肝移植术后缺血性胆道病变诊断与治疗中国实践指南
中华医学会器官移植学分会
【摘要】我国肝脏移植历经多年的探索发展，其技术及预后已得到显著提高，术后并发症发生率也随之降低。但缺血性胆道病变(ITBLs)仍是一个不容忽视的问题。我中心于2015年制订并发表《中国大陆地区肝移植后缺血性胆道病变诊断及治疗专家共识》，现结合现阶段情况及文献报道进行更新并形成指南。本指南从ITBLs的定义、发病率、发病机制、诊断、高危因素的预防以及治疗等方面进行详细阐述，旨在为肝移植术后ITBLs的诊断与治疗提供标准化、规范化的指导，以降低再移植率和死亡率，提高肝移植患者的整体生存质量。
【关键词】肝移植；缺血性胆道病变；诊断；治疗；中国实践指南
Chinese Practice Guidelines for Diagnosis and Treatment of Ischemic Biliary Lesions After Liver Transplantation
【Abstract】Over the years of exploration and development, the surgical techniques and prognosis of liver transplantation in China have been significantly improved, leading to a reduction in the incidence of postoperative complications. However, ischemic biliary tract lesions (ITBLs) remain a non-negligible issue. Our center formulated and published the "Expert Consensus on the Diagnosis and Treatment of Ischemic Biliary Lesions after Liver Transplantation Chinese Mainland " in 2015, which has now been updated into a guideline based on current conditions and literature reports. This guideline provides a detailed elaboration on the definition, incidence, pathogenesis, diagnosis, prevention of high-risk factors, and treatment of ischemic-type biliary lesions (ITBLs) after liver transplantation. The aim is to provide standardized and normalized guidance for the diagnosis and treatment of ITBLs following liver transplantation, thereby reducing the rates of re-transplantation and mortality, and improving the overall quality of life for liver transplant patients.
【Keywords】liver transplantation; ischemic biliary tract lesions; diagnosis; treatment; Chinese Practice Guidelines
