权威发布 | 成人乙型肝炎病毒感染筛查、检测及管理专家建议
2024-07-26 14:32:48来源：中华肝脏病杂志阅读：130次
引用本文
中华预防医学会感染性疾病防控分会
中华预防医学会促进消除病毒性肝炎工作委员会
通信作者
林炳亮，中山大学附属第三医院感染性疾病科，广州 510630，Email：linbingl@mail.sysu.edu.cn
崔富强，北京大学公共卫生学院卫生检验学系，北京 100191，Email：cuifuq@126.com
高志良，中山大学附属第三医院感染性疾病科，广州 510630，Email：gaozhl@mail.sysu.edu.cn
｜摘 要｜
乙型肝炎（乙肝）流行是重要的公共卫生问题，其疾病负担重。在我国，乙型肝炎的诊断率和治疗率与世界卫生组织（WHO）提出的2030年消除病毒性肝炎公共卫生危害的目标仍有较大差距。为实现WHO和“2030健康中国”规划纲要目标，中华预防医学会组织国内临床、公共卫生和检验等领域专家，在全面回顾国内外相关文献的基础上，经过多轮讨论形成本建议，以实现对成人进行普遍筛查，对乙型肝炎病毒感染者进行评估、治疗和长期随访管理，对未感染者进行乙肝疫苗接种，消除乙型肝炎危害的目标。
我国乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染流行率高，估计慢性HBV感染者约7 500万慢性HBV感染可导致肝衰竭、肝硬化和肝细胞等严重后果，带来巨大的社会经济负担，成为我国和全球主要的公共卫生问题之一。2016年5月，第69届世界卫生大会发布了2030年消除病毒性肝炎公共卫生危害的全球策略，其核心目标是基于2015年的基线数据，到2030年HBV新发感染率减少90%，相关死亡率减少65%，乙型肝炎（乙肝）诊断率和治疗率分别达到90%和80%。但是我国目前的乙肝诊断率和治疗率仅分别为24%和15%[1]。如果不尽快采取措施，HBV感染者的终生医疗费用将达到1 305亿美元，1 080万人将死于HBV相关肝病。如果及时改变策略，到2030年将治疗率提高到80%的目标，则可节省4 720亿美元，并避免约330万人死于HBV相关疾病[2]。要达到这个目标，最快捷、最有效的方法是进行人群的普遍筛查，对乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）阳性者进行疾病评估治疗和随访管理。基于此，中华预防医学会组织国内临床、公共卫生和临床检验医学等领域专家经过多轮讨论形成本专家建议，旨在为各级医疗机构、疾病预防控制中心及政府相关部门在进行HBV感染筛查、检测和管理时提供参考。相关机构和单位可结合本地区的流行病学数据、医疗资源和财政状况制定适宜的方案，共同推动消除病毒性肝炎公共卫生危害目标的早日实现。
HBV属于肝DNA病毒科（Hepadnaviridae）是一种双链DNA病毒，其基因组是一个具有约3.2 kb的部分双链环状DNA分子。HBV的基因组包含4个重叠编码区域：S（表面抗原）、C（核心蛋白）、P（聚合酶）和X（转录调控蛋白X），编码全部已知的HBV蛋白质，包括HBsAg、乙型肝炎核心抗原（hepatitis B virus core antigen，HBcAg）、乙型肝炎e抗原（hepatitis B virus e antigen，HBeAg）、病毒聚合酶和乙肝病毒x（HBx）蛋白。共价闭合环状DNA（covalentlyclosedcircular DNA，cccDNA）是HBV基因组的特征之一，存在于感染的肝细胞内，有高度的稳定性在肝细胞核内可以持续存在。cccDNA在HBV的复制过程中起着重要的作用，用于转录为HBV前基因组RNA（pgRNA）和mRNA。此外，cccDNA还能维持HBV的慢性感染状态，因为它在细胞内难以被清除，使HBV能够长期存在并持续感染，与HBsAg持续表达和原发性肝细胞癌的发生密切相关[3-4]。
