诊疗指南 | 肝癌肝移植受者免疫检查点抑制剂应用专家共识

肝癌肝移植受者免疫检查点抑制剂应用专家共识

中华医学会器官移植学分会

中国医师协会器官移植医师分会肝移植学组

中国康复医学会器官移植康复专业委员会

项目基金支持：国家重点研发计划（2023YFC2505900）；国家自然科学基金专项项目（82241225）；国家自然科学基金面上项目（81873874 ，82071797）

【摘要】免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）为肝癌的治疗掀开了新的篇章，已成为肝癌转化和辅助治疗的主要选择之一。ICIs现已较广泛地应用于肝癌肝移植术前的桥接/降期治疗，并在肝移植术后肝癌复发转移的治疗中，也有了一些探索性应用。实体器官移植受者，为预防排斥反应的发生，术后均须长期进行免疫抑制治疗。由于担心ICIs引发排斥反应的潜在风险及其它相关副作用，ICIs在肝癌肝移植受者的应用方面，还存在诸多疑惑与问题，从而限制了ICIs在肝癌肝移植术前、术后安全有效的使用。目前国内外尚缺乏关于ICIs在肝癌肝移植患者应用指南或共识，因此，由中华医学会器官移植学分会发起，邀请领域内专家提出临床问题，结合已发表的国内外相关指南、共识和研究进展，经过多轮的讨论、商榷以及专家决定，共同制订了本共识。以期为肝脏移植领域的临床工作者提供合理的指导和参考。

【关键词】肝移植；肝细胞癌；免疫检查点抑制剂；排斥反应

【Abstract】Immune checkpoint inhibitors (ICIs) have created a new era in the treatment of hepatocellular carcinoma (HCC) and have become the one of the main models for transformation and adjuvant therapy for HCC. ICIs have been widely used in the bridging or down-staging treatment of HCC before liver transplantation (LT), and exploringly applied in the treatment of recurrence and metastasis of HCC after LT. To prevent rejection, recipients of solid organ transplantation must undergo long-term immunosuppressive therapy. Due to concerns about the potential risk of graft rejection and other related side effects caused by ICIs, there are still many doubts and problems in the application of ICIs before and after LT for HCC, which limits the safe and effective application of ICIs before and after LT for HCC. Currently, there is a significant absence of standardized guidelines or widespread consensus on the application of ICIs in LT for HCC among both domestic and international medical communities. In order to provide reasonable guidance and reference for clinical workers in the field of liver transplantation, the Organ Transplantation Committee of the Chinese Medical Association initiated to formulate this consensus, national experts in the field of LT were invited to raise clinical issues. After multiple rounds of discussion, compilation, and expert voting, the consensus was formulated based on published domestic and international relevant guidelines, consensus, and research progress.

【Keywords】 Liver transplantation; Hepatocellular carcinoma; Immune checkpoint inhibitors; Rejection reaction

 

原发性肝癌是我国发病率第四位、病死率第二位的恶性肿瘤，预后差，患者总体5年生存率约14%，严重危害人民的生命健康^[1,2]。肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）占原发性肝癌的75%~85%（本共识中的“肝癌”仅指HCC）^[1]。目前，外科根治性治疗仍然是肝癌最有效的治疗手段，包括肝切除和肝移植。巴塞罗那分期（BCLC staging）0期、A期和中国肝癌分期（CNLC）I期和II期的肝癌患者首先建议肝切除治疗，而合并肝硬化、肝功能不全以及体能状态差的早期肝癌患者则建议肝移植手术治疗^[1,3,4]。由于供肝的短缺，术后肿瘤复发转移的风险，肝癌肝移植有相对严格的手术指征。从1996年Mazzaferro教授提出的米兰标准，到对肿瘤负荷要求逐渐增大的UCSF标准，以及Up-to-Seven标准、京都标准、杭州标准等，这些国际公认的标准，其5年总体生存率均可达到70%以上^[5]。符合肝移植标准的肝癌患者在等待肝源期间，为防止患者因肿瘤进展而退出等待队列，需进行控制肿瘤的桥接治疗（bridging treatment）。而对初诊时即超出肝移植标准的肝癌患者，通过局部和系统的治疗，使肿瘤负荷缩小、肿瘤标志物下降，而使其达到移植标准，即降期治疗（downstaging treatment）。近年来，国内外肝癌治疗的新药不断研发上市，其中以针对肿瘤关键信号通路的分子靶向药物和免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）为代表的系统治疗药物，为肝癌的治疗掀开了新的篇章，并已成为不可切除肝癌的主要治疗模式^[6,7]。肝癌肝移植术前的桥接/降期治疗，可借鉴目前肝癌新辅助治疗或转化治疗的策略和模式。肝癌肝移植术后，患者面临的主要问题是肿瘤复发和转移。研究结果显示：肝癌肝移植术后 5 年肿瘤复发率达 20.0% ～57.8%，复发最常见依次为：肺、肝、腹腔和骨。肝癌复发后受者复发后中位生存时间仅为12.97个月^[8-10]。针对肝移植术后肿瘤复发转移，可采取消融、介入、放疗等多种局部治疗方法，系统治疗则可采用靶向药物及全身化疗。然而，关于ICIs预防或治疗肝移植后肿瘤复发与转移，仍存在着一定的争议。目前国内外尚无ICIs在肝移植受者术前及术后应用的指南或专家共识。基于此，为指导ICIs在肝癌肝移植患者中更规范、有效、安全地应用，2023年08月中华医学会器官移植学分会，中国医师协会器官移植医师分会肝移植学组，中国康复医学会器官移植康复专业委员会组织全国肝移植专家共同制订《肝癌肝移植受者免疫检查点抑制剂应用专家共识》（以下简称共识），以为我国肝癌肝移植受者术前、术后应用ICIs提供科学的指导和参考。本共识采用 2009 版牛津大学循证医学中心的证据分级与推荐强度标准对每个临床问题的证据质量和推荐强度进行分级（表1）。另外，由编审组专家对形成的全部推荐意见进行“背对背”无记名投票，投票等级分为：a）完全同意；b）基本同意；c）不确定；d）不太同意；e）完全不同意。如a、b、c、d中任一项票数超过50%，或a+b、c+d票数超过70%，即视为达成共识；其余情况均视为未达成共识，相关意见进入下一轮投票。以a+b或d+e票数占回收有效票数的百分比，作为共识意见的专家共识度^[11]。

 

表1 2009 牛津大学证据分级与推荐意见强度分级标准

 

1. ICIs在肝癌肝移植术前治疗中的应用

1.1 肝癌肝移植术前ICIs应用的适应症

肝癌肝移植术前使用ICIs主要用于降期/桥接治疗，目的是用于减轻肿瘤负荷/控制肿瘤进展^[12]。ICIs可用于具有良好肝功能（Table 2）和体力状况评分（performance status,1-2分）的中晚期肝癌患者，并且无远处转移^[3]。对于合并PVTT患者，已有个案报道ICIs成功应用于降期治疗^[13]； IMbrave150研究显示大血管侵犯亚组分析显示，PFS和OS在阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗后可获益，但VP4型mOS仅7.6月，静脉曲张出血和胃肠道出血发生率增加^[14]。

推荐意见1：肝癌肝移植术前ICIs主要适用于中晚期肝癌患者，无远处转移，具有良好的肝功能和体能评分。鉴于ICIs在肝癌肝移植术前治疗中尚缺乏高等级证据，治疗前需充分告知患者并取得知情同意。（推荐强度 C；证据级别 4；专家共识度：100%）

1.2肝癌肝移植术前ICIs应用的禁忌症

参考《肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识(2023版)》及专家意见，ICIs在肝癌肝移植术前应用不存在绝对禁忌症，但以下情况需慎用：（1）罹患自身免疫性疾病，重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮等活动期或正在接受治疗的患者不建议使用，（2）伴随出血或有高出血风险的未经治疗或未完全治疗的胃底静脉曲张患者，在使用免疫联合抗血管生成治疗前，必须接受食管胃十二指肠镜检评估胃底静脉曲张的情况，并依据诊断标准进行预处理，待病情稳定后方可使用，（3）特发性肺纤维化、机化性肺炎(例如闭塞性细支气管炎)、药物性肺炎或特发性肺炎，或在近期胸部计算机断层扫描(CT)图上可见活动性肺炎证据的患者应谨慎使用 ICIs，（4）重大心脑血管疾病(如在开始治疗之前3个月内有纽约心脏学会Ⅱ级或更严重心脏病、心肌梗死或脑血管意外)、不稳定型心律失常或不稳定型心绞痛的患者应谨慎使用ICIs，（5）中、重度腹水患者和严重感染患者建议治疗改善后再酌情使用等ICIs常规用药禁忌证^[7]。

推荐意见2：ICI治疗前须谨慎评估患者禁忌症及慎用情况，对有以下情况须慎用：（1）罹患自身免疫性疾病，（2）伴有出血或高出血风险的胃底静脉曲张患者，（3）特发性肺纤维化、肺炎，（4）重大心血管疾病，不稳定型心律失常，（5）中度以上腹水或严重感染患者。以上意见主要基于中晚期肝癌临床经验，仍需更多肝癌肝移植临床研究证据支持。（推荐强度C；证据级别 4 ；专家共识度 95.8%）

1.3 肝癌肝移植术前ICIs的方案选择

目前有报道用于肝癌肝移植降期/桥接治疗的ICIs主要包括 PD-1/PD-L1单抗和CTLA-4单抗。常用的药物有纳武单抗、帕博利珠单抗、卡瑞丽珠单抗、阿替利珠单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗和伊匹木单抗等^[16-18]。既往移植前降期/桥接治疗以纳武单抗（100-240mg/2周，1-34个周期）为主^[12,17]。

推荐意见3：从现有个案报道和临床经验来看，ICIs单药可以在移植术前安全使用。（推荐强度C，证据级别4 ；专家共识度 87.5%）

1.4 肝癌肝移植术前ICIs联合治疗方案

肝癌肝移植术前ICIs常联合其他治疗手段，包括肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization, TACE）、肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion chemo-therapy, HAIC）、射频消融、放疗、靶向治疗等^[8,16]，需根据个体病情选择适合的联合治疗方案。ICIs联合TACE和/或分子靶向药物等降期治疗新方案仍需多中心、大样本临床验证。目前认为，联合运用多种治疗方法可以达到更好的降期疗效^[9,10]。

