热烈祝贺 | 北医三院乔杰院士团队项目获国家自然科学奖!
2024-06-24 14:56:27来源：北医三院阅读：139次
6月24日，全国科技大会、国家科学技术奖励大会、两院院士大会在人民大会堂隆重举行。北京大学第三医院作为第一完成单位、乔杰院士作为第一完成人的项目“人类生殖发育表观遗传调控机制及代际传递规律研究”荣获国家自然科学奖二等奖，这是北京大学附属医院首次获得国家自然科学奖。
该项目围绕人类生殖细胞发育调控这一长期困扰科学家的难题，揭示了表观重编程调节父母源基因组信息的变化以驱动生殖细胞命运转变的分子机制。
图. 人类配子发生与胚胎发育过程的两次表观重编程
我国面临严峻的人口负增长形势。不孕不育率、胚胎停育与出生缺陷比例逐年升高；生殖发育障碍与成年期多种重大疾病的发生密切相关。原始生殖细胞是生命的起源，将分化为卵子或精子，其受精后形成胚胎，进行谱系分化，逐渐发育成组织器官和个体。针对生命起始阶段这些关键环节，深入系统地解析生殖发育调控机制，是精准防治生育障碍与发育源性疾病的重要前提。
表观遗传修饰参与生殖细胞命运决定和代际传递，决定了基因能否发挥作用。但是，由于表观遗传调控方式多样，物种间差异大，存在研究技术壁垒，使得人类生殖发育表观遗传重编程机制一直是未解之谜。本项目即聚焦表观遗传如何重塑人类生殖细胞命运、实现代际传递这一关键科学问题。
为回答这一瓶颈问题，团队历经十余年攻关，成功创建了胚胎单细胞多组学研究体系，揭开人类生殖发育过程两次大规模表观遗传重塑细胞命运的奥秘，阐释父母源表观遗传信息代际传递的规律，取得了三个重要科学发现：
项目组通过创建高精度单细胞转录组及DNA甲基化组测序等技术，揭示了人类首轮表观遗传重编程特性，报道了原始生殖细胞擦除了90%以上父母源甲基化表观记忆，从而重建生殖潜能，填补了人类表观遗传代际传递研究的理论空白；发现在大规模表观记忆擦除的同时，人类PGC在特定重复序列元件上仍然保留部分DNA甲基化，揭示DNA甲基化与转录互作，协同调控完成生殖细胞有序发育分化的规律；鉴定PGC发育全新标志物SOX15/17， 筛选到原始卵泡激活新型标志物，为生育力评估提供新型标志物, 助力生殖细胞异常发育疾病的诊疗。
系统解析了着床前胚胎多层面表观调控网络。发现早期胚胎发育中父母源DNA甲基化呈显著不同的重塑模式，阐明早期胚胎中DNA甲基化的擦除和重建有序调控基因转录，提出第二次重编程中父母源表观遗传信息差异贡献的新理论。
开发了同时完成DNA甲基化和染色质可及性检测的新技术，建立单细胞分辨率DNA甲基化和染色质可及性全基因组图谱，发现早期胚胎中大规模染色质重塑和父母源差异性变化，多维度解析了人类第二次大规模表观遗传重编程。
基于上述胚胎表观修饰研究，团队利用生殖细胞特异的DNA甲基化特征明确了胚胎无创诊断中的DNA来源，解决了长久困扰临床的重要问题。同时，建立了胚胎DNA甲基化修饰的分子标尺，开发出优质胚胎筛选技术，助力提高临床胚胎着床率。
胚胎着床是哺乳动物发育里程碑事件，人类胚胎着床发生在受精后一周，无法获得这一阶段人类胚胎。项目组通过建立体外模拟人类胚胎着床体系，突破胚胎体外长时培养技术瓶颈，打开了人类早期发育的“黑匣子”，揭示人类围着床期全时程发育特征。系统绘制各谱系细胞高精度分化轨迹和分子调控，发现围着床期胚胎在转录和表观层面呈现出母胎连接“预备状态”，为后续发育和母胎对话做好准备。