HBV至少有9种基因型（A~I基因型）和1种未定基因型（J基因型），每个基因型又可以进一步细分为多个基因亚型。我国以B、C基因型为主[5]。这些基因型之间存在一定的序列差异和生物学特性的差异，如表型、致病性、病程等。了解HBV的基因型和亚型有助于确定不同地区和人群中HBV的特点，指导疫苗研发策略、诊断方法和治疗方案的选择。
HBV主要有3种抗原，包括HBsAg、HBcAg和HBeAg。HBsAg大量存在于感染者血液中，是HBV现症感染的标志，可诱导机体产生特异保护性乙型肝炎表面抗体（抗-HBs）。HBcAg是HBV核心颗粒的结构蛋白，不易在血液中检出，具有强免疫原性，可诱导很强的体液免疫和细胞免疫，刺激机体产生乙型肝炎核心抗体（抗-HBc）。HBeAg为可溶性蛋白质，游离存在于血液中，如果HBeAg转阴，出现乙型肝炎e抗体（抗-HBe），且生化学指标正常，HBV DNA检测不到，提示病毒得到一定的免疫控制。
HBV感染呈世界性流行，但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）报道，全球约有2.54亿人为慢性HBV感染者，估计2022年有110万人死于HBV相关疾病[6]。如果不采取有效措施，到2034年HBV相关的死亡将达到114万[7]。
在乙肝防控方面，我国已经取得举世瞩目的成绩。2014年的全国乙肝血清流行病学调查显示，中国1~29岁人群HBsAg阳性率由1992年的10.1%下降为2.6%；15岁以下儿童的HBsAg阳性率由1992年的10.5%降至0.8%[8]。2022年我国一般人群HBsAg流行率为5.6%，但是我国人口基数大，HBV感染导致的疾病负担仍然很重[1]。母婴传播是乙型肝炎病毒感染的主要方式，HBV感染的育龄期女性及孕妇是预防HBV传染给儿童的关键人群。虽然我国孕妇的HBsAg阳性率从2015年的7.30%下降至2020年的5.44%[9]，取得一定的成绩，但仍是需要重点关注的人群。
HBV感染给社会和家庭带来沉重的经济负担。有报道显示，2001年我国由于HBV感染而造成的经济损失高达568亿~1 078亿元，其主要原因是诊断率和治疗率低[10]。在我国，HBV感染是导致肝硬化和原发性肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的主要原因。慢性乙肝（chronic hepatitis B，CHB）疾病进展率高，肝硬化年发生率为2.1%~6.0%，进展为肝硬化后，其发生肝功能失代偿和并发HCC的概率分别高达4.4%和3%[11]，据统计，我国每年有90万乙肝患者发展为肝硬化，30万患者发展为HCC[12]。
国际指南建议对HBV流行率为2%或更高的地区人群进行HBV的普遍筛查具有成本效益[13-14]。美国一项有关乙肝的经济学研究表明，在流行率为0.24%的普通人群中，对18~69岁的成年人进行HBsAg筛查可节省医疗成本。与常规查策略比较，普遍筛查可使每10万人医疗成本节省26.3万美元。2023年美国疾病预防控制中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）建议普通人群一生至少筛查1次HBV，包括HBsAg、抗-HBs和抗-HBc 3项，且具有成本效益。澳大利亚卫生部门2017年制定国家乙肝防治规划和目标，到2022年已确诊的CHB患者比例将达到71%，到2030年将达到81%，治疗率到2022年将上升11.2%，2030年上升12.9%，死亡人数从2015年到2030年减少5.7%[16]。德国政府规定，自2021年10月起，所有35岁及以上拥有法定医疗保险的人均可在普通体检中接受1次乙肝和丙型肝炎检测[17]。WHO最新发布的《慢性乙型肝炎预防、诊断、护理和治疗指南》建议，HBAg阳性率超过2%以上的地区，应将所有成人纳人到普遍筛查的范围[18]。我国流行病学调查数据显示，儿童HBsAg阳性率不到0.5%，筛查人群应重点关注成人。