移植术前一线ICIs联合治疗方案具体包括：1）免疫治疗联合抗血管生成药物；2）免疫治疗联合酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors，TKIs）；3）双免疫联合治疗；4）系统治疗联合局部治疗。

1）免疫治疗联合抗血管生成药物：一项国际多中心Ⅲ期临床试验IMbrave150报道了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗中位总生存期可达19.2个月，中位无疾病进展期达到6.9个月，客观缓解率为30%^[14]。在中国亚组人群中更具治疗优势，中位总生存期达到24.0个月。目前该方案以被各大学会和指南列为优先一线系统治疗推荐^[1,3,7]。最新的个案报导也证实了该方案成功应用于肝癌肝移植患者术前降期治疗^[13]。

2）免疫治疗联合TKIs：多项免疫治疗联合靶向治疗在肝癌一线治疗中证明了其较好的抗肿瘤效果，也被2022CSCO列为一线治疗推荐，包括阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗、伦伐替尼联合纳武单抗或帕博利珠单抗等^[7]。

3）双免疫联合治疗：度伐利尤单抗联合替西木单抗的双免疫治疗被2022CSCO作为中晚期肝癌患者的Ⅰ级专家推荐^[7]。

4）系统治疗联合局部治疗：局部治疗联合系统治疗，包括免疫治疗、靶向治疗等，可以进一步提高抗肿瘤疗效。多项指南一线治疗推荐系统治疗联合局部治疗^[1,3]。以ICIs为基础，联合局部治疗的前瞻性研究正在开展当中。

免疫治疗二线及后线方案选择尚缺乏大型Ⅲ期临床试验证据，缺乏明确推荐，需区别对待疾病进展方式、一线和二线具体方案构成，在MDT模式下按照不同治疗方式的协同机制合理个体化选择二线和后线治疗方案。

推荐意见4：ICIs联合运用多种治疗手段（TACE、射频消融、放疗、靶向治疗等）可达到更好的疗效，但需根据根据个体情况选择合适的联合治疗方案。（推荐强度C，证据级别4；专家共识度 100%）

推荐意见5：目前ICIs联合治疗一线方案有：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物、阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗，一线方案无效时，可考虑二线及后线方案。（推荐强度A，证据级别2a；专家共识度 100%）

1.5 肝癌肝移植术前ICIs应用的疗效评估

肝癌肝移植术前ICIs应用的疗效一般可采用对比增强CT和MRI结合AFP和异常凝血酶原等肿瘤标志物进行综合评估。为准确反应ICIs治疗后肿瘤的密度、坏死等变化情况，影像学评估可采用改良后实体肿瘤疗效评估（mRECIST）标准，mRECIST标准以增强CT或MRI动脉期摄取造影剂的强化病灶为目标病灶进行评估，可避免低估疗效^[19]。对于超标准肝癌肝移植受者，ICIs的理想疗效是成功降期至符合移植标准，一项来自中国的回顾性队列研究纳入了16例移植前接受PD-1抑制剂的受者，大多数患者（93.7%）在治疗后肿瘤完全或部分缓解，其中4例受者在诊断时超过移植标准，并在治疗后降期成功^[20]，表明ICIs作为移植前降期治疗手段具备一定有效性。目前对于移植前ICIs治疗的降期成功率以及降期成功后是否改善预后需要更大样本量临床研究验证，但根据我国多中心临床研究显示，成功降期至杭州标准的受者，可获得与初始符合标准者相同的预后^[21]。

推荐意见6：采用动态增强MRI或CT为影像检查联合AFP和异常凝血酶原等肿瘤标志物进行疗效评估，影像学评估可采用mRECIST标准。开始ICIs治疗后的前6个月内每6-8周复查影像学，后续可结合肿瘤标志物每9~12周复查。（推荐强度C，证据级别4；专家共识度 100%）

推荐意见7：对于超标准肝癌肝移植受者，成功降期至杭州标准的受者，可获得与初始符合标准者相似的预后。（推荐强度B，证据级别2a；专家共识度 95.8%）

1.6 肝癌肝移植术前ICIs停药至移植的间隔时间

移植前的ICIs治疗在移植后可能诱发的排斥反应是决定停药至移植间隔时间最重要的因素之一。目前常见的ICIs半衰期见（Table 2），以纳武单抗为例，虽然其半衰期为28天，但停药 85 天后仍能观察到其对淋巴细胞的影响^[22]，因此无法完全依据药物半衰期来指导停药至移植的间隔时间。此外，长时间停药意味着移植受者等待时间的延长并伴随肝癌进展及并发症发生等风险增加，患者可能因此失去移植的机会。根据现有的研究报道，移植前接受过ICIs治疗的肝癌肝移植受者发生急性排斥反应的概率为37% （20/54），因排斥反应而死亡的概率为5.6%（3/54），出现急性排斥反应病例的移植术前停药时间为8-93天不等，大多数受者的停药时间为30-40天^[23]，因此发生排斥反应的风险是否与术前更短的停药时间相关尚不能得出明确结论。此外，Kuo等人总结了半衰期相似的纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和阿替利珠单抗（22-27天）在移植术前应用的结果，发现1.5个半衰期（42天）是避免移植后排斥反应的安全临界点^[24]。

推荐意见8：在肿瘤控制良好的情况下，尽量保证术前停药时间为30天及以上。（推荐强度B，证据级别2c，专家共识度 95.8%）

 

表2 使用免疫治检查抑制剂的肝细胞癌患者肝功能指标

 

表3 常见的ICIs半衰期

 

2.1 肝癌肝移植术后肿瘤复发应用ICIs的适应症

肝癌肝移植术后肿瘤复发，可分为两种类型：一种为单发病灶，另一种为播撒复发，全身有多处转移灶。针对这两种不同类型，治疗模式也有区别。对于单发病灶，以局部治疗方法为主，包括手术切除、消融、介入、放疗等多种方法；而对于播撒复发，则需要联合系统治疗，包括靶向药物治疗或者化疗^[25]。近年来，ICIs也逐渐被引入到肝移植后肿瘤复发的系统治疗当中，因ICIs不是肝移植后肿瘤复发的常规治疗选择，目前的研究数据多来自于病例报告、病例系列或系统评价^[26-28]。由于ICIs治疗与排斥反应、甚至死亡的风险相关，肝移植后肿瘤复发几乎不选用ICIs作为首选治疗方法。临床实践中，肝移植后肿瘤复发患者应用ICIs治疗前，大部分均经历过射频消融、手术切除、介入治疗、放射治疗、钇90微球、TKI药物、抗血管生成药物、全身化疗等多种治疗模式。往往是在经局部治疗和靶向药物系统治疗后，肿瘤得不到有效控制的情况下，使用ICIs治疗。一项针对6例肝癌肝移植术后多灶性肿瘤复发患者，在接受多种不同类型的治疗方案后肿瘤仍持续进展，最终采取了ICIs作为挽救性治疗，其中3例接受ICIs治疗后肿瘤控制稳定^[29]。总之，目前肝移植后肿瘤复发使用ICIs多为单药挽救性治疗^[30]。

推荐意见9：对于肝癌肝移植术后肝癌复发患者，接受了多种不同类型的治疗方案后复发肿瘤仍持续进展时，可使用ICIs作为挽救性治疗（推荐强度C，证据级别4；专家共识度 91.7%）。

2.2 肝癌肝移植术后复发转移应用ICIs的禁忌症

肝移植术后应用ICIs治疗的常规禁忌症与术前使用的禁忌症基本相同，可参照术前禁忌症推荐意见。肝移植术后使用ICIs的特殊禁忌症为移植肝组织中PD-L1表达水平。国内外多项研究表明移植肝组织中PD-L1阳性表达可能是肝移植受者抗PD-1单抗治疗后诱发排斥反应的危险因素。一项纳入 6例肝移植受者的临床试验结果显示：5 例移植物中 PD-L1 表达阴性的患者均未出现排斥反应，而其中 1 例移植物 PD-L1 表达阳性患者则出现了排斥反应^[31]。Munker和De Toni^[32]等发现移植后使用ICIs治疗受者中，发生急性排斥反应者的移植肝活检组织PD-L1染色为阳性，而未发生排斥反应受者对应标本均为阴性。此外，Nordness等^[33]和Chen^[34]等报道PD-L1在移植前供肝组织中表达为阴性，而在移植后供肝组织中表达为阳性，证实了PD-L1在肝移植术前供肝组织中低表达或不表达，但再灌注后PD-L1的表达会明显上调，除与缺血再灌注有关，还可能是急性排斥反应的结果^[35]。考虑到个体间缺血再灌注损伤存在差异，术前对供肝进行PD-L1检测不能完全反应移植术后肝脏PD-L1的真实表达，所以对于肝移植术后肿瘤复发的患者建议进行肝活检，检测PD-L1的表达量，高表达者应禁用PD-1/PD-L1抑制剂。受者正处于移植物急性排斥反应期是应用ICIs禁忌。

推荐意见10：肝移植术后肿瘤复发患者，使用ICIs的禁忌症可参照术前应用禁忌症，其特殊禁忌症为受者在ICIs治疗前建议行肝组织穿刺活检，PD-L1表达阳性者应禁用PD-1/PD-L1抑制剂。受者处于急性排斥反应期，亦是ICIs应用禁忌。（推荐强度B，证据级别 3b；专家共识度 95.8%）

2.3 肝癌肝移植术后是否需要ICIs预防治疗

目前所有批准用于治疗HCC的ICIs的注册试验都排除了肝移植受者，因此肝移植后HCC免疫治疗的绝大部分数据来自病例报道和病例系列研究。免疫检查点参与同种异体移植物存活所需的免疫耐受，因此，肝移植受者使用ICIs可能诱发同种异体移植物的排斥反应，ICIs的应用应作为“最后的选择”^[36]。即尽管免疫疗法存在一些风险，但如果现有的治疗方案不能延长生存期，它可以用作挽救疗法。近期国外发表了一项荟萃分析，该研究纳入了31篇报道共计52名接受ICIs治疗的肝移植受者，结果显示客观缓解率（ORR）为34.6%，疾病控制率（DCR）为44.2%，15名患者（28.8%）发生急性排斥反应，7名患者（13.4%）因移植物丢失而死亡^[28]。