肝移植术后胆道并发症是影响其预后甚至导致受者死亡的常见原因，缺血性胆道病变（ischemia-type biliary lesions，ITBLs）是其中较为棘手的类型。根据文献报道其发病率差别较大，约为5%-10%，甚至有报道称其发病率高达17%[1]。虽然近年来ITBLs的发病率有所下降，但仍是导致病人再次肝移植或死亡的重要原因之一，因此中华医学会器官移植学分会组织全国肝移植专家共同制订了《肝移植术后缺血性胆道病变诊断与治疗中国实践指南》(以下简称“本指南”)，重点讨论了ITBLs的诊断、治疗、发病高危因素和预防措施。基于指南制订的需要分别组建了指南制订小组和指南审稿小组，由中山大学附属第三医院牵头来完成。
根据临床问题进行证据检索和文献筛选，指南制订小组全面检索国内外数据库（包括但不限于Pubmed、Embase、Medline、万方知识数据服务平台和中国知网数据库），撰写小组基于关键问题对文献进行筛选，并基于循证医学证据分级主要参考《2001版牛津循证医学 证据等级》(表1)，推荐意见强度主要参考“推荐、评估、制订和评价(Grades of Recommendation, Assessment, Development, and Evaluation， GRADE)”系统推荐分级。随后召开2轮审稿小组专家会议收集对该指南的意见反馈，根据反馈意见进一步完善指南的撰写。
表1 牛津大学证据分级与推荐意见强度分级标准
一． ITBLs的定义和发病率
ITBLs被最普遍认同的定义，即在肝动脉通畅的情况下，各种原因导致肝内/外胆管局限性或弥漫性狭窄。不同移植中心，不同的研究报道的ITBLs的发生率有所不同。随着肝移植相关各项技术的提高，活体肝移植和脑死亡供者肝移植术后ITBLs的发生率已控制在10%以下[2,3]，但是心脏死亡供者（donor after cardiac death，DCD）肝移植所致的ITBLs发生率仍高达10%-30%[4-7]。这引起器官移植界的广泛关注，因为DCD在很多国家已经占器官来源的30%-40%[8]。因此在全球器官移植紧缺的背景下，我们会越来越依赖于DCD扩大供体池。另外，无论是采用药物、介入、手术或者其他手段，ITBLs的治疗效果都远远不尽如意，超过50%的患者面临移植肝丢失的危险，因此ITBLs的防治依然任重道远。
共识1：随着DCD等边缘性供肝的使用，ITBLs依然是威胁移植肝和受者长期生存的严重并发症，防治ITBLs具有重要临床价值（证据级别 1c，推荐等级 A）
二． ITBLs的诊断和分型
ITBLs通常于肝移植术后3-6月内出现相应表现，其早期诊断困难，临床上仅通过实验室检查指标进行推断，而伴随疾病进展并出现影像学改变时，亦需要与胆道吻合口狭窄相鉴别。若存在高危风险的患者移植术后早期的实验室检查提示胆汁淤积，那么应当警惕是否发生ITBLs。但如需确诊则要进行进一步影像学检查。根据胆管受累部位不同，可将ITBLs分为三型[2]：I型（肝门局限型）、II型（肝内型）以及III型（肝内外弥漫型）。
ITBLs患者早期并无特殊临床表现，也缺少影像学检查的特异性表现，仅能从实验室检查结果寻找线索。通常ITBLs早期可出现胆汁淤积相关指标异常，如γ-谷氨酰转移酶（GGT）、碱性磷酸酶（ALP）、胆汁酸升高。随着疾病进展，可逐渐出现转氨酶和胆红素的升高，而胆红素和转氨酶水平升高是NAS死亡率升高的危险因素[3]。但实验室检查指标仅能提供预警信息，临床诊断价值有限。
共识2：若GGT和ALP在肝移植术四周后仍持续高于2倍上限，则应在随访过程中对ITBLs进行监测及鉴别（证据级别 2c，推荐强度 B）
超声检查作为肝移植术后的常规复查项目，其经济性、无创性、诊断效用上的优势使其被临床医师的广泛采用。超声检查通常包括常规超声和超声造影检查。
常规超声对于ITBLs的早期诊断效能较低，当病变进展到一定程度时，表现为肝内胆管跳跃性、节段性不规则扩张，可合并胆泥形成、胆汁瘤；肝门部胆管是ITBLs最易受累的部位，表现为胆管壁明显增厚，管腔细窄、透声差甚至管腔显示不清。肝内胆管跳跃性、不规则扩张联合肝门部胆管管腔透声差、显示不清诊断ITBLs的准确性可达83.8%[4]。
超声造影在常规超声的基础上，能够更加清晰地反映肝胆系统的微循环状态，可提供更多鉴别诊断的信息。超声造影可提供ITBLs的早期诊断信息，敏感性较高，即肝门部胆管壁在动脉期呈无/低增强，提示胆道血供不良[5]。诊断ITBLs的灵敏度、特异度及准确性分别为 66.7%、88.9%及76.2%。超声造影可在肝移植术后2-4周诊断ITBLs，显著提前了ITBLs的诊断时间[6,7]。
