中国之声 | 刘必成和吕林莉教授团队揭示AKI向CKD转变中致纤维化性巨噬细胞新亚型

近日，东南大学附属中大医院肾脏内科刘必成教授、吕林莉教授团队在《Advanced Science（先进科学）》在线发表研究论文，题为“Identification of a Novel ECM Remodeling Macrophage Subset in AKI to CKD Transition by Integrative Spatial and Single-Cell Analysis”。

该项研究应用单侧肾脏缺血再灌注所致AKI to CKD小鼠模型，通过单细胞测序和空间转录组联合分析，深度解析了AKI小鼠肾脏在由急性损伤向慢性病变转化（AtoC）过程中，肾脏单核巨噬细胞动态变化图谱，首次发现了参与细胞外基质重塑的关键巨噬细胞（EAMs）亚型及其调控分子机制，可能为防治AKI向CKD转变提供新的药物治疗靶点。

急性肾损伤（Acute kidney injury, AKI）是临床常见的急危重症，不仅会引起严重的急性机体内环境紊乱而威胁患者生命，越来越多研究还发现，AKI进展为慢性肾脏病（CKD）的风险显著增加，是CKD形成和终末期肾病发生的重要原因，但其确切机制尚不清楚，是肾脏病领域备受关注的重大科学问题。

东南大学附属中大医院肾脏内科刘必成和吕林莉教授团队在科技部重点研发计划和国家自然科学基金重点项目等资助下，对此进行了深入研究，取得重要进展。

研究者通过绘制肾脏免疫细胞及固有细胞图谱并进行细胞溯源和功能分析，发现在AKI后的第1天，巨噬细胞浸润显著增加，随后在AKI后的第14天达到第二个高峰。空间转录组分析揭示，在AKI早期，巨噬细胞大量浸润在小管受损严重的皮髓交界区，而在慢性阶段则与成纤维细胞具有空间临近性。

进一步通过多种拟时分析确定了AtoC过程中两个不同的巨噬细胞谱系：肾脏驻留巨噬细胞可通过自我更新分化为促修复亚型，而单核细胞来源的巨噬细胞参与肾脏慢性炎症和纤维化，并确定了一种新型单核细胞来源的巨噬细胞亚群（EAMs），具有促进细胞外基质重塑的特点，在AKI早期浸润并到纤维化时期持续存在，该亚群通过胰岛素样生长因子（IGF）信号通路与成纤维细胞进行细胞间通讯，促进肾脏慢性炎症和纤维化。

该研究刷新了人们既往对巨噬细胞在AKI to CKD转化中的固有认识，加深了人们对巨噬细胞在急性肾损伤和修复过程中时空异质性及其与固有细胞相互作用机制的理解，为重新认识肾小管间质炎症和纤维化发生机制，并制订靶向抗炎和抗纤维化治疗新策略提供了重要的理论依据（下图为本研究核心发现示意图）。