推荐意见11：目前尚缺乏关于 ICIs 预防肝癌肝移植术后复发的研究，考虑其引发排斥反应的风险，不建议使用ICIs 作为预防肿瘤复发的治疗（推荐强度D，证据级别 5；专家共识度 95.8%）

2.4 肝癌肝移植术后复发转移ICIs治疗方案

（1）ICIs联合抗血管生成药物：一项探索二线使用纳武利尤单抗联合贝伐珠单抗治疗肝移植术后复发转移研究显示：纳武利尤单抗联合贝伐珠单抗组OS为26.5±10.4月，瑞戈非尼组为9.5±5.5月 (p = 0.02)；免疫联合治疗组主要不良反应有丙氨酸转氨酶升高以及蛋白尿升高^[37]。另一项概念验证研究也表明纳武利尤单抗联合贝伐珠单抗联合治疗实现了疾病的稳定性且耐受性好，整个治疗期间副作用少^[38]。其余病例报告以及个案分析报告也佐证了纳武利尤单抗联合贝伐珠单抗的有效性及安全性^[39,40]。

（2）ICIs联合TKIs：在ICIs治疗肝移植后肿瘤复发转移时，大部分患者均已接受过多种TKIs，目前关注ICIs联合TKIs治疗的研究极少。有一例个案报告显示：使用低剂量纳武单抗联合仑伐替尼可预防肝移植后HCC复发的病例^[41]。TKIs联合免疫治疗可以作为联合用药的选择，TKI药物选择应基于既往治疗方案。

（3）ICIs双免疫疗法：基于HIMALAYA研究2022 CSCO 肝癌指南将度伐利尤单抗（PD-L1抑制剂）联合替西木单抗（CTLA-4抑制剂）作为Ⅰ级专家推荐；其余PD1抑制剂联合CTLA-4单抗的双免疫疗法临床研究（信迪利单抗+IBI310；纳武利尤单抗+伊匹木单抗）也在开展中^[7]。然而考虑到移植物排斥反应，双免疫疗法极少应用于肝移植术后复发转移。有个例报道显示一例纳武利尤单抗联合阿替利珠单抗的患者未发生排斥反应，且肿瘤控制稳定^[42]。另一篇文献综述显示：与单药治疗相比，帕博利珠单抗和伊匹单抗联合治疗有很强的风险信号不建议进行双免疫疗法^[43]。

（4）ICIs联合化学治疗：目前暂无ICIs联合FOLFOX/XELOX疗法相关系统性研究或文献报告，仍缺乏高级别临床研究证据，尚无明确推荐方案，可根据患者情况选择个体化用药并进行相关探索性研究。

推荐意见12：肝癌肝移植术后复发转移使用ICIs多为后线挽救性治疗，单药ICIs为主（推荐强度 Ｂ，证据等级 2a）。可选择的系统性联合方案包括联合贝伐珠单抗（推荐强度 Ｂ，证据等级 2b）、联合TKI类药物仑伐替尼（推荐强度D，证据级别4）、不推荐进行双免疫治疗（推荐强度C，证据级别4；专家共识度 100%）。

（5）ICIs联合局部治疗：局部治疗是肝癌治疗的重要组成部位，包括手术切除、射频消融、介入治疗、放射治疗等。大量文献表明局部治疗联合系统治疗可延长患者生存期，改善生活质量^[44]。但目前针对肝癌肝移植术后复发转移的患者，ICIs与局部治疗的系统性研究与文献报告未涉及，仍缺乏明确的推荐，需区别看待疾病进展方式，在兼顾疗效证据与安全性、耐受性前提下合理选择局部治疗方案。尽管ICIs治疗与移植物排斥风险相关，既往研究表明不能先验性的放弃使用ICIs治疗肝癌肝移植复发转移的患者^[28]。在真实世界中，ICIs的联合用药是复杂的，有不同组合方式和不同顺序用药，关于免疫联合用药需要更多的前瞻性临床研究。

推荐意见13：肝癌肝移植术后复发转移，ICIs可选择联合局部治疗方案，包括RFA、TACE、HAIC、放射治疗，但目前相关联合治疗文献及研究较少，依据不足（推荐强度D，证据级别5；专家共识度 95.8%）。

2.5 肝癌肝移植术后复发转移ICIs的疗效评估

肝癌肝移植术后复发转移ICIs治疗疗效评估指标与肝癌转化治疗或术前降期治疗的疗效评估指标相近。ICIs治疗肝癌临床试验中常用的指标包括肿瘤客观缓解率（ORR），无进展生存时间（PFS）、至肿瘤进展时间（TTP）和总生存时间（OS）等。这也是许多肝癌肝移植术后复发转移免疫治疗相关临床研究中都采用的疗效评价指标^[45-47]。通常会在固定的治疗周期进行影像学检查和肿瘤标志物检测，影像科医师依据实体瘤的疗效评价标准（RECIST）和（或）改良的 mRECIST 评估肿瘤退缩、坏死或进展情况，计算ORR以反映治疗效果^[48]。同时，临床上也结合肝细胞癌的常用肿瘤标志物：甲胎蛋白（AFP）及异常凝血酶原（PIVKA- Ⅱ）水平的变化进行评估。对于肝癌病灶的影像学监测分析，动态增强CT 和 MRI检查具有较高的临床适用性，其中 MRI 检查对于微小病灶的检出率更高，尤其是 GdEOBDTPA 增强 MRI检查为多发小病灶提供了更精准的评估方法^[45,49]。因此，对于ICIs治疗的肝癌患者，推荐优先使用动态增强MRI检查进行影像学评估。

推荐意见14：肝癌肝移植术后复发转移免疫检查点治疗的主要疗效指标可选PFS（无进展生存期）和OS（总生存期），次要疗效指标可选ORR（客观缓解率）、TTP（肿瘤进展时间）。（推荐强度B，证据级别2a；专家共识度 100%）

2.6 肝癌肝移植术后复发转移ICIs治疗可能获益的标志物

研究结果显示，肝癌肝移植后肿瘤复发，使用ICIs治疗的ORR为35%左右，而排斥反应发生率为30%左右^[26-28]。因此，在ICIs治疗前能预选出对获益的患者，将有助于提高治疗反应率，并减少排斥反应的发生率。目前缺乏肝癌肝移植术后肿瘤复发ICIs治疗获益相关标志物的报道，只能借鉴参考肝癌ICIs治疗获益的相关标志物。既往研究认为肿瘤组织中PD-L1水平、DNA错配修复（DNA Mismatch Repair, dMMR）缺陷、微卫星不稳定性（microsatelliteinstability, MSI）、肿瘤突变负荷（tumor mutation burden,TMB），可能成为恶性肿瘤患者免疫治疗获益的潜在生物标志物^[50]。

PD-L1是PD-1的天然配体，通过抑制T淋巴细胞活化，而促进肿瘤细胞免疫逃逸。PD-L1表达水平可以作为PD-1或PD-L1单抗治疗反应的生物标志物。既往研究显示，PD-L1表达水平与在肝癌的免疫治疗反应具有一定的相关性^[51]：在KEYNOTE-224研究中，发现通过联合阳性评分（CPS，临界值=1）作为PD-L1表达水平时，PD-L1高表达与ORR和PFS改善有关，而以肿瘤比例评分（TPS，临界值=1%）计算PD-L1表达水平，则无预测价值。在CheckMate 459研究中，尽管纳武单抗组基线PD-L1表达≥1%的患者ORR较高，但在PFS和OS方面没有观察到差异。在IMbrave150研究中，通过CD274 mRNA表达水平检测PD-L1时，发现CR/PR的患者CD274水平高于SD/PD患者。CD274水平高的患者显示出更长的PFS。总之，PD-L1在HCC免疫治疗中有一定参考价值。

MSI检测有助于预测肿瘤患者对免疫治疗的疗效，高度微卫星高度不稳定性（MSI-H）的肿瘤患者在免疫治疗方面表现出更好的结果。然而，与胃癌和结肠癌相比，肝细胞癌患者中MSI-H的发生率较低（TMB>10个突变/Mb约为0.8%~5%，MSI-H仅0.2%~3%）^[52,53]，从而限制了MSI检测在肝癌免疫治疗中的应用^[54]。

多项随机对照Ⅲ期研究也证实了TMB在预测肿瘤患者ICIs治疗效果方面的作用。非小细胞肺癌的随机对照研究（CheckMate 026）发现，在TMB-H（≥243突变）的患者中，纳武利尤单抗相比化疗具有更长的PFS和更高的ORR^[55]。另一项队列研究（CheckMate 227）也发现，在TMB ≥ 10 mut/Mb的患者中，双重免疫治疗比化疗更具有显著延长的PFS（7.2个月 vs 5.5个月）^[56]。Hill等研究发现，与化疗相比，在MSI-H/TMB高的晚期子宫内膜癌患者中，ICIs单药治疗者OS明显延长。免疫组织化学检测的dMMR高与二代测序检出的MSI高是基本一致的，而且94.3%的病例MSI高与TMB≥10一致，二代测序的结果可更好地预测ICIs治疗的效果^[50]。然而，在IMbrave150研究中，对130名肝癌患者进行的观察没有发现TMB与ORR或OS之间存在显著相关性^[57]。此外，由于缺乏统一的TMB标准阈值，未来可能需要结合其他预测生物标志物共同预测肝细胞癌患者及肝移植后复发转移肿瘤的免疫治疗疗效。

肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor Infiltrating Lymphocytes, TILs），即从血液进入肿瘤组织的淋巴细胞，包括T细胞、B细胞、NK细胞和巨噬细胞等，是肿瘤微环境（TME）的重要组成部分^[58]。已建立多个基于TILs状态的模型来指导肿瘤免疫治疗用药^[59,60]，其中，CD8+T细胞浸润被认为是肝癌潜在的预后生物标志物。研究表明，在肿瘤组织中CD8+TILs比例高的患者具有更长的OS ^[61]。然而，对于TILs状态以及与其他分子生物学标志物联合预测移植排斥反应作用的研究仍需深入。