共识3：普通超声可发现肝内/肝外胆管管壁水肿、增厚、官腔狭窄等表现，超声造影可进一步评估肝门部胆管血供情况，ITBLs患者在动脉期呈无/低增强的典型表型（证据级别 2a，推荐强度 B）
共识4：超声造影可动态监测肝门部胆管的血供情况，给出半定量化的监测结果，推荐肝移植术后早期首选肝功能联合超声造影作为筛查ITBLs的主要手段（证据级别 2a，推荐强度 B）
计算机断层扫描（computed X-ray tomography, CT）同样是肝移植术后的常规检查项目，对ITBLs的提示作用与常规超声相似，仅能对病变发展到一定阶段时的肝内外胆道狭窄/扩张有提示作用。与常规超声一样，CT检查无法对胆道微血供及胆树的整体形态进行精确显示，因此诊断效用稍弱。
磁共振成像（magnetic resonance imaging）在ITBLs的诊断和评估中具有重要作用，其优点包括无创、无辐射、能提供高对比度和多平面图像等。尤其是磁共振胰胆管成像（magnetic resonance cholangiopancreatography, MRCP）,该检查不受出血、梗阻因素的影响，可以无创性地显示肝内外胆管形态，且能明确病变的范围和部位，诊断的敏感性和特异度可达90%以上，因此具有较大优势[8]。肝门局限型缺血性胆道病变表现为胆总管、肝总管、汇合部局限性狭窄或闭塞，左右肝管及其二级分支胆管显影不良或不显影；肝内型则表现为肝内胆管多发、节段性狭窄，伴有狭窄远端胆管不规则扩张，狭窄段与扩张段相间可呈串珠状或雪花状表现。肝内外弥漫型则兼具上述表现，表现为肝内、外胆管广泛的不规则狭窄或扩张，胆管间断显影。此外，严重病例可出现胆泥、胆石、胆源性肝脓肿、胆漏、胆汁瘤等，此时MRCP对胆管显影减弱或消失的原因不能给予直接的影像学支持，对管壁厚度及管腔内容物显示能力有限，而常规MRI的T1WI、T2WI在显示管腔内胆泥、胆石方面具有明显的优势。胆泥表现为沿胆管分布的点、条状T1WI高信号，推测与胆管管壁缺血坏死导致局部胆管上皮细胞脱落、坏死沉积有关。胆石则表现为胆管内的结节，在T1WI和T2WI均呈低信号。
磁共振增强扫描延迟期可清楚观察到ITBLs患者肝门部胆管管壁增厚及管腔扩张程度，且不受管腔内容物的影响，但增强扫描对肝内小胆管轻微病变观察欠佳，且不能直观、全面地提供整体胆管树情况。然而，当患者出现胆漏时，普美显磁共振增强扫描则可在肝胆细胞期观察到胆管以外的异常高信号区域，提示胆汁泄漏的部位和范围[9]。
磁共振扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）也有助于检测ITBLs患者中的胆管狭窄与炎症。研究表明ITBLs的患者病变的胆管管壁增厚，大约82.9%的患者表现为DWI上肝门部及肝内小胆管管壁信号明显增高，而正常的胆管则呈等信号，这种信号变化可以帮助检测受损的胆[10]。
ITBLs的MRI诊断准确度与更高的场强相关，3.0 T场强比1.5 T场强拥有更高的信噪比（SNR）、更高的空间分辨率、更快的成像速度，这对于小细节和微小病变的显示尤其重要，有助于识别和评估细微的狭窄或壁厚变化，有助于更准确地评估ITBL的程度和范围[11]。
共识5：CT增强扫描可以直观评估肝动脉、门静脉和肝静脉的血流情况，但对没有胆道梗阻的早期ITBLs患者诊断价值有限。而MR和MRCP可通过对胆管树的三维重建，清晰显示肝内外胆管有无多发节段性狭窄、远端胆管不规则扩张、结石等ITBLs表现（证据级别 2a，推荐强度 B）
共识6：对高度可疑ITBLs的肝移植受者推荐常规行3.0 T MRCP检查，有助ITBL的诊断和分型（证据级别 2a，推荐强度 B）