HBV感染的普遍筛查意义在于：（1）通过查提高HBV感染的诊断率、治疗率，降低CHB发病率和死亡率；（2）对HBV感染者进行管理，预防HBV感染传播；（3）识别和管理感染HBV的孕妇，降低母婴传播的风险；（4）识别有HBV感染再活动风险的人，尽早进行预防性治疗，防止乙肝再活动；（5）通过筛查确定乙肝易感人群，接种乙肝疫苗，预防HBV感染。
HBSAg阳性是HBV现症感染的指标，是HBV感染筛查不可或缺的项目。HBsAg/抗-HBs 2项检测，是普通人群筛查基本的要求。多个国家CDC建议普通人群筛查还包括抗-HBc，以免漏检血清HBsAg阴性的隐匿性HBV感染者，抗-HBc阳性惠者在接受免疫抑制剂等治疗前，应评价其再活动的风险，决定是否需要预防性抗病毒治疗[19-20]。本建议推荐普遍筛查HBsAg、抗-HBs、抗-HBc 3项（简称HBV 3项）。如果筛查HBsAg阳性者，可进一步检测HBV DNA和血清HBsAg、抗-HBS、HBeAg、抗-HBe和抗-HBc（简称HBV 5项）。
HBV 3项筛查结果解释和处理意见分别见表1~2。
HBV感染的血清学标志物检测方法较多，胶体金法、酶联免疫吸附试验、化学发光免疫试验是常用方法，在不同场景可以选择不同的检测方法。
在社区筛查时可以选择胶体金法检测HBV 3项，其优点是简便、快捷、经济，采指尖血即可，20 min内可出结果，缺点是灵敏度相对较低，特别是抗-HBs和抗-HBc。在医疗机构内查或检测，可使用酶联免疫吸附试验或化学发光法，采集静脉血，查HBV 3项，优点是灵敏度和特异度高，缺点是耗时多，需要采集静脉血，费用相对较胶体金法高，不适合基层广大人群筛查。
既往筛查策略主要是针对重点人群和高危人群，难以提高普通人群诊断率和治疗率。2023年美国CDC提出成人普遍筛查策略，至少一生检测1次，筛查对象既包括一般人群，也包括重点人群和高危人群[15,19,21-23]。
我国于1992年将乙肝疫苗纳入免疫规划管理，2002年将乙肝疫苗纳入儿童免疫规划，实现了疫苗免费。2005年，国务院颁布《疫苗流通和预防接种管理条例》，实现了新生儿乙肝疫苗免费接种。2009—2011年对15岁以下儿童进行乙肝疫苗查漏补种。在国家众多政策支持下，我国在儿童乙肝疫苗接种方面成绩斐然，首针及时接种率为95.6%，3剂全程接种率为99.6%。18岁以下的儿童、青少年HBsAg阳性率低于0.5%。据统计，我国92% HBV感染者大于30岁[24]。基于此，建议我国乙肝筛查主要针对所有成人（特别是2002年前出生的人群），一生中至少检测1次。筛查流程见图1。
除了一般人群需要筛查外，像育龄期妇女特别是孕妇，以及准备实施免疫治疗或化学治疗的患者是筛查检测的重点人群，每次妊娠或治疗前都应该检测。不明原因肝功能异常患者，应排除HBV感染。糖尿病患者感染HBV，肝脏疾病进展快，作为重点人群也应该进行检测。对于HBV感染者家人、住院或门诊侵入性诊疗的患者、人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染者、静脉吸毒者、同性或多个性伴者，以及性传播疾病患者存在HBV感染的高风险因素，属于高危人群，应定期检测HBV 3项血清学标志物。
（一）育龄期妇女
母婴传播是我国HBV感染的最主要传播途径[25]。我国孕产妇中HBsAg阳性率约为4.75%，每年约有43万乙肝孕妇分娩。而HBV感染慢性化与感染年龄有关，围生（产）期、婴幼儿时期、5岁后感染HBV发展为CHB的概率分别为90%、25%~30%、5%~10%[26-27]。降低围生（产）期感染率是减少慢性HBV感染的重要措施。HBV阳性母亲在妊娠期抗病毒治疗联合出生后乙肝免疫球蛋白（hepatitis B immunoglobulin，HBIG）和乙肝疫苗接种可成功阻断母婴传播，阻断成功率高达99.7%[28]。故而育龄期女性在每次妊娠时均应尽早检测HBV标志物。
（二）HBV感染者的家庭成员