外周血中中性粒细胞与淋巴细胞的比值（neutrophil and lymphocyte ratio，NLR）能够很好地反映机体的炎症和免疫状态^[62]。研究表明，术前NLR大于等于5的肝移植受者术后肝癌复发的风险明显增加^[63]。Choi等研究194例接受纳武单抗治疗的HCC患者血液中NLR计数，结果表明，与高NLR（≥3）相比，低NLR（<3）与更长的中位OS和PFS相关^[64]。Dharmapuri等研究103例纳武单抗治疗的HCC患者血液中的NLR，结果显示治疗前或治疗后的低NLR组患者（均<5）与高NLR（≥5）组患者相比，中位OS和PFS均显著延长^[65]。

除此之外，肿瘤组织中免疫检查点分子，如CTLA-4、LAG3以及IDO1高表达，也可能成为与ICIs针对性治疗的潜在生物标志物。

推荐意见15：目前缺乏肝癌肝移植术后肿瘤复发转移ICIs治疗获益相关标志物的文献报道，参照肝癌ICIs治疗获益的相关标志物，肿瘤基因组学的生物标志物（错配修复缺陷、微卫星不稳定性、肿瘤突变负荷）以及肿瘤浸润淋巴细胞亚群、外周血中中性粒细胞与淋巴细胞的比值等，可能与ICIs疗效相关。除此之外，肿瘤组织中PD-L1等免疫检查点分子高表达也是ICIs治疗获益的潜在生物标志物。（推荐强度C，证据级别4；专家共识度 91.7%）

2.7 肝癌肝移植复发转移ICIs治疗期间抗排斥方案的调整

具体阐述：肝移植后免疫抑制剂药物包括四类：类固醇、mTOR抑制剂（西罗莫司、依维莫司）、钙调神经磷酸酶抑制剂（他克莫司、环孢素）和霉酚酸酯。由于不同的免疫抑制剂在细胞周期的不同阶段发挥作用，因此通常将它们组合使用以获得最佳效果。理论上，免疫抑制治疗可能会减弱ICIs的效果，但在实际临床实践中，一些肝移植受者同时接受ICIs和免疫抑制治疗后，仍然显示出对免疫治疗的正面反应。Kumar等^[26]报道了64例器官移植术后 ICIs治疗的病例报道，其中包括 39例肾移植、19例肝移植、5例心脏移植及1例角膜移植患者，ICIs的整体应答率为 36%、疾病控制率为 45%，与非移植人群相仿。在研究初期，部分单位为降低免疫抑制治疗对ICIs疗效的影响，在启动ICIs时将免疫抑制方案改为小剂量激素单药维持，结果急性排斥反应发生率高达75%（9/12）。进一步研究表明，ICIs治疗期间使用他克莫司单药治疗的排斥反应发生率为10%，并且他克莫司及其为基础的联用方案并未影响肿瘤应答^[26]。Xie等发表的一项荟萃分析研究表明，在ICIs治疗期间，接受不同免疫抑制方案的患者排斥反应发生率亦不相同。接受类固醇治疗的患者的排斥反应发生率高于接受其他免疫抑制方案治疗的患者。接受钙调神经磷酸酶抑制剂治疗的患者发生排斥反应的概率较低，这与Abdel Wahab等先前发表的研究结果一致^[66,67]。该研究显示，在接受ICIs治疗的肝移植受者中，西罗莫司单药治疗的患者出现移植物排斥反应率为60%（3/5），他克莫司单药治疗的的患者移植物排斥发生率为11%（1/9），两药联合方案排斥发生率为 40%，三药、四药联合方案排斥发生率均为 0%。同时，从ICIs治疗的缓解率来看，他克莫司单药为 20%，西罗莫司单药为 20%，两药联合为 38%^[67]。采用联合免疫抑制方案可能比单一药物治疗方案更有助于促进疾病应答^[68]。由于本研究各组例数偏少，结论不具有代表性。

西罗莫司或依维莫司也可以作为ICIs治疗期间的主要抗排斥药物。在机制上，PD-1单抗可以通过PI3K-AKT-mTOR途径激活CD8+T细胞，诱导排斥反应。西罗莫司或依维莫司可阻断该途径，不仅能抑制肿瘤生长，还能抑制免疫性炎症^[42]。另外，国内有团队最新发现mTOR抑制剂联合PD-L1单抗可有效抑制TP53野生型肝癌，提示mTOR抑制剂联合ICI治疗可能使肝癌肝移植受者获益^[69]。也有研究表明，西罗莫司联合动态激素方案可以取得满意的抗排斥效果： ICIs治疗第1天起，甲强龙 40mg/日（3天），甲强龙 20mg/日（3天），之后每日10mg，直至一个周期结束，西罗莫司的浓度控制在4-6ng/ml^[70]。因此，建议把他克莫司或西罗莫司作为ICIs治疗期间免疫抑制方案的基础。

推荐意见16：建议在ICIs治疗期间采用以他克莫司或西罗莫司为主的免疫抑制方案，单药免疫抑制方案，排斥反应发生率较高，而联合用药免疫抑制方案排斥反应发生率低。（推荐强度C，证据级别 4；专家共识度 95.8%）

3. 肝癌肝移植应用ICIs的副作用处理

3.1一般性常见不良反应及其处理

应用ICIs在引起机体免疫功能激活的同时，也可对其他组织、器官造成无差别攻击，导致免疫相关不良反应（immune-related adverse events，irAE)^[71]。irAE涉及的组织、器官或系统主要包括：皮肤、肝脏、胃肠道、胰腺、心脏、肾脏、肺脏及内分泌系统。不同ICIs导致的irAE存在差异，共有的irAE为皮疹、手足皮肤反应、疲劳、胃肠道反应等^[72]。

不同器官或系统irAE及处理

3.1.1皮肤：皮肤不良反应主要包括发疹性药疹、炎症性皮肤病样药物反应、大疱性药疹、反应性皮肤毛细血管增生（reactive cutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP）及严重皮肤不良反应（severe cutaneous adverse reactions，SCARs）。

处理：多数早期发现、轻度的皮肤irAE经对症治疗可恢复，不影响ICIs治疗进度；但SCARs病死率较高^[73]，需暂停或永久停用ICIs治疗，并给予患者糖皮质激素和免疫抑制剂治疗，必要时请皮肤科医师协助诊治。

3.1.2肝脏：与其他病因应用ICIs相比，HCC患者更易出现肝脏损伤，造成ALT和/或AST的升高^[74]。ICIs导致的肝脏损伤属于间接性肝损伤，是由于机体免疫功能增强所致，又称为免疫介导性肝炎（immune-mediated hepatitis，IMH）。

处理：根据IMH严重程度，>2级需暂缓或停用ICIs，并给予糖皮质激素及免疫抑制剂^[75]。

3.1.3胃肠道及胰腺：免疫性结肠炎及胰腺炎常出现于PD-1/PD-L1抗体应用后^[76]，前者主要表现为腹泻、腹痛，后者表现为淀粉酶、脂肪酶升高，伴或不伴腹痛，需结合相关影像学与其他疾病相鉴别。

处理：免疫性结肠炎<2级，采取补液、止泻等对症治疗；≥2级需给予糖皮质激素，必要时加用英夫利昔单抗或维多株单抗^[77]，并考虑停用ICIs^[78]。免疫性胰腺炎≤2级应暂停ICIs并给予对症治疗，对于>2级的患者应停用ICIs，并给予抑制胰酶及糖皮质激素治疗。

3.1.4内分泌系统：常见甲状腺功能障碍及垂体炎^[72]，前者为最常见的内分泌系统irAE，主要包括：甲状腺功能减低、甲状腺功能亢进^[79]。

处理：（1）当甲状腺功能减低至2-3级时，需暂停ICIs，必要时补充甲状腺素（促甲状腺素>10IU/L）；当达到4级时应紧急干预，采用糖皮质激素治疗，永久停用ICIs。当甲状腺功能亢进出现严重症状时（2-3级）应暂停ICIs，给予抗甲状腺药物甲巯咪唑或丙硫氧嘧啶；当甲状腺功能亢进至危及生命（4级），应按甲状腺危象处理，给予糖皮质激素，并永久停用ICIs。（2）垂体炎较为严重（2-3级）时，应考虑暂停ICIs，给予糖皮质激素治疗；若危及生命（4级）则进行紧急干预，给予大剂量糖皮质激素（2mg/kg·d泼尼松）治疗并停用ICIs。

3.1.5心脏：主要为免疫性心肌炎^[80]。

处理：若仅有心脏损伤标记物的升高（1级），考虑暂缓ICIs治疗，必要时给予糖皮质激素治疗；结合心血管医师会诊，若诊断为无症状心肌炎，需立即给予1-4mg/kg·d的甲泼尼龙治疗，3-5天后逐渐减量，若轻微心血管症状伴心脏损伤标志物和/或心电图异常，需立即停止ICIs，立即给予糖皮质激素治疗，必要时给予免疫抑制剂；若症状明显或危及生命，应永久停用ICIs，结合多学科会诊意见，ICU监护治疗，并立即给予甲泼尼龙500-1000mg/d冲击治疗，3-5d后逐渐减量，必要时给予循环、呼吸支持、血浆置换及免疫抑制剂等^[81]。

3.1.6肾脏：主要为急性肾损伤(AKI)。

处理：对于肾损伤较为严重者（2级），需暂停ICIs治疗，并给予糖皮质激素治疗；若发生3-4级不良反应，需永久停用ICIs，给予糖皮质激素，必要时给予霉酚酸盐等进行治疗^[77]。

3.1.7肺脏：免疫治疗相关肺炎较为少见，但病情往往较为危重。

处理：对于2级不良反应表现的肺炎，应暂停ICIs治疗，给予全身糖皮质激素治疗，完全排除感染后，需给予经验性抗感染治疗；对于持续的2级或3-4级不良反应，需永久停用ICIs，给予更高剂量的糖皮质激素治疗，若糖皮质激素治疗48-96h无效，考虑使用英夫利昔单抗、霉酚酸酯等免疫抑制剂治疗，不能完全排除感染时需经验性抗感染治疗。特别需要注意的是，采用≥20mg/d糖皮质激素或其他等效药物治疗≥4周的病人，若无禁忌证，建议预防肺孢子菌肺炎^[82]。