肝移植术后若怀疑发生ITBLs，可通过经皮经肝穿刺胆管造影(percutaneous transhepatic cholangiography, PTC)或经内镜逆行胰胆管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)进行胆道造影[12,13]。它与MRCP一样可以完整显示胆道形态，ITBLs的表现与MRCP也类似。但胆道造影属于有创操作，且受到肝功能、感染状态的限制，因此不作为常规检查项目。相较MRCP而言其优势在于可同时进行介入治疗，放置外引流管或内引流支架。
共识7：可在患者无法配合MRCP或需行胆道引流治疗的情况下选择PTC或ERCP检查，可作为ITBLs诊断金标准（证据级别 3a，推荐强度 B）
ITBLs患者的肝穿刺病理活检可发现如胆管上皮损伤、胆汁淤积性改变、小胆管减少/消失等阳性结果，但对ITBLs的诊断缺少特异性。此外由于其有创操作的属性，临床并不作为常规检查项目。但穿刺活检可明确引起ITBLs的部分高危因素，如排斥反应、CMV感染[14-16]，有影像学检查所不具备的价值。
共识8：肝穿刺病理活检不建议做为ITBLs的常规检查，但如果怀疑ITBLs的发生原因与排斥反应密切相关的患者可选择肝穿刺病理检查（证据级别 2b，推荐强度 B）
三． ITBLs的高危因素和预防
目前肝移植临床工作者对于ITBLs高危因素基本明确，但在实践过程中很难找到确切原因，也无法对ITBLs进行精确预测及早期诊断。由于ITBLs的发生与缺血再灌注损伤、免疫损伤、胆管周围血管丛胆损伤等密切相关[17-21]，因此作为肝移植临床工作者，应当针对ITBL是发生机制，对相应的高危因素进行预防，尽可能减少肝移植术后ITBLs的发生。
许多多变量分析证实公民逝世后心脏死亡后捐献（Donation after circulatory death，DCD）供肝是ITBLs发生的独立危险因素[22-24]，同时胆管上皮对冷保存再灌注损伤敏感，ITBL的发生率与冷缺血时间之间的相关性已得到充分证明，这也成为制约DCD肝脏使用的重要因素。但面临供肝短缺的现状，将所有DCD肝脏废弃不具有可行性。因此需要对DCD供肝进行严格筛选，才能尽量减少ITBLs的发生。
供体年龄：由于可用于移植的供肝远远不能满足实际需求，因此许多中心都在不断探索供肝年龄的上限。尽管有文献报道＞80岁的供肝也可能安全地进行移植[25]，但对于ITBLs来说，供体高龄仍是其发生的危险因素[26]。因此当使用高龄供肝时，应更加注意对其他危险因素预防，以减少ITBLs的发生。
供肝缺血时间：虽然供肝的绝对缺血时间无法作为ITBLs是否发生的确切指标，但可作为筛选供体的重要参考因素。供肝冷缺血时间（cold ischemia time，CIT）超过10小时，与ITBLs的发生密切相关[19,27-32]。同时，DCD供肝的热缺血时间（warm ischemia time，WIT）超过30分钟也将增加ITBLs的发生风险[31,32]。
供肝脂肪变：供肝存在脂肪变，会加重供肝的缺血再灌注损伤，决定脂肪变供肝能否使用，要综合考虑脂肪变的程度、病理改变、有无纤维化、肝脏质地。
此外，供体循环不稳定，长时间大剂量使用升压药，存在心肺复苏病史和感染等，ITBLs的发生率也会明显升高。
共识9：高龄供肝的使用会增加术后发生ITBLs的发生率，这与高龄供肝胆管周围腺体减少，再生能力下降有关（证据级别 2b，推荐强度 B）
共识10：供肝热缺血时间延长是移植肝发生原发性肝无功能、肝功能恢复延迟和ITBLs的危险因素，要尽可能缩短供肝热缺血时间，超过30分钟的供肝建议选择放弃使用（证据级别 2b，推荐强度 B）
共识11：供肝冷缺血时间也是ITBLs发生的高危因素，建议冷缺血时间控制在10小时以内（证据级别 2b，推荐强度 B）
共识12：供肝存在明显脂肪变时，建议行肝脏超声弹性成像和病理学检查，综合评估脂肪变的程度、大疱性脂肪变的比例、有无肝纤维化、肝硬化等表现（证据级别 2b，推荐强度 B）
共识13：存在多个ITBLs高危因素的供肝，应严格评估肝脏质量和风险，避免同时叠加多个高危因素（证据级别 2b，推荐强度 B）
