中国之声 | 曹彬等中国学者NEJM连发3文，探讨辉瑞新冠试验阴性结果
2024-08-01 13:09:20来源：中日友好医院阅读：156次
今年4月3日正式发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）的EPIC-SR试验结果表明，对于已接种疫苗且存在重症危险因素或未接种疫苗且不存在危险因素的Covid-19患者，奈玛特韦-利托那韦（Paxlovid）在症状持续缓解等主要终点方面疗效与安慰剂无显著差异。
该文发表后，NEJM编辑部接到大量读者评论。今天出版的NEJM在通讯栏目发表3篇读者来信及原文作者回复。其中，浙江中医药大学高级实验师杜仲燕等提出了关于主要结局选择是否适当的问题，香港大学教授Joseph E. Blais（黎智杰）质疑论文报告的试验人数与辉瑞公司新闻稿不一致，而中日友好医院教授曹彬等认为Covid-19患者服药时间窗及病情严重程度可能是导致抗新冠病毒药物试验不同结果的原因。原文作者对上述问题逐一做出回复。
我们在此发布这4篇通讯文章的中文翻译。
奈玛特韦治疗成人Covid-19门诊患者
Nirmatrelvir for Adult Outpatients with Covid-19
N Engl J Med2024;391:477-47
我们赞赏Hammond等（4月4日刊）在奈玛特韦-利托那韦研究工作中所做的贡献，但他们目前的分析并没有反映出该药物对目标人群的效果全貌。他们应用的主要指标是至Covid-19所有预设症状持续减轻的时间，该指标令人产生疑问。必须所有症状都持续减轻才能确定药物有效吗？试验中的预设症状并不具有同等预后意义：例如咳嗽、流鼻涕或鼻塞往往是慢性症状，其对于发展成重症的提示意义往往不及持续性呼吸困难。在该研究中，最初的呼吸困难明显减轻，但仍有轻度咳嗽的患者不能归类为“症状持续减轻”。然而，这是否意味着奈玛特韦-利托那韦完全不起作用？预设Covid-19症状与治疗相关不良事件之间有重叠，这让问题变得更加复杂。患者最初的中度或重度症状有所减轻，但随后又出现轻度腹泻或恶心等症状的情况同样令人产生疑问。这些情况和其他类似情况可能会延迟达到症状续减轻的时间。
Hammond等的EPIC-SR（蛋白酶抑制剂治疗一般风险Covid-19患者的评估，Evaluation of Protease Inhibition for Covid-19 in Standard-Risk Patients）试验发表于2022年6月辉瑞公司通过新闻稿发布试验结果21个月之后。在新闻稿中，721名已接种疫苗且有至少一项重症Covid-19危险因素的成人（“高危”亚组）接受奈玛特韦治疗后，在复合结局（住院或死亡）方面有效。活性药治疗组361名参与者中的3人（0.83%）和安慰剂组360名参与者中的7人（1.94%）住院或死亡（差异，－1.11个百分点）。相比之下，NEJM发表试验的亚组分析包括631名“高危”参与者，活性药治疗组317人中的3人（0.95%）和安慰剂组314人中的7人（2.23%）住院或死亡（差异，－1.28个百分点）（原文补充附录表S4，补充附录可在NEJM.org获取）。高危亚组参与者人数存在90人（12.5%）的差异。他们到哪儿去了？这是“数据质量问题”（原文图1）造成的吗？上述明显差异令人担心EPIC-SR试验的效度和透明度。
加快症状消退速度对于改善患者生活质量和减轻医疗系统负担非常重要。了解为什么在EPIC-SR试验中，奈玛特韦在主要症状终点方面未显示出显著益处，而先诺特韦、mindeudesivir、来瑞特韦和ensitrelvir在各自3期试验中却显示出显著益处，可以为未来研究设计提供参考。抗病毒药在症状出现后及早用药，并且用于轻度至中度患者会更加有效。先诺特韦、mindeudesivir和ensitrelvir的3期试验均纳入症状出现后3天内的参与者，来瑞特韦试验纳入症状出现后2天内的参与者，而EPIC-SR试验选择纳入症状出现后5天内的参与者。此外，EPIC-SR试验中约20%的参与者患重症Covid-19，而其他四项试验则纳入轻度至中度患者。重症患者可能无法从抗病毒药治疗中获益，因为其病情可能在一定程度上是由免疫应答失调所造成。
Hammond J, Fountaine RJ, Bao W
我们认同Shan等的观点，即EPIC-SR试验预设的（与美国食品药品管理局指南一致的）关于“所有目标症状和体征”的主要复合终点可能无法充分评估造成最大负担的症状。我们在图1中提供了有关奈玛特韦-利托那韦治疗对各项症状所产生效应的数据。与安慰剂相比，对于11项症状中的5项，奈玛特韦-利托那韦使症状持续减轻的中位时间提前了1或2天，对于11项症状中的1项，奈玛特韦-利托那韦使症状持续减轻的时间推后了2天（腹泻，这是奈玛特韦-利托那韦用药后的常见症状）。可能需要对症状终点进行改进，更好地反映患者负担，并且更好地区分Covid-19症状和不良事件。
图1. 28天内至每项目标症状或体征持续减轻的时间
如果进入试验时的中度或重度症状连续4天被评定为轻度或无，并且进入试验时的轻度或无症状连续4天被评定为无，则将连续4天的第1天视为症状持续减轻之日。对至少服用过一次奈玛特韦-利托那韦或安慰剂并至少接受过一次基线后访视的参与者进行终点评估。I条表示95%置信区间。
Blais要求说明辉瑞公司新闻稿与发表论文之间高危参与者人数的90人差异。新闻稿发布的结果是基于不设盲的期中分析数据，而论文报告的结果是基于最终确定并提交给监管机构的数据库。在纳入期中分析的721名高危参与者中，有90人被排除出最终分析（65人因质量问题，3人因未全程接种疫苗且有至少一项危险因素，22人因无危险因素）。数据质量问题导致EPIC-SR试验中两个试验中心的数据被排除。被排除出分析的参与者均未出现住院或死亡，敏感性分析表明本试验的疗效和安全性结论没有变化。
关于Shang及其同事提出的疑问，EPIC-SR试验排除了“国立卫生研究院Covid-19治疗指南”（National Institutes of Health Covid-19 Treatment Guidelines）定义的重症Covid-19患者。而有“重度”（根据参与者报告的症状严重程度）症状的患者则符合纳入标准。关于本试验为何纳入症状出现后5天内，而非2~3天内参与者的疑问，EPIC-SR试验纳入的虽然是症状和体征出现后5天内的参与者，但根据症状出现时间（≤3天 vs. >3~5天）进行了分层随机化，73%的参与者是在症状出现后3天内接受随机分组。对症状出现后3天内接受随机分组的参与者数据进行的分析表明，这些参与者与症状出现3天后接受随机分组的参与者之间，至症状持续减轻的时间并无明显差异。
此外，Covid-19疗法试验的症状终点选择工作很困难，目前在不同环境下进行的多项研究有的成功，有的失败。EPIC-SR试验和最近完成的其他临床试验的结果将指导未来研究设计和终点选择，从而最真实地反映抗病毒疗法对Covid-19相关症状的效应。