推荐意见17： ICIs导致的不良反应最常见的为皮肤和胃肠道反应，出现肝脏、肺脏、心脏等主要器官不良反应时尤应警惕。轻度不良反应需暂缓ICIs治疗并对症支持，2级以上不良反应往往需要停用ICIs，必要时需追加糖皮质激素和免疫抑制药物治疗（推荐强度B，证据级别2c；专家共识度 100%）。

3.2 肝癌肝移植术后ICIs治疗继发排斥反应的诊断、处理原则

排斥反应是肝癌肝移植术后ICIs治疗继发的严重并发症，是导致移植物丢失的主要原因，多数为T细胞介导的急性细胞性排斥反应^[83]，其机制为免疫治疗导致T淋巴细胞活化，免疫功能增强。肝癌肝移植术后ICIs治疗继发急性排斥反应的发生率报道不一，中位发生时间为初始治疗后3周左右^[43]。

3.2.1 危险因素：

常见的危险因素包括，使用的ICIs为PD-1抗体^[84]，移植物肝组织PD-L1表达阳性^[85,86]，移植手术与术后免疫治疗时间间隔较短^[84]，免疫治疗前免疫抑制药物的种类、剂量等，单药或低剂量时容易出现急性排斥反应^[26]。

3.2.2 临床表现与诊断：

免疫治疗继发的急性排斥反应与普通急性排斥反应临床表现无显著差异。患者可无典型临床表现或表现为发热、烦躁、肝区局部压痛、出现黄疸或进行性加重等非特异性体征。实验室检查可发现血清胆红素和转氨酶持续升高、碱性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）升高以及凝血酶原时间延长等。病理检查结果仍是诊断急性排斥反应的金标准^[87]。急性排斥反应最具特征性的组织病理学改变为汇管区炎性细胞浸润、内皮炎和胆管损伤“三联征”：1）汇管区炎细胞浸润，以大量淋巴细胞为主，以及不等量中性粒细胞和嗜酸粒细胞；2）门静脉和/或中央静脉内皮细胞下淋巴细胞浸润；3）胆管损伤，胆管上皮内炎细胞浸润，使胆管上皮细胞变性、凋亡。其中，内皮炎是最重要的诊断特征，严重排斥反应可累及肝细胞和肝小叶，出现局灶坏死，甚至中央静脉周围肝细胞坏死。临床上依据2003年颁布的 Banff 分级标准评分诊断急性排斥反应，“三联征”的3个指标各占3分，分别根据轻、中、重程度打分后累计相加； 0-2 分为无排斥反应，3分为交界性或可疑排斥反应，4-5分为轻度排斥反应，6-7分为中度排斥反应，8-9分为重度排斥反应^[88]。

3.2.3 处理原则：

肝癌肝移植术后应用ICIs常见于肝癌复发或新发肿瘤患者，此时亦多伴随免疫抑制药物减量，下调免疫抑制强度。继发急性排斥反应时，首先应立即停止使用ICIs。轻度急性排斥反应，可不予糖皮质激素冲击治疗，密切观察并采用联合用药加强免疫抑制，增加钙调磷酸酶抑制剂剂量，多数可缓解；但需注意监测血药浓度并进行移植肝活检，一旦病理证实排斥反应已缓解或消失，应及时减量以避免药物中毒或过度免疫抑制。对于中、重度急性排斥反应，一般首选静脉应用甲泼尼龙冲击治疗，治疗期间需联合抗感染、消化道黏膜保护药物等治疗。糖皮质激素冲击治疗无效的严重排斥反应可使用抗淋巴细胞球蛋白（antilymphocyte globulin，ALG）、抗胸腺细胞球蛋白（antithymocyte globulin，ATG）或抗CD3单克隆抗体^[88]。合并体液排斥反应的可采用静脉免疫球蛋白或血浆置换^[89]，发生不可逆排斥反应时应（结合移植准入标准）考虑再次肝移植.

推荐意见18： 肝移植受者应用ICIs继发的排斥反应须尽早监测，临床表现可无显著特征，需与免疫相关性肝炎相鉴别，移植物穿刺病理检查为确诊金标准。（推荐强度B，证据级别2a；专家共识度 91.7%）

推荐意见19：针对ICIs继发的排斥反应，首先应立即停用ICIs。轻度急性排斥反应可采用联合用药加强免疫抑制，增加CNIs药物剂量，中、重度急性排斥反应首选静脉应用甲泼尼龙冲击治疗，激素冲击治疗无效的严重排斥反应可使用抗淋巴细胞球蛋白、抗胸腺细胞球蛋白或抗CD3单克隆抗体。合并体液排斥反应的可采用静脉免疫球蛋白或血浆置换。发生不可逆排斥反应时应（结合移植准入标准）考虑再次肝移植。（推荐强度B，证据级别2a；专家共识度 95.8%）

3.3 肝癌肝移植术后ICIs治疗继发排斥反应的发生率、预后、高危人群预警

3.3.1肝癌肝移植术后ICIs治疗继发排斥反应的发生率

对于肝移植术后复发的患者，抗排斥反应治疗与抗肿瘤的免疫治疗可能存在冲突。一方面，免疫抑制药物可能削弱 ICIs的疗效 ；另一方面，ICIs可能诱发严重的移植物排斥反应甚至移植物丢失。因此，早期所有ICIs的临床试验都排除了实体器官移植受者。国内外相关研究报道，肝癌肝移植ICIs治疗继发排斥反应的发生率约为29%-54%^[73-76][90]。Abdelrahim等^[73]回顾了 48例患者接受 ICIs治疗的器官移植患者，肝移植患者 19例，其中 10例诊断为肝癌复发，总体缓解率为 21%，移植排斥反应发生率为 37%。DeLeon等^[74]报道了7例肝移植术后复发应用ICIs的患者，其中2例患者出现排斥反应，1例发生多器官衰竭死亡，无进展生存期和中位总体生存期分别为 1.1（0.3-21.1）个月和 1.8（0.7 - 21.1）个月。在Gassmann等^[75]的研究中，29例应用ICIs的器官移植病例，13例发生了排斥反应（45％），其中11例肝移植受者中有3例发生了排斥反应（37％），纳武单抗、伊匹单抗和帕博利珠单抗，排斥率分别为56％、36％和33％。另一项研究回顾了14例肝移植受者接受ICIs治疗的报告，排斥反应发生率为28%，出现排斥反应的中位数时间在免疫治疗后3周^[76]。

3.3.2肝癌肝移植术后ICIs治疗继发排斥反应的预后

有研究表明应用ICIs继发急性排斥反应时，即使采用积极的处置方法，预后依然不佳，死亡率和再次移植的比率分别为33%和5.4%，诱导出现慢性排斥反应的有效治疗方法亦很有限^[17,91]。Cui等人^[43]通过研究美国FDA不良事件报告系统（FAERS数据库）发现，与ICIs相关的总死亡率为32.1%，抗PD-1抗体占死亡病例的96.3%。在抗PD-1单药治疗中，纳武单抗的病死率最高（约为42.1%），帕博利珠单抗病死率较低（约为22.5%），肝移植排斥反应病死率为71.4%，明显高于其他类型的器官移植。Nguyen等人^[83]的研究表明，抗PD-1和抗PD-L1药物的受累程度高于抗CTLA-4药物，其中肝移植患者的死亡率为73.9%，远高于其他类型的移植患者，主要死亡原因是肝衰（65.2%）。PD-1抑制剂与CTLA-4抑制剂相比，后者与较低的排斥反应和移植物丢失风险相关^[92,93]。总体来说，肝癌肝移植应用ICIs患者继发排斥反应的预后不佳，相比于应用抗CTLA-4药物，抗PD-1和抗PD-L1药物的预后更差。

3.3.3肝癌肝移植术后ICIs治疗继发排斥反应的高危因素

排斥反应的风险与移植后用药的时间相关，在移植后随着时间的推移而逐渐降低，所以移植后较早使用ICIs是发生排斥反应的高危因素^[94,95]。另一个潜在的高危因素是用药的剂量，肝癌移植患者相比于其他移植患者免疫抑制药物的剂量通常需要减少或停用，这就增加了移植排斥反应的风险^[83]。ICIs联合治疗方案与单药治疗方案相比，其与致命性排斥反应更为相关^[96]。与CTLA-4抑制剂治疗的患者相比，接受PD-1抑制剂治疗的肝移植受者更容易出现排斥反应^[43,71,97]。统计显示有急性排斥反应病史的器官移植受者中有三分之二会在ICIs治疗后发生急性排斥反应^[26]。近期一项肝移植后接受ICIs治疗的分析显示，排斥的风险可能与肝移植和使用ICIs之间的间隔时间有关^[67]。当ICI治疗较晚开始时，急性排斥反应的发生率要低得多，这在移植后中位数间隔较长的2至8年的患者中有所体现^[86]。Pandey和Cohen报告了一名患者在用伊匹单抗进行肝移植6年后治疗复发性肝癌的经历，虽然患者经历了短暂的肝酶升高，但没有发生其他免疫相关不良事件，复发性肝癌也得到解决^[98]。相反的，在移植后早期使用时，排斥的风险似乎更高，正如一名患者在移植后18个月接受伊匹单抗时出现移植物失功^[99]。此外，其他高危因素包括患者年龄较小、对供体特异性抗体的敏感性增加等^[94,100]。

推荐意见20：肝癌肝移植术后ICIs治疗继发的排斥反应预后不佳。移植术后时间较短、免疫抑制药物减量是继发排斥反应的高危因素（推荐强度C，证据级别4；专家共识度 100%）。

