学术速递 | 俞卫锋教授：神经递质受体与肿瘤

2022年，中国国家癌症中心发布了全国癌症发病率和死亡率的统计数据。数据显示，我国新发癌症患者约为482.47万例，其中男性为253.39万例，女性为229.08万例，初发病率为341.75例/10万人。肺癌依然是发病率及死亡率最高的癌症。恶性肿瘤的5年相对生存率约为40.5%，与10年前相比提高了约10个百分点，但我国与发达国家相比仍有较大差距（J Natl Cancer Cent，2024）。

传统观点认为，癌症或恶性肿瘤是局部组织的异常生长，过去的研究主要集中在基因突变和细胞内部的分子事件。然而，顾建人院士在2012年发表于Primary Liver Cancer的综述中提出了新观点：癌症是一种以局部组织异常生长为特征的全身性系统调控失常的疾病，而神经-激素-免疫系统在肿瘤发展中起着核心调控作用。

如果将肿瘤看做一种“组织或器官”，其也会受到神经-激素-免疫系统系统性调控，可以分为三个层次进行理解：①中枢神经系统调控；②器官和组织水平的调控；③微环境调控层面。多篇发表于Nature、Cell的研究已经指出，神经系统与肿瘤之间存在密切联系。例如，部分肿瘤细胞通过自分泌或旁分泌的神经递质，直接或间接影响患者的免疫系统和神经系统。此外，肿瘤细胞还可以通过直接与神经元形成假突触连接，或者通过影响运动神经、自主神经、感觉神经和垂体-肾上腺轴等间接途径来影响患者的免疫系统。

神经递质受体通过多方面的机制影响肿瘤的发展，包括调控肿瘤血管生成、上皮间质转化（EMT）、细胞侵袭迁移能力以及肿瘤微环境。促进肿瘤血管形成的神经递质和因子主要有去甲肾上腺素、5-羟色胺（5-HT）、谷氨酸递质、乙酰胆碱、神经肽、一氧化氮（NO）、表皮生长因子（EGF）、肝细胞生长因子（HGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）、血管紧张素（ANG）和神经生长因子（NGF），而多巴胺和γ-氨基丁酸（GABA）则抑制血管生成。

Zahalka AH等人在2020年发表于Nat Rev Cancer的综述指出，神经系统在肿瘤生长中带来了多方面的变化：①调节免疫细胞向肿瘤的浸润；②影响免疫细胞的功能与增殖；③调节肿瘤细胞向血管及淋巴结转移；④重塑肿瘤内血管密度及功能；⑤改变细胞外基质构成。此外，Mauffrey P等人在2019年发表于Nature的研究中发现，中枢神经系统的祖细胞可以通过血液循环，在前列腺癌组织内分化出神经纤维。

目前，就神经与肿瘤之间关联的模型选择而言，胰腺癌因其100%有神经纤维支配，是研究恶性肿瘤神经侵袭的理想模型之一。

近年来，关于阿片家族与肿瘤之间关系的研究逐年增加，研究结果也存在诸多矛盾和争议。已有研究证明μ阿片受体（MOR）密切参与多种肿瘤的进展，但在不同类型的肿瘤中，其作用不尽相同。

笔者研究团队在2023年发表于Cancer Commun（Lond）的一项随机对照研究中重点探讨了μ阿片受体激动剂（MORA）对膀胱癌患者循环肿瘤细胞（CTC）形成的影响。通过小鼠的血源性转移和原位膀胱癌模型研究发现，接受MORA治疗后，肿瘤转移显著增加；在小鼠模型和临床试验患者中均观察到CTC数量在经MORA治疗后数量显著增加。

综上，MORA通过激活MOR/PI3K/AKT/Slug信号通路促进CTC的形成，并通过上调Slug从而促进上皮-间质转化（EMT），最终导致恶性肿瘤的生长、转移和对周围组织的侵犯，进而降低患者的生存率。如果能够阻断这一信号通路，则有望抑制EMT过程和CTC的形成，从而遏制恶性肿瘤的进展。