HBV感染存在家庭聚集性。2013年贵州地区对1 629名常住居民进行调查，发现HBV家庭聚集感染率为19.58%[29]。绵阳市安州区调查71 418名居民，随访5年，有乙肝家族史人群的HBV累计新发感染率为3.07%，而无HBV感染家族史人群为1.58%，HBV感染家族史是HBV感染的独立危险因素（OR：1.97，95%CI:1.44~2.70，P<0.01）[30]。HBV感染的家庭成员是需要筛查的重点人群。对医疗机构就诊或社区筛查发现的乙肝患者，应督促其家人进行乙肝检测。
（三）住院患者和进行侵入性诊疗的患者
HBV主要经母婴、血液、体液等传播，住院或门诊患者在手术、注射、产前等有创诊治前，必须对其HBV相关标记物进行检测，才能明确HBV感染现状，同时避免在诊疗过程中发生HBV院内感染事件。
（四）免疫治疗或化学治疗患者
随着越来越多免疫抑制剂、细胞毒性化学疗法和免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）等抗肿瘤药物的临床应用，HBV再活动已成为一个严峻问题。标准细胞毒化疗（无皮质类固醇）和含皮质类固醇的细胞毒化疗的HBV再激活发生率分别为38%和73%[31]。抗肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）制剂治疗的HBsAg阳性患者和隐匿性HBV感染患者，其HBV再活动的发生率分别为15%~35%和3%[32]。韩国一项接受免疫检杳点抑制剂治疗的3 465例肿瘤患者中，511例（14.7%）HBsAg阳性。经治疗后HBsAg阳性和HBsAg阴性患者的HBV再活动发生率分别为1.0%（5/511）和0（0/2 954）[33]。再活动可导致患者相关的免疫抑制治疗延迟和肝炎活动，严重者可导致暴发性肝衰竭，甚至死亡。患者进行免疫治疗或化学治疗前，需要进行乙肝检测。
（五）静脉药瘾者
一项荟萃分析报道，2008—2017年中国注射毒品者中，HBV感染流行率为19.6%（13.7%~25.5%）[34]，静脉药瘾者是HBV感染的高危人群，应进行HBV检测。
（六）HIV感染者
WHO报告指出，HBV合并HIV感染者常见，是HIV感染者生存的主要威胁。Zhang等[35]2014年发表的一项全国范围的队列研究表明，接受抗病毒治疗的HIV感染者的HBV合并感染率为8.7%（2 958/33 861）。HIV感染者需要进行HBV检测。
（七）HCV感染者
HCV和HBV具有相同的传播途径，我国HCV患者中1.4%~4.1%合并HBsAg阳性[36]。HCV感染者在使用直接抗病毒药物（direct antiviral agents，DAA）治疗过程中存在HBV再活动的风险。因此，接受DAA治疗的HCV感染者需要进行HBV检测。
（八）同性或多个性伴者及性传播疾病患者
HBV可以通过性接触传播，特别是无防护的性行为更是增加了HBV传播的机会，同性或多个性伴侣者的风险更高。2014年，对北京市1 180名男男同性性行为者调查发现，HBsAg阳性率为9.0%，合计HBV标志物阳性率为26.5%[37]。
（九）糖尿病患者
糖尿病患者中HBV感染呈现高发病率，进展成慢性肝炎、肝硬化和HCC的风险高。一项四川绵阳的回顾性调查4 982例糖尿病患者和182 710名非糖尿病人群中，265人（5.32%）新感染HBV，非糖尿病人群中有7 038人（3.85%）新感染HBV。糖尿病患者感染HBV的相对风险（relative risk，RR）比非糖尿病人群高43%（RR：1.43，95%CI：1.26~1.63）[38]。另项荟萃分析表明，糖尿病患者发生HCC风险增加>25%（HR：1.26，95%CI：1.20~1.32）[39]。
（十）慢性肝病、肝脏生化学指标异常不明原因者
HBV感染是导致慢性肝病和肝脏生化学指异常的常见原因，对于慢性肝病，特别是反复肝脏生化学指标如丙氨酸转氨酶（alanine transaminase，ALT）、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）异常者，肝硬化、HCC等患者都应该进行HBV检测。