3.4 针对接受ICIs治疗的肝癌肝移植患者，预防排斥反应的方案（术后免疫诱导方案、术后免疫维持方案）

接受ICIs的肝癌肝移植受者是一个非常特殊的人群。首先，该人群通常在移植意愿时存在超越受体选择标准（米兰标准、UCSF标准等）的肝癌，即使经历了术前降期/桥接治疗，其移植术后肿瘤复发概率可能仍会显著高于一般受者。其次，术前使用ICIs可能会增加移植术后排斥反应甚至是移植物丢失风险。因此，免疫诱导方案和术后免疫维持方案的选择就显得更加重要，应根据受者的肝癌降期效果、ICIs种类、ICIs应用疗程、ICIs停药间隔、移植物PD-L1表达水平、肝功能恢复情况以及免疫抑制剂血药浓度等制定个体化免疫诱导和维持方案^[36,84]。目前免疫诱导方案主要采用甲泼尼龙+巴利昔单抗，即无肝期500mg甲强龙，术后第1天甲强龙240mg，每天依次递减；术前及术后第4天巴利昔单抗20mg。目前国内外大多数移植中心采用CNIs + 抗代谢药 + 激素的免疫维持方案，通常采用他克莫司或环孢素 + 吗替麦考酚酯 + 甲泼尼龙作为免疫抑制维持方案的选择。由于CNIs具有明显的抗排斥能力，因此被广泛应用于大多数肝移植受者^[92]。有研究指出，低剂量他克莫司作为最低限度的免疫抑制策略，并不会增加排斥反应负担，同时也避免了免疫治疗的抗肿瘤免疫活性受到干扰^[101-103]。此外，由于mTOR抑制剂具有抗肿瘤特性，因此它倾向于用于肝癌肝移植患者，mTOR抑制剂联合低剂量他克莫司的方案是一种值得考虑的替代策略^[104-106]。额外的类固醇是否会拮抗免疫治疗的疗效也存在争议。Murakami等^[107]报道类固醇可降低免疫治疗的效果。相反，一些器官移植患者的免疫治疗研究表明，额外使用类固醇可能不会对免疫治疗的疗效产生负面影响，甚至可以降低irAE的风险^[102,106]。

推荐意见21：应根据受者的肝癌降期效果、ICIs种类、ICIs应用疗程、ICIs停药间隔、移植物PD-L1表达水平、肝功能恢复情况以及免疫抑制剂血药浓度等制定个体化免疫诱导和维持方案（推荐强度C，证据级别4；专家共识度 100%）。

4. MDT 团队在肝癌肝移植ICIs治疗中的必要性和作用

多学科诊疗团队（MDT）是国家癌症中心制订中国肝癌诊疗质量控制标准的要求。目前，在肝癌肝移植术前降期和术后复发治疗中缺乏指南或共识，如何安排和设计各种局部和系统的联合治疗方案，以获得最佳结果仍然存在争议。因此，MDT之间的反复合作和沟通至关重要；这可以确保根据病情及时调整治疗方案，提供个性化的最佳决策，使患者受益于治疗的优势^[108]。对于肝癌肝移植患者，不论术前或术后应用ICIs类药物，均建议在MDT团队的科学评估和指导下进行，包括掌控适应证和禁忌证，推荐用药方案和疗效评估，监测和防治不良反应等^[7]。尽可能保证患者的生活质量，最大程度地使患者临床获益。肝癌肝移植的MDT团队应该由来自肝移植或肝胆外科、肿瘤内科、介入科、病理科、放疗科、放射科、药剂科的专家组成。MDT团队成员从本专业角度出发，提供恰当的诊疗意见，经分析讨论后，制定科学的治疗方案。纳入治疗的患者，其病情变化、治疗效果以及不良反应等情况，均应及时向MDT团队反馈，实时评估，调整方案、及时处理不良反应等。通过病例的积累与反馈，不断提高MDT团队的诊治水平。MDT管理模式的推行，既是肿瘤治疗的国际发展趋势，更是有效实行HCC规范化治疗、确保医疗质量与安全的重要制度保证^[7,25,108]。

推荐意见22：在肝癌肝移植术前及术后ICIs的应用中，MDT团队应全程参与患者评估、用药方案、疗效评价、不良反应监测与防治等。MDT管理模式可为患者提供更科学、合理、全面的治疗方案，增加患者的治疗获益（推荐强度C，证据级别4；专家共识度 100%）。

5. 展望

免疫治疗是突破肝癌传统治疗的新方向，近年来，尤其以ICIs为代表的药物异军突起，国内外多项临床研究显示：ICIs 联合治疗模式明显改善了肝癌的治疗效果，这一治疗模式不仅被用于不可切除肝癌的治疗，同时可被肝移植术前桥接/降期治疗、术后肿瘤复发所借鉴采用。鉴于器官移植受者的特殊性，ICIs治疗具有潜在诱发排斥反应的风险。因此，对于肝癌肝移植受者，ICIs的应用应当更加谨慎，综合评估获益与风险，以期降低受者不良反应及排斥反应的发生率，增加治疗的获益率。总而言之，对于肝癌肝移植受者来说，无论是术前还是术后，理想的免疫治疗方案是仅激发抗肿瘤免疫，不良反应小，不诱发排斥反应。然而，此类靶向性更精准的药物或治疗模式仍有待于进一步的探索和研究。

 

通讯作者：

王正昕，复旦大学附属华山医院普外科肝脏移植中心 复旦大学器官移植研究所，上海200040，

E-mail：wangzhengxin@huashan.org.cn，

栗光明，首都医科大学附属佑安医院普外科，肝移植中心，北京，100069，

E-mail：liguangming@ccmu.edu.cn，

杨家印，四川大学华西医院器官移植中心，成都，610044，

E-mail：doctoryjy@scu.edu.cn.

主审专家：郑树森、徐骁、郑虹、周俭、卢倩

专家组成员（按姓氏拼音排序）：蔡金贞、陈知水、窦剑、傅志仁、郭文治、贺强、霍枫、栗光明、刘军、刘连新、吕国悦、卢倩、齐海智、冉江华、司中洲、孙倍成、孙煦勇、陶开山、王立明、王正昕、魏来、吴刚、吴忠均、夏强、徐骁、薛武军、杨家印、杨扬、杨诏旭、杨喆、张峰、张雷达、张水军、郑虹、周俭、朱继业、朱志军

执笔人员（按姓氏拼音排序）：顾言阁、何玮乔、姜盛然、李建华、李力、李文磊、凌孙彬、马恩斯、阙清扬、孙超、孙力波、孙一博、姚蓉蓉、于金洋、余炯杰、詹启帆、张宫铭、张全保

 

参考文献：

[1] 国家卫生健康委办公厅. 原发性肝癌诊疗指南(2022年版) [J]. 临床肝胆病杂志, 2022, 38(2): 288-303.

[2] CHEN W, ZHENG R, BAADE P D, et al. Cancer statistics in China, 2015 [J]. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2016, 66(2): 115-32.

[3] REIG M, FORNER A, RIMOLA J, et al. BCLC strategy for prognosis prediction and treatment recommendation: The 2022 update [J]. Journal of Hepatology, 2022, 76(3): 681-93.

[4] VIBERT E, SCHWARTZ M, OLTHOFF K M. Advances in resection and transplantation for hepatocellular carcinoma [J]. Journal of Hepatology, 2020, 72(2): 262-76.

[5] MA K W, CHOK K S H, FUNG J Y Y, et al. Liver Transplantation for Hepatitis B Virus-related Hepatocellular Carcinoma in Hong Kong [J]. Journal of Clinical and Translational Hepatology, 2018, x(x): 1-6.

[6] RIMASSA L, FINN R S, SANGRO B. Combination immunotherapy for hepatocellular carcinoma [J]. Journal of Hepatology, 2023, 79(2): 506-15.

[7] 国际肝胆胰协会中国分会, 中华医学会外科学分会肝脏外科学组, 中国临床肿瘤学会肝癌专家委员会. 肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识（2023版） [J]. 中华消化外科杂志, 2023, 22(3): 293-315.

[8] DE’ANGELIS N. Managements of recurrent hepatocellular carcinoma after liver transplantation: A systematic review [J]. World Journal of Gastroenterology, 2015, 21(39): 11185.

[9] 中国医师协会器官移植医师分会, 中华医学会器官移植学分会肝移植学组. 中国肝癌肝移植临床实践指南（2021版） [J]. 中华消化外科杂志, 2022, 21(4): 433-43.

[10] CHEN J, SHEN T, LI J, et al. Clinical practice guideline on liver transplantation for hepatocellular carcinoma in China (2021 edition) [J]. Chin Med J (Engl), 2022, 135(24): 2911-3.

[11] 中国医院协会临床微生物实验室专业委员会. 新型冠状病毒抗原快速检测专家共识(2022) [J]. 协和医学杂志, 2022, 13(3): 402-11.

[12] 阙清扬, 余炯杰, 凌孙彬, et al. 免疫治疗在肝癌肝移植降期治疗中的应用及前景 [J]. 中华肝脏外科手术学电子杂志, 2022, 11(3): 221-4.

[13] KUMAR P, KRISHNA P, NIDONI R, et al. Atezolizumab plus bevacizumab as a downstaging therapy for liver transplantation in hepatocellular carcinoma with portal vein thrombosis: The first report [J]. Am J Transplant, 2024.

[14] FINN R S, QIN S, IKEDA M, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma [J]. N Engl J Med, 2020, 382(20): 1894-905.

[15] SHAN Q, LU H. Immune Checkpoint Inhibitors in Special Populations [J]. Technol Cancer Res Treat, 2021, 20: 15330338211036526.

[16] GU Y, XU S, WANG Z, et al. When immunotherapy meets liver transplantation for hepatocellular carcinoma: A bumpy but promising road [J]. Chinese Journal of Cancer Research, 2023, 35(2): 92-107.

[17] MONTANO-LOZA A J, RODRíGUEZ-PERáLVAREZ M L, PAGEAUX G-P, et al. Liver transplantation immunology: Immunosuppression, rejection, and immunomodulation [J]. Journal of Hepatology, 2023, 78(6): 1199-215.

[18] 刘召波, 武聚山, 林栋栋, et al. PD-1抑制剂用于肝癌肝移植术前治疗的安全性探讨 [J]. 器官移植, 2021, 12(4): 445-9.

[19] LLOVET J M, LENCIONI R. mRECIST for HCC: Performance and novel refinements [J]. Journal of Hepatology, 2020, 72(2): 288-306.

[20] WANG T, CHEN Z, LIU Y, et al. Neoadjuvant programmed cell death 1 inhibitor before liver transplantation for HCC is not associated with increased graft loss [J]. Liver Transplantation, 2023, 29(6): 598-606.

[21] ZHAN Q-F, LING S-B, DENG Y-N, et al. Hangzhou criteria as downstaging criteria in hepatocellular carcinoma before liver transplantation: A multicenter study from China [J]. Hepatobiliary & Pancreatic Diseases International, 2020, 19(4): 349-57.