保存液的选择：目前供肝在获取后仍广泛采用4℃冷保存，因低温可显著降低肝脏的代谢，延长保存时间。而对于保存液的选择是影响移植后ITBLs的重要因素，目前常用的保存液有UW液（University of Wisconsin solution）、施尔生（celsior）、HTK液（histidine tryptophan ketoglutarate）。以往有人认为低粘度的保存液更有利于胆道系统的保护，但目前研究证实HTK保存的肝脏，尤其是DCD供体的肝脏，移植物丢失的风险显著增加[33, 34]，因此目前主要使用的保存液为UW液及施尔生。
共识14：传统冷保存仍是现阶段供肝的主要保存方式，常用的器官保存液均可使用（证据级别 2b，推荐强度 B）
供肝的机械灌注：机械灌注（machine perfusion，MP）包括低温机械灌注（hypothermic machine perfusion，HMP）和常温机械灌注（normothermic machine perfusion，NMP），对比传统的冷保存法，能够在离体保存过程中不断提供代谢底物并消除有毒代谢产物。同时MP能够为供肝脏微血管系统提供作用，其含氧灌注更能限制小动脉的阻塞和胆道腺体的坏死，利于在移植前恢复供肝的质量，降低ITBLs的发生[35,36]。
共识15：机械灌注技术可提高移植前供肝质量，提高边缘供肝利用率，同时可监测肝脏的功能变化，推荐在部分边缘性供肝可进行研究和使用（证据级别 2b，推荐强度 B）
胆管周围血管丛（PBP）受损将导致胆道上皮细胞损伤，促进ITBLs的发生。因此从供肝获取修整直至植入的过程中都应当尽可能保留胆道周围的血供，避免PBP的损伤。
供肝修整：供肝肝外胆道在移植过程中主要保留的部分为左右肝管、肝总管及十二指肠水平以上的胆总管，主要由肝右动脉和胃十二指肠动脉发出的分支及毛细血管网供血。在左右肝管附近动脉网络相对稀疏，此处动脉沿着每个导管紧密延伸，平均直径0.33±0.15 mm毫米[37]，因此在供肝修整过程当中应该最大程度保留胆道周围的软组织，避免损伤PBP。具体来说，在进行供肝动脉修整时，在肝总动脉分出胃十二指肠动脉处，应减少对周围组织的过度游离，更要避免进一步向肝门处对肝右动脉进行游离。若肝右动脉存在变异，单独入肝，也应当避免在贴近胆管处进行游离。
共识16：供肝修整过程中应重点保护胆道周围血供，应减少对胰腺水平以上组织的游离（证据级别 2b，推荐强度 B）
能量器械：诸如高频电刀、双极电凝、超声刀等能量器械的使用，对血管的凝闭作用为外科操作创造了很多便利。但同时在其使用的过程中产生的高热，也不可避免地造成副损伤[38-40]。因此在肝移植术中，应当减少在胆管周围使用能量器械进行操作，避免PBP受到损害导致TIBLs。
共识17：避免在肝门周围使用能量器械进行止血或分离，防止损伤PBP（证据级别 4，推荐强度 C）
纤溶药物：基于DCD供肝胆道小动脉微血栓形成的理论，可以使用纤溶药物减少肝移植后ITBLs的发生。根据目前个别文献报道[41,42]，可以在供肝修整过程中或动脉吻合完成前使用小剂量TPA进行注射，可以降低肝移植后ITBLs的发生。但需注意的是，这种方法可能导致受体术后发生出血的风险。
ABO血型不合：对于特殊的肝移植受者，若其病情紧急又无法短期内分配到合适的同血型供肝，为挽救其生命，可采用ABO血型不符的肝脏。但使用ABO血型不合供肝进行移植，更容易发生体液排斥反应，增加ITBLs的发生率。因此，在不得不选择ABO血型不符供肝时，更加应该重视抗排斥药物的使用并做出相应调整。如加用利妥昔单抗（CD20单抗）清除B淋巴细胞、增加并延长糖皮质激素的剂量和使用时间、输注丙种球蛋白、通过门静脉及外周静脉注射间充质干细胞等，均是避免体液排斥反应发生并减少ITBLs发生的有效措施[43,44]。
共识18：避免非紧急情况下使用ABO血型不合的供肝，当采用ABO血型不合供肝时，应适当加强免疫抑制治疗（证据级别 2b，推荐强度 B）
免疫抑制剂：为降低肝移植后排斥反应的发生，需要移植医师和患者双方的努力[14,45]。患方需在按计划随访复查的同时遵医嘱足量按频次服用免疫抑制剂。移植医师需要结合受者原发疾病、年龄、体重、免疫状态、移植时间、伴发疾病、实验室检查结果、药物浓度等多方面情况，综合制订免疫抑制剂的使用方案。避免发生急慢性排斥反应，如有条件可进行肝移植术后的程序性肝穿刺活检，通过病理证据指导免疫抑制剂的调整。