笔者团队在κ阿片受体（KOR）相关研究中构建了皮下瘤模型，结果显示KOR激动剂（KORA）显著抑制三阴乳腺癌的皮下瘤生长，并抑制小鼠三阴乳腺癌细胞的转移。此外，在非三阴乳腺癌的研究中发现，OPRK1-GAL-ESR1-XBP1可能是KOR激活后产生作用的下游分子通路。因此，KOR的激活与乳腺癌的良好预后相关。基于上述结果，笔者认为是否未来可以继续探讨KORA在癌症治疗中的应用潜力？

孤儿阿片受体样1（Oprl1）在各个器官中广泛表达，泛癌分析表明，Oprl1的表达丰度显著高于其他三种阿片受体。在2022年刊发于Cell Death Discov的一项关于肝细胞癌（HCC）的研究中，Zhou X等人发现，与癌旁组织相比，肿瘤中非经典痛敏肽（NOP）受体的表达显著升高。高表达NOP患者的无复发生存期（RFS）和总生存期（OS）显著降低，通过靶向拮抗NOP能够有效抑制肝癌的生长。

总体而言，孤儿受体的作用也受到了学者们的争议，在膀胱癌和肝癌中，Oprl1的高表达与不良预后相关。然而，在乳腺癌和胰腺癌中，Oprl1高表达的患者预后更好。因此也需要进一步研究以明确其在癌症预后和治疗的潜在价值。

 肾上腺素能β受体 　Wu FQ等人在2016年发表于J Hepatol的一项动物研究中探讨了肾上腺素信号对肝癌小鼠的影响。β₂受体可通过抑制缺氧诱导因子1α（HIF1α）的降解，促进肝癌的发展。如果使用β受体阻滞剂可以显著缩小肿瘤。此外，Zahalka AH等以及Killian Carnet Le Provost等人均认为，儿茶酚胺直接作用于肿瘤细胞上的β受体，刺激新生肿瘤的存活、增殖和转移（Science，2017；Oncoimmunology，2023）。

 肾上腺素能α受体 　Nature发表的一项最新研究显示，激活α2受体能够通过直接作用于巨噬细胞，增强对CD4⁺/CD8⁺T细胞的激活效应，诱导强力的抗肿瘤免疫应答。初步实验表明，这一方法对多种不同类型的肿瘤，甚至对那些对免疫检查点抑制剂（ICBs）耐药的肿瘤也同样有效。

笔者团队所构建的小鼠肿瘤模型也同样证实，过表达α₁A可激活嗜酸性粒细胞轴，从而促进肿瘤CD4⁺和CD8⁺T细胞浸润，抑制肝癌的进展，该数据目前暂未发表。

多巴胺受体与恶性肿瘤的生长也存在密切关联。中山大学肿瘤防治中心的曾维安教授团队在2020年发表的研究指出，高表达的多巴胺受体1（DRD1）通过调节cAMP/PI3K/AKT/CREB通路激发肝细胞癌的恶性活动，导致患者预后更差。使用DRD1特异拮抗剂SCH23390可以显著抑制细胞的侵袭和迁移，并在体内显著抑制肿瘤生长（Cancer Commun（Lond），2020）。

Jandaghi P等人在2016年发表于Gastroenterology的研究通过对胰腺导管腺癌（PDAC）患者的基因表达谱进行微阵列分析，发现PDAC患者体内的多巴胺受体2（DRD2）蛋白水平显著增加。基于这一现象，该团队进一步在小鼠模型中敲减DRD2，结果提示，敲减DRD2显著抑制了恶性肿瘤的侵袭和增殖。

有相关研究指出，γ-氨基丁酸A型受体（GABA_AR）会导致肿瘤的生长与侵袭，而γ-氨基丁酸B型受体（GABA_BR）则与之相反，可显著抑制肿瘤细胞生长，促进其凋亡，其机制与AKT信号通路、CREB信号通路以及酪氨酸激酶受体等有关。