[22] BRAHMER J R, DRAKE C G, WOLLNER I, et al. Phase I Study of Single-Agent Anti–Programmed Death-1 (MDX-1106) in Refractory Solid Tumors: Safety, Clinical Activity, Pharmacodynamics, and Immunologic Correlates [J]. Journal of Clinical Oncology, 2010, 28(19): 3167-75.

[23] WASSMER C-H, EL HAJJI S, PAPAZARKADAS X, et al. Immunotherapy and Liver Transplantation: A Narrative Review of Basic and Clinical Data [J]. Cancers, 2023, 15(18): 4574.

[24] KUO F-C, CHEN C-Y, LIN N-C, et al. Optimizing the Safe Washout Period for Liver Transplantation Following Immune Checkpoint Inhibitors with Atezolizumab, Nivolumab, or Pembrolizumab [J]. Transplantation Proceedings, 2023, 55(4): 878-83.

[25] AU K P, CHOK K S H. Multidisciplinary approach for post-liver transplant recurrence of hepatocellular carcinoma: A proposed management algorithm [J]. World Journal of Gastroenterology, 2018, 24(45): 5081-94.

[26] KUMAR V, SHINAGARE A B, RENNKE H G, et al. The Safety and Efficacy of Checkpoint Inhibitors in Transplant Recipients: A Case Series and Systematic Review of Literature [J]. The Oncologist, 2020, 25(6): 505-14.

[27] ZHANG P, ZHU G, LI L, et al. Immune checkpoint inhibitor therapy for malignant tumors in liver transplantation recipients: A systematic review of the literature [J]. Transplantation Reviews, 2022, 36(4): 100712.

[28] KAYALI S, PASTA A, PLAZ TORRES M C, et al. Immune checkpoint inhibitors in malignancies after liver transplantation: A systematic review and pooled analysis [J]. Liver International, 2022, 43(1): 8-17.

[29] 孙景奇, 杨喆, 刘见鹏, et al. 6例免疫检查点抑制剂挽救性治疗肝癌肝移植术后肿瘤复发的初步评价 [J]. 中华器官移植杂志, 2022, 43(7): 396-9.

[30] AKAMATSU N. Strategy for recurrence after LT of the advanced HCC [J]. International Journal of Surgery, 2022, 100: 106272.

[31] SHI G M, WANG J, HUANG X W, et al. Graft Programmed Death Ligand 1 Expression as a Marker for Transplant Rejection Following Anti–Programmed Death 1 Immunotherapy for Recurrent Liver Tumors [J]. Liver Transplantation, 2020, 27(3): 444-9.

[32] MUNKER S, DE TONI E N. Use of checkpoint inhibitors in liver transplant recipients [J]. United European Gastroenterology Journal, 2018, 6(7): 970-3.

[33] NORDNESS M F, HAMEL S, GODFREY C M, et al. Fatal hepatic necrosis after nivolumab as a bridge to liver transplant for HCC: Are checkpoint inhibitors safe for the pretransplant patient? [J]. American Journal of Transplantation, 2020, 20(3): 879-83.

[34] CHEN Z, HONG X, WANG T, et al. Prognosis after liver transplantation in patients treated with anti- PD-1 immunotherapy for advanced hepatocellular carcinoma: case series [J]. Annals of Palliative Medicine, 2021, 10(9): 9354-61.

[35] UEKI S, CASTELLANETA A, YOSHIDA O, et al. Hepatic B7 homolog 1 expression is essential for controlling cold ischemia/reperfusion injury after mouse liver transplantation [J]. Hepatology, 2011, 54(1): 216-28.

[36] LOMINADZE Z, HILL K, SHAIK M R, et al. Immunotherapy for Hepatocellular Carcinoma in the Setting of Liver Transplantation: A Review [J]. International Journal of Molecular Sciences, 2023, 24(3): 2358.

[37] DI MARCO L, PIVETTI A, FOSCHI F G, et al. Feasibility, safety, and outcome of second-line nivolumab/bevacizumab in liver transplant patients with recurrent hepatocellular carcinoma [J]. Liver Transplantation, 2023, 29(5): 559-63.

[38] DI MARCO L, PIVETTI A, DE MARIA N, et al. Abstract PO003: Combination therapy with Nivolumab/Bevacizumab is safe and effective in patients with recurrent hepatocellular carcinoma after liver transplant [J]. Clinical Cancer Research, 2022, 28(17_Supplement): PO003-PO.

[39] LARREY E, CONTI F, ALLAIRE M. A standardized immunosuppressive regimen for patients who received liver transplantations treated with atezolizumab–bevacizumab to avoid graft rejection? [J]. Liver Transplantation, 2022, 28(7): 1262-3.

[40] YANG Z, SUN J, ZHUANG L, et al. Preliminary Evaluation of Atezolizumab Plus Bevacizumab as Salvage Treatment for Recurrent Hepatocellular Carcinoma After Liver Transplantation [J]. Liver Transplantation, 2022, 28(5): 895-6.

[41] JIN X, ZHANG K, FANG T, et al. Low-dose PD-1 inhibitor combined with lenvatinib for preemptive treatment of recurrence after liver transplantation for hepatocellular carcinoma: Case report and literature review [J]. Frontiers in Oncology, 2022, 12.

[42] JIANG J, HUANG H, CHEN R, et al. Immunotherapy for hepatocellular carcinoma recurrence after liver transplantation, can we harness the power of immune checkpoint inhibitors? [J]. Frontiers in Immunology, 2023, 14.

[43] CUI X, YAN C, XU Y, et al. Allograft rejection following immune checkpoint inhibitors in solid organ transplant recipients: A safety analysis from a literature review and a pharmacovigilance system [J]. Cancer Medicine, 2022, 12(5): 5181-94.

[44] XIE D, SHI J, ZHOU J, et al. Clinical practice guidelines and real-life practice in hepatocellular carcinoma: A Chinese perspective [J]. Clinical and Molecular Hepatology, 2023, 29(2): 206-16.

[45] 肝癌新辅助治疗中国专家共识协作组, 中国研究型医院学会消化外科专业委员会, 中国抗癌协会肝癌专业委员会. 肝癌新辅助治疗中国专家共识（2023版） [J]. 中华外科杂志, 2023, 61(12): 1035-45.

[46] FINN R S, IKEDA M, ZHU A X, et al. Phase Ib Study of Lenvatinib Plus Pembrolizumab in Patients With Unresectable Hepatocellular Carcinoma [J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(26): 2960-70.

[47] GU Y-K, ZHANG T-Q, ZUO M-X, et al. Hepatic artery infusion chemotherapy (HAIC) combined with apatinib and camrelizumab for hepatocellular carcinoma (HCC) in BCLC stage c: A prospective, single-arm, phase II trial (TRIPLET study) [J]. Journal of Clinical Oncology, 2022, 40(16_suppl): 4106-.

[48] HU B, YANG X B, SANG X T. Liver graft rejection following immune checkpoint inhibitors treatment: a review [J]. Med Oncol, 2019, 36(11): 94.

[49] WANG G, ZHU S, LI X. Comparison of values of CT and MRI imaging in the diagnosis of hepatocellular carcinoma and analysis of prognostic factors [J]. Oncology Letters, 2018.

[50] HILL B L, GRAF R P, SHAH K, et al. Mismatch repair deficiency, next-generation sequencing-based microsatellite instability, and tumor mutational burden as predictive biomarkers for immune checkpoint inhibitor effectiveness in frontline treatment of advanced stage endometrial cancer [J]. International Journal of Gynecologic Cancer, 2023, 33(4): 504-13.

[51] PENG X, GONG C, ZHANG W, et al. Advanced development of biomarkers for immunotherapy in hepatocellular carcinoma [J]. Front Oncol, 2022, 12: 1091088.

[52] PINATO D J, GUERRA N, FESSAS P, et al. Immune-based therapies for hepatocellular carcinoma [J]. Oncogene, 2020, 39(18): 3620-37.

[53] LE D T, DURHAM J N, SMITH K N, et al. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade [J]. Science, 2017, 357(6349): 409-13.

[54] 党智萍, 解曼, 孔心涓, et al. 免疫检查点抑制剂药物在肝癌肝移植中的研究进展 [J]. 中华器官移植杂志, 2021, 42(1): 61-4.

[55] CARBONE D P, RECK M, PAZ-ARES L, et al. First-Line Nivolumab in Stage IV or Recurrent Non–Small-Cell Lung Cancer [J]. New England Journal of Medicine, 2017, 376(25): 2415-26.

[56] BRAHMER J R, LEE J-S, CIULEANU T-E, et al. Five-Year Survival Outcomes With Nivolumab Plus Ipilimumab Versus Chemotherapy as First-Line Treatment for Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer in CheckMate 227 [J]. Journal of Clinical Oncology, 2023, 41(6): 1200-12.

[57] ABDEL-WAHAB N, SAFA H, ABUDAYYEH A, et al. Checkpoint inhibitor therapy for cancer in solid organ transplantation recipients: an institutional experience and a systematic review of the literature [J]. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2019, 7(1).

[58] SIMOES C C, THUNG S N, FIEL M I, et al. Morphology of tumor and nontumor tissue in liver resection specimens for hepatocellular carcinoma following nivolumab therapy [J]. Modern Pathology, 2021, 34(4): 823-33.

[59] TENG M W L, NGIOW S F, RIBAS A, et al. Classifying Cancers Based on T-cell Infiltration and PD-L1 [J]. Cancer Research, 2015, 75(11): 2139-45.

[60] YI M, JIAO D, XU H, et al. Biomarkers for predicting efficacy of PD-1/PD-L1 inhibitors [J]. Molecular Cancer, 2018, 17(1).

[61] DING W, XU X, QIAN Y, et al. Prognostic value of tumor-infiltrating lymphocytes in hepatocellular carcinoma [J]. Medicine, 2018, 97(50): e13301.

[62] CUPP M A, CARIOLOU M, TZOULAKI I, et al. Neutrophil to lymphocyte ratio and cancer prognosis: an umbrella review of systematic reviews and meta-analyses of observational studies [J]. BMC Medicine, 2020, 18(1).

[63] HALAZUN K J, HARDY M A, RANA A A, et al. Negative Impact of Neutrophil-Lymphocyte Ratio on Outcome After Liver Transplantation for Hepatocellular Carcinoma [J]. Annals of Surgery, 2009, 250(1): 141-51.