共识19：规范、足量使用免疫诱导剂及免疫抑制剂，规律随访复查，避免体液性排斥及细胞性排斥的发生可有效降低ITBLs发生率（证据级别 2a，推荐强度 B）
CMV感染的预防：已知CMV感染是ITBLs发生的高危因素，目前已有动物研究证实CMV可以在免疫受损的小鼠胆道上皮细胞内诱导自身免疫介导的炎症反应[46]。因此在肝移植围术期需预防性应用抗病毒药物，避免CMV的感染[47-50]。若已经检测出CMV的感染，则需要更长时间的抗病毒治疗，通常需维持3个月以上。
共识20：对供/受体CMV阳性的受者，推荐术后进行至少3个月的抗病毒治疗（证据级别 2b，推荐强度 B）
细菌性胆管炎的预防：若肝移植术中采用胆管端端吻合方式，应注意避免吻合口张力过大、吻合后胆道过长、缝合针距过小以及缝合过紧，以上情况都可能影响胆道血供或胆汁流出的通畅性，诱发胆管炎[51]。相比较而言，Roux-en-Y胆肠吻合术更容易出现胆管炎，这是由于该术式缺少Oddi括约肌对肠液的抗反流作用而发生逆行感染。因此若肝移植术中需行胆肠吻合术，应当留有足够长的胆肠襻来减少肠液反流的发生。
共识21：对于胆肠吻合术的患者，其肠道吻合口应距胆肠吻合口至少45cm预防细菌性胆管炎，减少ITBLs的发生（证据级别 2b，推荐强度 B）
四． ITBLs的治疗
ITBLs不似其他胆道并发症，其治疗方式的选择必需个体化，目前ITBLs的治疗方式包括手术和非手术治疗。
ITBLs患者早期无胆道狭窄变形时，若仅表现为亚临床胆汁淤积性改变，可应用熊脱氧胆酸、考来稀酰胺等进行利胆治疗，若伴有胆管炎表现，则可加用抗感染治疗。此外改善微循环的药物也有一定效果，如前列地尔、贝前列素等。但药物治疗仅能起到一定缓解或改善症状的作用。
共识22：药物治疗基本贯穿ITBLs全程，改善胆管微循环血供的药物可以延缓病情的进展，熊去氧胆酸可促进胆汁分泌，改善胆汁成分，抑制结石形成，对于明确诊断为ITBLs的患者推荐使用（证据级别 5，推荐强度 D）
当ITBLs进展到一定程度，出现血清转氨酶、胆红素升高，影像学显示为胆管节段性狭窄，常累及肝内外胆管，单病灶或弥漫性，严重时呈枯树枝样改变。ERCP和PTCD已成为控制ITBLs病情进展、缓解胆道梗阻症状的有效治疗手段[51-53]。
ERCP术前必须对患者病情进行详细的评估，通过CT或MR/MRCP检查，判断胆管狭窄的部位、范围及严重程度，必要时多学科讨论，制订个体化的内镜治疗方案。
ERCP治疗目的在于降低胆管内压力、引流胆汁及促进胆瘘愈合，扩张胆管狭窄及保持胆管通畅。手术过程中，导丝通过十二指肠乳头插管、或应用超声内镜（EUS）、PTC对接技术或经口胆道镜辅助等技术进入胆管、通过吻合口及狭窄段，先行胆管造影，进一步明确胆管狭窄的诊断后，在导丝引导下，立即实施胆管括约肌切开、球囊或探条扩张狭窄段、取石、置入支架进行狭窄段支撑及内引流（可以选择单条或多条塑料支架，或全覆膜金属支架）、或留置鼻胆引流管进行外引流等治疗措施。ITBLs胆管内大多存在坏死物、铸型胆栓、胆泥及结石，清除这些成分需要先处理吻合口或非吻合口胆管狭窄[54]。早中期（<1年）、且为肝门部或/及肝外胆管狭窄为主的病变，对重复球囊扩张、多支架支撑治疗的反应良好，有时需要维持更长的时间（12～24月）。弥漫性肝内胆管狭窄，同时存在胆管结石、导丝难以通过狭窄段等因素，将明显增加治疗困难的程度，影响治疗的效果。反复应用单纯的球囊扩张术或加用短时间支架引流，效果好于多支架引流。此时内镜治疗主要是为了尽量避免或延缓再次肝移植[55]。对于胆肠Rou-en-Y 吻合胃肠道重建的患者，可以尝试应用结肠镜或气囊辅助的小肠镜进行ERCP及处理胆管狭窄[56]。
经皮经肝穿刺胆道引流和球囊扩张成型术等，其目的均为解除梗阻，通畅引流胆汁。对于多发狭窄可选用球囊扩张术，且研究证实其与扩张加支架置入相比效果更好[57]，原因是支架可能促进胆道逆行感染。然而，球囊扩张在大范围狭窄和胆管吻合口处应用具有局限性[58]。对于I型ITBLs（肝门局限型）中胆道吻合口狭窄的患者，反复多次球囊扩张后仍存在局部顽固性狭窄时，经PTCD途径植入胆道可回收支架，可在改善胆道引流的同时，对狭窄段胆管进行持续扩张，显著提高了狭窄段胆管的扩张效率，减少术后再狭窄的发生。