Ottewell PD等人在2008年发表于J Natl Cancer Inst、通过小鼠乳腺癌模型发现使用特异受体激动剂巴氯芬激动GABA_BR，能够显著抑制肿瘤生长；Jiang SH等人的研究也指出，GABRP（GAB_AA的一个亚基）在PDAC组织中显著增加，促进了肿瘤生长和转移，且患者的预后不佳（Gut，2019）。

目前多篇文献已报道了5-HT及其受体拮抗剂对肿瘤的影响。2018年刊登于J Clin Lab Anal的一项研究证实高水平的5-HT可作为结直肠癌复发和生存率低的预后生物标志物。然而，目前在5-HT受体拮抗剂的使用上可能存在误区。2016年由Gautam J等人发表于Mol Cancer的研究指出，5-HT通过5-HT₇受体促进三阴性乳腺癌的进展，使用5-HT₇受体拮抗剂可以抑制肿瘤的增殖。相反，5-HT₃受体拮抗剂通常与地塞米松联用，用于预防止吐。笔者团队也针对5-HT进行了相关研究，发现5-HT可以促进PDAC细胞的生存和抗凋亡能力。

Jiang SH等人在2017年发表于Gastroenterology的研究中指出，PDAC细胞中5-HT2B受体（5-HTR2B）的表达增加，这种增加促使肿瘤在代谢压力下进行糖酵解，并促进小鼠胰腺肿瘤和PDAC异种移植肿瘤的生长。因此抑制5-HTR2B在具有抑制肿瘤的作用。

Hayakawa Y等人的观点认为，神经生长因子可以通过M3型受体激活Yes相关蛋白，进而促进胃癌的生长。同时，Momi N等人和Nimmakayala RK等人的研究均指出，吸烟将导致烟碱型乙酰胆碱受体（CHRN7）增强胰腺癌细胞的干性，并促进胰腺癌的转移。

Yang MW等人在2020年发表于Cancer Research的研究中发现，胆碱能信号因肿瘤侵袭而过度激活，乙酰胆碱通过HDAC1介导的CCL5抑制，削弱了PDAC细胞募集CD8⁺T细胞的能力，并使招募来的CD8⁺T细胞分泌的IFN-γ减少，并使Th1细胞减少，Th2细胞增加。该团队的进一步研究表明，拮抗N型受体可以减少对CD8⁺T细胞的抑制以及Th1向Th2的分化。

甘氨酸是脑内主要的抑制性神经递质，主要通过与特定的突触后受体（GLRA，GLRB）结合，开启受体内部的氯离子通道，从而发挥抑制作用。一项在2012年刊登于Science的基础研究指出，在多种肿瘤细胞系的培养条件中增加甘氨酸后，肿瘤细胞的生长会显著增加。

最后来看谷氨酸受体。谷氨酸受体分为离子型受体和代谢型受体。离子型受体包括NMDAR、KAR和AMPAR，主要介导快速信号传递；代谢型受体（mGluRs）则与膜内G-蛋白偶联，介导慢信号传递。

在2019年发表于Cancers（Basel）的一篇综述便是典型案例。该研究指出神经胶质瘤细胞与神经元形成功能性、兴奋性突触，且神经胶质瘤细胞的谷氨酸受体在功能上与神经元中的受体相似，激活会导致Ca²⁺离子流入，从而支持肿瘤的生长和侵袭。同年发表在Nature上的研究也指出，脑转移的乳腺癌细胞可以与正常神经元突触形成新的假突触结构，并通过NMDA信号通路来促进自身的存活和增殖。

Wu WC等人在建立的乳腺癌小鼠模型中发现，当靶向PD-L1的免疫治疗与谷氨酸代谢抑制剂BPTES合用后，靶向免疫疗效得到大大增加。进一步机制研究发现，NMDA受体在其中起到关键作用，通过抑制NMDA受体可以改善肿瘤免疫治疗效果，该团队的研究结果最终发表于Cancers（Basel）。此外，我院胃肠外科赵刚教授团队的研究也发现，NMDA受体家族的GRINA与胃癌的不良预后有关。敲减GRINA能够抑制体内肿瘤生长，而过表达则加速生长。