2024-09-29 09:51:56来源：浙江大学医学院阅读：85次
黄荷凤在国际上首次提出“配子源性疾病”理论学说，对精/卵源性疾病的代间及跨代遗传/表观遗传机制进行了开创性研究；针对辅助生殖技术出生子代近远期健康的关键科学问题，通过辅助生殖技术出生队列和基础研究、优化助孕流程、创建生殖新技术，提高了辅助生殖技术出生婴儿的安全性，力图从源头阻断遗传性出生缺陷。为生殖医学的发展和人类全生命周期健康奠定了坚实基础。
▉▍提出“配子源性疾病”理论，长期致力于辅助生殖技术对子代健康影响的研究
黄荷凤表示，作为一名生殖医学医生，她在从医过程中经常被患者问到一个看似简单却非常重要的问题：“通过辅助生殖技术出生的小孩是否健康？”。这个问题从近期来看，是指孩子出生后是否有明显的身体结构异常，即出生缺陷；从远期来看，则是孩子长大后是否会出现一些潜在的健康问题，如糖尿病、高血压等。为了能够更好地回答患者的问题，黄荷凤很早就带领团队开始了对辅助生殖技术出生子代的近远期健康关键科学问题研究。
20世纪90年代，英国学者大卫·巴克对1944—1945年荷兰饥荒期间出生的人群进行回顾性流行病学调查发现，饥荒期间出生的人群各类代谢性疾病（如高血压、糖尿病、高脂血症等）发生率显著高于其他时期出生的人群，据此他提出了“成人疾病的胎儿起源”（FOAD）理论，指出宫内营养缺乏可扰乱胎儿基因编程，对远期疾病发生有直接影响。后续大量研究发现，除了宫内胎儿阶段，任何发育可塑性敏感阶段的营养受限皆可引起成人疾病的发生率增加。FOAD理论也逐渐过渡到DOHaD理论，即“健康与疾病的发育起源”。该理论表明，人类在生命早期经历的不良因素暴露，会导致一系列儿童期、成年期疾病的发育源性改变，包括代谢性疾病、心血管疾病、癌症、精神行为异常等慢性病的发生与发展。
受此理论启发，黄荷凤从日常工作实际出发，对试管婴儿健康情况进行了深入研究，发现很多慢性疾病的源头可以追溯到精原细胞（精子）和卵母细胞（卵子）的“表观遗传”。在生殖医学领域，精子和卵子统称为配子。因此，她创新性地提出了“配子源性疾病”理论，并带领团队开展了大量研究。
▉▍“配子源性疾病”理论在表观遗传学研究中获得证实
黄荷凤坦言，在“配子源性疾病”理论的表观遗传机制研究方面，最重要的成果是2022年5月18日国际知名期刊Nature杂志在线发表的最新成果“Maternal inheritance of glucose intolerance via oocyte TET3 insufficiency”。
这项研究使用了患有糖尿病的育龄女性的卵母细胞与正常的精子结合形成胚胎，结果发现胚胎在整个发育过程中都存在表观遗传异常。实际上，是母亲卵母细胞上一个主动去甲基化酶的异常，导致了胚胎在发育过程中去甲基化机制的障碍，即一种不良的修饰。当胚胎细胞分化成胰岛细胞时，这种不良的修饰也会传递到胰岛细胞，进而影响胰岛素的分泌。倘若这个孩子在成长过程中受到不良因素的干扰，如肥胖、饮食不规律等，胰岛就容易出现异常，进而患上糖尿病。
这项研究是与徐国良院士团队合作完成的，首次揭示了卵子源性糖尿病代际传递中卵母细胞表观遗传的精确调控机制。研究发现，孕前糖尿病可诱导卵母细胞中母源效应因子TET3表达降低和功能减弱，导致受精后雄原核去甲基化不全，早期胚胎中葡萄糖激酶Gck等一系列胰岛素分泌相关基因的启动子区呈现高甲基化状态，并以父本高甲基化的形式持续至子代胰岛，引起胰岛素分泌不足，诱发子代糖尿病风险。
这项研究为从生命早期认识和防控糖尿病等成人慢性病提供了崭新的科学视角。不仅母亲的卵子出现表观遗传修饰异常会传递给孩子，实际上，如果父亲有酗酒、肥胖等危险因素的干扰，他的精子也会出现表观遗传修饰异常。相关研究已经证实，环境暴露和不良因素的干扰都会影响到配子（精子和卵子）的表观遗传修饰。
因此，目前特别强调个体的健康，育龄夫妇在生孩子前要注意调整自身的生活方式，如规律作息、健康饮食、保持运动等，从而为子代健康打下良好的基础。
▉▍“配子源性疾病”理论，助力全生命周期健康的实现
WHO认可了“配子源性疾病”理论后，特别发起了“健康生命轨迹计划”，研究终点选择的是儿童肥胖。这是一项涉及孕前、孕期和儿童期健康的综合队列研究。该计划为准备生育的女性在常规孕检的基础上，增加了一些必要的生活方式干预，包括运动、饮食干预等，旨在从生命早期的配子阶段开始预防儿童和青少年的肥胖。这项研究已经开展了7年，取得了良好的效果。
除此之外，黄荷凤带领团队将这一理论应用于临床实践，从饮食、运动和健康教育等方面对患者进行干预，取得了显著的成效。
随着“配子源性疾病”理论机制研究的新进展，为新药的研发也提供了新的靶点。面对当前我国高血压、糖尿病等慢性病高发且无法治愈的现状，黄荷凤认为应该通过这一理论，将这些慢性病的一级预防窗口前移至个体生命早期，在孕前期即进行健康干预及指导，从源头降低这些慢性病的发生，更大程度地减轻个人及社会的疾病负担。
她真诚地希望今后能够加强对这一理论的研究和推广，真正实现从生命早期守护人类全生命周期的健康。
▉▍“配子源性疾病”理论的研究让辅助生殖技术更安全
“配子源性疾病”理论认为，在生殖过程中应尽量减少对配子（精子和卵子）的干扰。这意味着在进行辅助生殖的促排卵阶段，需要更加关注如何减少药物的干预，从而温和地促进排卵，尽可能地保护卵母细胞。当胚胎在体外培养时，培养液应尽可能地模拟体内环境。然而，无论我们如何调整和改善相关条件，与自然生殖相比，辅助生殖技术在帮助患者完成生殖过程时，仍然会对配子和受精卵造成一定程度的损伤和干扰。
众所周知，生育孩子是有自然规律的，自然繁衍生殖才是最健康的方式。因此，黄荷凤呼吁广大育龄期女性尽量在生育年龄进行自然的妊娠分娩。只有当自然生殖遇到困难时，才应寻求生殖医生的帮助，而医生也应当为患者挑选尽可能简单且符合生理的辅助生殖技术。