人民医院）
主审专家：薛武军（西安交通大学第一附属医院），田野（首都医科大学附属友谊医院），周华（山西省第二人民医院）
审稿专家：（按姓氏笔画顺序）：王长希（中山大学附属第一医院），王仁定（浙江大学医学院附属第一医院），王钢（吉林大学附属第一医院），王锁刚（河南中医药大学附属第一医院），刘航（首都医科大学附属朝阳医院），朱兰（华中科技大学同济医学院附属同济医院），姜鸿（新疆维吾尔自治区人民医院），朱有华（海军军医大学附属长海医院），林涛（四川大学华西医院），苏华（华中科技大学同济医学院附属协和医院），尚文俊（郑州大学附属第一医院），张明（上海交通大学附属仁济医院）
利益冲突：所有作者声明无利益冲突
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