[64] CHOI W M, KIM J Y, CHOI J, et al. Kinetics of the neutrophil‐lymphocyte ratio during PD‐1 inhibition as a prognostic factor in advanced hepatocellular carcinoma [J]. Liver International, 2021, 41(9): 2189-99.

[65] DHARMAPURI S, ÖZBEK U, LIN J Y, et al. Predictive value of neutrophil to lymphocyte ratio and platelet to lymphocyte ratio in advanced hepatocellular carcinoma patients treated with anti–PD‐1 therapy [J]. Cancer Medicine, 2020, 9(14): 4962-70.

[66] 中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会, 中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全管理专家委员会. 免疫检查点抑制剂相关的毒性多学科诊疗协作组建设中国专家共识 [J]. 临床肿瘤学杂志, 2022, 27(2): 158-64.

[67] XIE M, DANG Z-P, SUN X-G, et al. An analysis report on the application of immune checkpoint inhibitors after liver transplantation [J]. Therapeutic Advances in Chronic Disease, 2022, 13: 204062232210993.

[68] 饶伟, 党智萍, 解曼, et al. 肝移植术后应用免疫检查点抑制剂治疗1例并文献复习 [J]. 中华器官移植杂志, 2022, 43(5): 267-75.

[69] YU J, LING S, HONG J, et al. TP53/mTORC1-mediated bidirectional regulation of PD-L1 modulates immune evasion in hepatocellular carcinoma [J]. J Immunother Cancer, 2023, 11(11).

[70] KAWASHIMA S, JOACHIM K, ABDELRAHIM M, et al. Immune checkpoint inhibitors for solid organ transplant recipients: clinical updates [J]. Korean Journal of Transplantation, 2022, 36(2): 82-98.

[71] TIO M, RAI R, EZEOKE O M, et al. Anti-PD-1/PD-L1 immunotherapy in patients with solid organ transplant, HIV or hepatitis B/C infection [J]. European Journal of Cancer, 2018, 104: 137-44.

[72] JIANG N, ZHONG B, HUANG J, et al. Transarterial chemoembolization combined with molecularly targeted agents plus immune checkpoint inhibitors for unresectable hepatocellular carcinoma: a retrospective cohort study [J]. Frontiers in Immunology, 2023, 14.

[73] COLEMAN E L, OLAMIJU B, LEVENTHAL J S. The life-threatening eruptions of immune checkpoint inhibitor therapy [J]. Clinics in Dermatology, 2020, 38(1): 94-104.

[74] The 12th Asia-Pacific Primary Liver Cancer Expert Meeting (APPLE 2022) [J]. Liver Cancer, 2022, 11(Suppl. 1): 1-56.

[75] ZHENG Y, LI Y, FENG J, et al. Cellular based immunotherapy for primary liver cancer [J]. J Exp Clin Cancer Res, 2021, 40(1): 250.

[76] MA Y, ZHANG P, BAO Y, et al. Outcomes of programmed death protein-1 inhibitors treatment of chronic active Epstein Barr virus infection: A single center retrospective analysis [J]. Frontiers in Immunology, 2023, 14.

[77] PORTUGUESE A J, TYKODI S S, BLOSSER C D, et al. Immune Checkpoint Inhibitor Use in Solid Organ Transplant Recipients: A Systematic Review [J]. Journal of the National Comprehensive Cancer Network, 2022, 20(4): 406-16.e11.

[78] MIRZA S, HILL E, LUDLOW S P, et al. Checkpoint inhibitor-associated drug reaction with eosinophilia and systemic symptom syndrome [J]. Melanoma Research, 2017, 27(3): 271-3.

[79] SHANNON A H, RUFF S M, PAWLIK T M. Expert Insights on Current Treatments for Hepatocellular Carcinoma: Clinical and Molecular Approaches and Bottlenecks to Progress [J]. Journal of Hepatocellular Carcinoma, 2022, Volume 9: 1247-61.

[80] HUANG A, YANG X-R, CHUNG W-Y, et al. Targeted therapy for hepatocellular carcinoma [J]. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2020, 5(1).

[81] KATARIYA N N, LIZAOLA-MAYO B C, CHASCSA D M, et al. Immune Checkpoint Inhibitors as Therapy to Down-Stage Hepatocellular Carcinoma Prior to Liver Transplantation [J]. Cancers, 2022, 14(9): 2056.

[82] 汪国营, 唐晖, 张英才, et al. 程序性死亡受体（PD）-1单克隆抗体治疗肝癌肝移植术后复发诱发急性免疫性肝炎：附1例报告 [J]. 器官移植, 2016, (1): 44-7.

[83] NGUYEN L S, ORTUNO S, LEBRUN-VIGNES B, et al. Transplant rejections associated with immune checkpoint inhibitors: A pharmacovigilance study and systematic literature review [J]. European Journal of Cancer, 2021, 148: 36-47.

[84] LUO Y, TENG F, FU H, et al. Immunotherapy in liver transplantation for hepatocellular carcinoma: Pros and cons [J]. World Journal of Gastrointestinal Oncology, 2022, 14(1): 163-80.

[85] FRIEND B D, VENICK R S, MCDIARMID S V, et al. Fatal orthotopic liver transplant organ rejection induced by a checkpoint inhibitor in two patients with refractory, metastatic hepatocellular carcinoma [J]. Pediatric Blood & Cancer, 2017, 64(12).

[86] DELEON T T, SALOMAO M A, AQEL B A, et al. Pilot evaluation of PD-1 inhibition in metastatic cancer patients with a history of liver transplantation: the Mayo Clinic experience [J]. Journal of Gastrointestinal Oncology, 2018, 9(6): 1054-62.

[87] LEE M. Antibody-Mediated Rejection After Liver Transplant [J]. Gastroenterology Clinics of North America, 2017, 46(2): 297-309.

[88] 中华医学会器官移植学分会. 中国肝移植免疫抑制治疗与排斥反应诊疗规范(2019版) [J]. 器官移植, 2021, 12(1): 8-14,28.

[89] BRENNAN DC M A, LEGENDRE C. Treatment of acute T cell-mediated (cellular) rejection of the renal allograft [Z]. 2019

[90] IJAZ A, KHAN A Y, MALIK S U, et al. Significant Risk of Graft-versus-Host Disease with Exposure to Checkpoint Inhibitors before and after Allogeneic Transplantation [J]. Biol Blood Marrow Transplant, 2019, 25(1): 94-9.

[91] LEE B T, FIEL M I, SCHIANO T D. Antibody-mediated rejection of the liver allograft: An update and a clinico-pathological perspective [J]. Journal of Hepatology, 2021, 75(5): 1203-16.

[92] WANCHOO R, RIELLA L V, UPPAL N N, et al. Immune Checkpoint Inhibitors in the Cancer Patient with An Organ Transplant [J]. Journal of Onco-Nephrology, 2017, 1(1): 42-8.

[93] KITTAI A S, OLDHAM H, CETNAR J, et al. Immune Checkpoint Inhibitors in Organ Transplant Patients [J]. Journal of Immunotherapy, 2017, 40(7): 277-81.

[94] BENíTEZ C, LONDOñO M-C, MIQUEL R, et al. Prospective multicenter clinical trial of immunosuppressive drug withdrawal in stable adult liver transplant recipients [J]. Hepatology, 2013, 58(5): 1824-35.

[95] SHAKED A, DESMARAIS M R, KOPETSKIE H, et al. Outcomes of immunosuppression minimization and withdrawal early after liver transplantation [J]. American Journal of Transplantation, 2019, 19(5): 1397-409.

[96] SALEM J-E, MANOUCHEHRI A, MOEY M, et al. Cardiovascular toxicities associated with immune checkpoint inhibitors: an observational, retrospective, pharmacovigilance study [J]. The Lancet Oncology, 2018, 19(12): 1579-89.

[97] FRIEDMAN C F, PROVERBS-SINGH T A, POSTOW M A. Treatment of the Immune-Related Adverse Effects of Immune Checkpoint Inhibitors [J]. JAMA Oncology, 2016, 2(10): 1346.

[98] PANDEY A, COHEN D J. Ipilumumab for hepatocellular cancer in a liver transplant recipient, with durable response, tolerance and without allograft rejection [J]. Immunotherapy, 2020, 12(5): 287-92.

[99] DUELAND S, GUREN T K, BOBERG K M, et al. Acute liver graft rejection after ipilimumab therapy [J]. Annals of Oncology, 2017, 28(10): 2619-20.

[100] KESWANI R N, AHMED A, KEEFFE E B. Older age and liver transplantation: A review [J]. Liver Transplantation, 2004, 10(8): 957-67.

[101] DE TONI E N, GERBES A L. Tapering of Immunosuppression and Sustained Treatment With Nivolumab in a Liver Transplant Recipient [J]. Gastroenterology, 2017, 152(6): 1631-3.

[102] RAMMOHAN A, REDDY M S, FAROUK M, et al. Pembrolizumab for metastatic hepatocellular carcinoma following live donor liver transplantation: The silver bullet? [J]. Hepatology, 2018, 67(3): 1166-8.

[103] VARKARIS A, LEWIS D W, NUGENT F W. Preserved Liver Transplant After PD-1 Pathway Inhibitor for Hepatocellular Carcinoma [J]. American Journal of Gastroenterology, 2017, 112(12): 1895-6.

[104] GEISSLER E K. Rapamycin enhances lifespan: At last, an advantage for transplant recipients? [J]. Nephrology Dialysis Transplantation, 2009, 24(12): 3623-5.

[105] GEISSLER E K, SCHLITT H J. Immunosuppression for liver transplantation [J]. Gut, 2008, 58(3): 452-63.

[106] KLINTMALM G B, NASHAN B. The Role of mTOR Inhibitors in Liver Transplantation: Reviewing the Evidence [J]. Journal of Transplantation, 2014, 2014: 1-45.

[107] MURAKAMI N, MULVANEY P, DANESH M, et al. A multi-center study on safety and efficacy of immune checkpoint inhibitors in cancer patients with kidney transplant [J]. Kidney International, 2021, 100(1): 196-205.

[108] JIANG C, SUN X-D, QIU W, et al. Conversion therapy in liver transplantation for hepatocellular carcinoma: What's new in the era of molecular and immune therapy? [J]. Hepatobiliary & Pancreatic Diseases International, 2023, 22(1): 7-13.