对合并肝动脉狭窄/闭塞的患者，应早期进行彩超及CTA检查，争取早期发现、早期确诊，和尽早进行肝动脉成形术，及时恢复血流灌注，以改善胆道血供，减少和避免胆道并发症的发生和加重。
共识23：内镜和介入治疗手段包括胆管狭窄段扩张、取石和支架置入等，是大多数ITBLs患者选择的有效治疗方式。（证据级别 2a ，推荐强度 B）
间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）具有免疫调节和再生特性，使其在治疗免疫疾病（包括移植排斥反应和器官/组织缺血性损伤）方面极具前景。鉴于免疫损伤及PBP损伤是ITBLs的主要机制，MSCs有望在ITBLs的治疗中能发挥重要作用。研究证实MSCs对ITBLs患者具有良好的短期（20周）保护作用并且是安全的，其长期疗效需在随机试验和大型队列研究中进一步评估[44]。
当非手术治疗无法解决ITBLs受者的临床症状，则需采用手术技术进行治疗。仅累及肝外胆道的ITBLs（I型）若出现梗阻症状，可选用肝门空肠吻合术，特别是当病变主要出现在胆管分叉处时，应考虑切除肝外胆管并行Roux-en-Y肝肠吻合术[13]。目的亦是解除梗阻并通畅引流胆汁，有报道称16例肝门ITBLs患者中，有14例通过胆肠吻合术得到临床和生化指标改善[59]。但此术式对于累及肝内胆管的ITBLs效果不佳，考虑到有相当比例的ITBLs患者为II型及III型，该术式在临床使用的情况不多。
共识24：对于胆管狭窄局限在肝门部的ITBLs患者，当ERCP及PTC疗效均不理想，可考虑进行肝门空肠吻合术（证据级别 2c，推荐强度 B）
当所有治疗方案都无效时，再次移植是ITBLs唯一有效的治疗方法，有报道称65%以上的ITBLs患者需要进行再次肝移植[60]。当ITBL患者出现肝内胆管严重扭曲变形、反复发作胆管炎、继发性胆汁性肝硬化时， 再次肝移植基本无法避免，这类有条件应尽早纳入肝移植等待名单。对再次肝移植的手术时机把控也非常关键，尽量避免在患者出现严重的肝功能衰竭、全身难以控制的感染情况下行再次肝移植。等待合适供肝期间，应评估患者ITBLs发病的原因，积极对症治疗，避免术后再次出现ITBLs和其他严重并发症，提高再移植成功率。
共识25：当其他所有治疗均无效时，再次肝移植是唯一能够治愈ITBLs的方式（证据级别 2a，推荐强度 B）
共识26：当患者出现胆管严重扭曲变形、反复发作胆管炎、继发性胆汁性肝硬化时，应尽早评估并进行再次肝移植，提高患者生存率（证据级别 2a，推荐强度 B）
五．总结及展望
肝移植术后ITBLs仍然是影响受者和移植物存活的严重并发症，并且因其对多种治疗的反应不理想，相当比例的受者需要进行再次肝移植，现阶对于ITBLs的控制应提前到对高危因素的预防。随着肝移植技术水平的发展和研究的深入，针对ITBLs的认识也更加清晰，但仍有诸多问题有待明晰和解决。如尽管证实多种因素可能使ITBLs的发生率增高，但其具体机制仍不慎清晰；缺少能够早期诊断的高敏感性、高特异性检验检查手段；缺少可逆转ITBLs的治疗药物及除再次肝移植以外的有效手段，限制了受者及移植肝的长期存活等问题。作为肝移植从业者，针对ITBLs这一并发症，仍需我们不断认识和解决。
蔡金贞、程颖、邓荣海、丁振斌、冯浩、傅斌生、傅志仁、宫念樵、郭文治、贺强、黄明声、蒋文涛、栗光明、李浩、李建华、李强、李先亮、廖贵益、凌孙彬、刘连新、吕国悦、门同义、欧晏娇、彭志海、邱伟、饶建华、邵英梅、史晓奕、寿张飞、司中洲、孙力波、孙煦勇、陶开山、田广磊、田野、吐尔干艾力.阿吉、王春阳、王飞、王继洲、王琳、王彦峰、王正昕、吴向未、吴文睿、吴忠均、杨家印、杨扬、杨喆、叶林森、易述红、袁京生、张峰、张磊、张雷达、张骊、钟自彪、周俭、周玮、朱一辰
张英才、冯啸、李征然、任杰、王劲、郑丰平、陈文捷、张琪
参考文献
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