人群经过筛查和检测后，根据不同的筛查和检测结果进行后续的管理是消除乙肝危害的关键。对HBsAg阳性者应到相关的医疗机构进行疾病评估、诊断和治疗，并对HBsAg阳性者进行长期随访（包括HCC监测），做到筛查-诊断-治疗-随访一体化全程管理；对HBV 3项均阴性者接种乙肝疫苗；对抗-HBc和抗-HBS双阳性或单项抗-HBc阳性者作进一步评估。筛查后管理流程见图2。
（一）HBsAg阳性者管理
HBsAg阳性者应转介到医疗机构的感染科、肝病科等相关科室进行疾病的评估、诊断和治疗，HBsAg阳性者管理见图3[40]。
1.疾病评估
慢性HBV感染疾病评估应包括：（1）病毒学指标：如HBV 5项、HBV DNA定量，根据我国《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》[40]建议，应采用高灵敏的实时定量PCR试剂检测HBV DNA；（2）肝功能评估：包括血清ALT、AST，病情进展患者还需要查血清胆红素血清白蛋白及球蛋白、血浆凝血酶原时间（prothrombin time，PT）及国际标准化比值（international normalized ratio，INR）；（3）肝脏硬度（liver stiffness measurement，LSM）：通过瞬时弹性成像，包括FibroScan或FibroTouch评估肝纤维化程度；（4）HCC筛查和监测：常见的血清学标志物包括甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、异常凝血酶原（des-γ-carboxyprothrombin，DCP）、甲胎蛋白异质体（alpha fetoprotein heterogeneity，AFP-L3）等[41-42]。AFP联合肝脏彩色多普勒超声是HBsAg阳性患者的常规HCC筛查策略。M2P-HCC模型用于HCC的筛查有较高的灵敏度和特异度[43-44]。寡糖链检验（serum oligosaccharide chain，G-Test）对AFP阴性的HCC具有较高的诊断效能[45]。（5）根据疾病需要选择X线计算机断层摄影术（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance image，MRI）及肝组织学活检等检查。
2.疾病诊断
综合患者病史、临床表现、生化学、影像学检查结果，HBV感染者可表现为急性乙肝、慢性HBV携带状态、HBeAg阳性慢性乙肝、非活动性HBsAg携带状态、HBeAg阴性CHB、隐匿性HBV感染（occult hepatitis B virus infection，OBI）、乙肝肝硬化、乙肝相关肝衰竭、乙肝相关肝癌等疾病状态。
3.HBV感染者抗病毒治疗
HBV感染者抗病毒治疗是关键，抗病毒药物有2类：核苷（酸）类似物，一线推荐的药物包括恩替卡韦（entecavir，ETV）、富马酸替诺福韦二吡呋酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）、富马酸丙酚替诺福韦（tenofovir alafenamide fumarate，TAF）、艾米替诺福韦（tenofovir amibufenamide，TMF）及聚乙醇干扰素（Peg-IFN-α）。各种抗病毒药有其优缺点，要结合患者的年龄、有无基础疾病，病毒状态等选择合适的药物，兼顾疗效和安全性。
4.HBSAg阳性者监测及随访
（1）慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者的随访：慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者有发展成HBeAg阴性 CHB和HCC的可能，建议每6~12个月随访1次，若符合抗病毒治疗指征，应及时启动治疗。如果有肝硬化或者肝癌家族史的感染者建议每3~6个月随访1次，包括检测AFP和腹部彩色多普勒超声；（2）抗病毒治疗中的监测：所有正在接受抗病毒治疗患者应根据患者的病情和疾病状态每3~6个月定期监测，评价治疗疗效，包括ALT等生化学指标，HBV DNA、HBsAg、HBeAg等病毒学指标，AST与血小板比值指数（aspartate aminotransferase to platelet ratio index，APR）及肝脏硬度值等肝纤维化指标，AFP、腹部彩色多普勒超声、用药依从性，耐药情况及不良反应等。