X染色体失活是一种表观遗传调控方式，其启动时间对维持早期妊娠有重要意义，失活异常会导致妊娠丢失。研究发现了女性胚胎X染色体随机失活起始于围着床期胚胎阶段；发现X染色体的上调在该时期的两性胚胎中均已启动；揭示人类围着床期胚胎X染色体剂量调控规律，成果发表于Nature杂志，并入选2019中国生命科学十大进展。
项目代表性成果发表在Cell、Nature、Nat Genet、Nat Cell Biol、Mol Cell等权威期刊，并入选高被引论文，得到国内外科学家的广泛引用。
综上，本项目推动了我国生殖发育基础研究进展，具有良好的转化应用前景，所开发的配子胚胎遗传学诊断与评估新方法，授权国家发明专利并转化，同时纳入行业标准及共识。团队受邀在国内外权威期刊发表多项评述，主办国际学术大会，显著扩大了我国的学术影响力，推进我国人类生殖发育研究从“国际跟跑”到“国际领跑”， 为指导生殖发育障碍与出生缺陷等疾病的精准诊治提供病因学诊断依据，为促进生育力和提高出生人口质量提供重要科技支撑。
本项目完成人乔杰（北京大学第三医院，上图前排中）、汤富酬（北京大学，上图前排左2）、闫丽盈（北京大学第三医院，上图前排右2）、严杰（北京大学第三医院，上图前排左1）、李蓉（北京大学第三医院，上图前排右1）。本研究得到了科技部973计划、“国家自然科学基金创新研究群体项目”、“国家自然科学基金杰出青年基金”、“国家自然科学基金优秀青年基金”、北京市科技计划等项目的支持。
延伸阅读
北京大学第三医院妇产科是中国内地首例试管婴儿诞生地，具有临床诊疗与基础研究“双轮驱动、协同发展”的学科特色，现已成为国际上诊疗规模最大、技术最全面的生殖专科诊治中心，以及国际顶尖的人类生殖发育基础研究与转化中心。
中国内地第一例试管婴儿的诞生
（左图：张丽珠教授怀抱试管婴儿， 右图：刘斌教授怀抱试管婴儿）
1988年3月10日，北京大学第三医院妇产科张丽珠教授和北京大学医学部刘斌教授合作诞生了内地首例试管婴儿，标志着我国内地在生殖医学领域上的跨越式发展。经过近四十载的辛勤耕耘与不懈发展，从张丽珠教授到乔杰院士的有序传承，团队成功实现了从初步建设到突破性引领的跨越式发展，高水平多层级平台体系不断完善，承载“教育部创新团队”、“国家自然科学基金委员会创新研究群体”和“国家自然科学基金委员会基础科学中心”建设，构建了一套完整的“临床需求—理论突破—技术创新—成果转化”的全链条研究模式，获批国家妇产疾病临床医学研究中心、女性生育力促进全国重点实验室等，成为妇幼生殖健康高精尖创新转化的国家战略研究高地。此外，团队持续提供高水平医疗服务保障、积极带动我国生殖医学整体发展、开放共享推动学科国际影响力快速提升、协同北大临床医学学科发展和交叉合作、组织参与妇幼生殖健康领域科技发展战略规划等，为国家制定相关发展路径提供了重要的参考建议，助力我国在该领域实现更为精准、高效、可持续发展。
团队始终以前沿技术发展和基础研究突破为树立学科领域地位和引领发展的根本。在学科发展初期，着力从临床需求出发，针对疑难疾病临床诊治，揭示发病机制、创建精准诊疗新技术，自主研发医疗产品实现国产化，提高了母婴健康水平，先后荣获国家科技进步奖二等奖3项（2009,2011,2017，2011年和2017年乔杰院士为第一完成人）。近十年来，团队从基础研究探索突破引领发展新路径，针对生殖发育障碍与出生缺陷防治难题，从生命形成起始阶段寻找遗传与表观遗传学病因。项目组就表观遗传如何重塑人类生殖细胞命运、实现代际传递的关键科学问题进行了系统解析，荣获2023年度国家自然科学奖二等奖。