（二） HBV 3项均阴性患者管理
可参照《成人乙型肝炎疫苗接种专家建议》[46]接种乙肝疫苗。对于一般人群，如果未接种过乙肝疫苗，且HBV 3项全部阴性，建议按0、1、6月程序，肌内注射，每次注射20 μg。若高危人群，在接种最后1剂乙肝疫苗后1~2个月应检测抗-HBs滴度，阴性者需再接种3剂20 μg乙肝疫苗。高危人群如持续暴露应定期检测。
（三） 抗-HBc和抗-HBs阳性或单项抗-HBc阳性者管理
具体见表1、2。
建议1：成人（特别是2002年前出生的人群）应尽早进行HBV感染筛查，一生至少查1次。
建议2：无论是否接种过乙肝疫苗和曾筛查过HBV感染，每次妊娠时，均应尽早检测HBV标志物。
建议3：所有高危人群不管年龄如何，均应检测HBV标志物。
建议4：对持续暴露高危因素的易感人群，应定期检测HBV标志物。
建议5：对所有愿意筛查者，可进行HBV感染筛查。
建议6：筛查时，检测HBSAg、抗-HBS、抗-HBc 3项HBV标志物。
建议7：HBsAg和抗-HBc阳性，但抗-HBs阴性者为急性或慢性HBV感染，应转诊至医疗机构专科门诊作进一步评估、诊断和治疗，并进行长期随访管理，包括HCC监测。
建议8：HBsAg、抗-HBs和抗-HBc 3项标志物均阴性者，应接种乙肝疫苗。
建议9：对医疗机构就诊或社区筛查发现的乙肝患者，应督促其家人进行HBV标志物检测。
建议10：HBsAg阴性，但抗-HBc和抗-HBS双阳性或单项抗-HBc阳性者，在接受免疫抑制剂等治疗前，应进一步评价HBV再活动风险，给予预防性抗病毒治疗。
建议11：慢性HBV感染者应长期随访管理及早发现疾病进展及肝癌的发生。
执笔专家（按拼音排序）：陈恩富（浙江省疾病预防控制中心）、崔富强（北京大学公共卫生学院）、党双锁（西安交通大学第二附属医院）、黄燕（中南大学湘雅医院）、雷学忠（四川大学华西医院）、李成忠（中国人民解放军海军军医大学第一附属医院）、林炳亮（中山大学附属第三医院）、刘静（中山大学附属第三医院）、彭劼（南方医科大学南方医院）、石荔（西藏自治区人民医院）、王晖（上海交通大学医学院附属瑞金医院）、吴彪（海南省公共卫生临床中心）、张绍全（中山大学附属第三医院）、张勇（中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所）、赵鸿（北京大学第一医院）、朱月永（福建医科大学附属第一医院）
审定和讨论专家（按拼音排序）：窦晓光（中国医科大学附属盛京医院）、段钟平（首都医科大学附属北京佑安医院）、冯子健（中华预防医学会）、郜玉峰（安徽医科大学第一附属医院）、高志良（中山大学附属第三医院）、何剑峰（广东省疾病预防控制中心）、何英利（西安交通大学第一附属医院）、黄建荣（浙江大学第一附属医院）、贾继东（首都医科大学附属北京友谊医院）、蒋永芳（中南大学湘雅二医院）、李军（江苏省人民医院）、李进（深圳市坪山中心医院）、李太生（中国医学科学院北京协和医院）、廖柏明（广西医科大学第一附属医院）、林锋（海南省人民医院）、鲁晓擘（新疆医科大学第一附属医院）、毛青（中国人民解放军陆军军医大学第一附属医院）、南月敏（河北医科大学第三医院）、唐小平（广州医科大学）、王福生（中国人民解放军第五医学中心）、王全意（北京市疾病预防控制中心）、王世文（中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所）、韦嘉（云南大学附属医院）、魏来（清华大学附属清华长庚医院）、邬小萍（南昌大学第一附属医院）、夏宁邵（厦门大学公共卫生学院）、徐小元（北京大学第一医院）、尤红（首都医科大学附属北京友谊医院）、张文宏（复旦大学附属华山医院）、郑素军（首都医科大学附属北京佑安医院）、庄辉（北京大学医学部病原生物学系和感染病中心）