学术速递丨香港中文大学于君团队：具核梭杆菌可促进抗PD-1疗法在微卫星稳定型结直肠癌中的疗效

2024年9月19日，香港中文大学于君团队在Cancer Cell（IF=48.8）在线发表题为“Fusobacterium nucleatum facilitates anti-PD-1 therapy in microsatellite stable colorectal cancer”的研究论文，该研究表明具核梭杆菌可以促进抗程序性死亡受体1（PD-1）疗法在微卫星稳定型（MSS）结直肠癌（CRC）中的疗效。

摘要

MSS CRC通常对抗PD-1疗法具有耐药性。该研究发现具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum，Fn），一种CRC病原体，能够逆转这一情况，使MSS CRC对抗PD-1疗法敏感。将不同Fn丰度的MSS CRC患者的粪菌移植（FMT）到MSS CRC无菌小鼠中可观察到，与Fn丰度低者相比，Fn丰度高者可为小鼠提供抗PD-1疗法的敏感性。单次Fn给药也增强了MSS CRC小鼠异种移植和CD34⁺人源化小鼠中的抗PD-1疗效。在机制上，研究证明肿瘤内Fn可产生大量丁酸，从而抑制CD8⁺ T细胞中的组蛋白去乙酰化酶（HDAC）3/8，诱导Tbx21启动子H3K27乙酰化和表达。TBX21通过转录抑制PD-1，缓解CD8⁺ T细胞衰竭并促进效应功能。这一观点从敲除Fn中产生丁酸的基因可消除其抗PD-1增强作用得到证实。在MSS CRC患者中，肿瘤内Fn丰度高预示着对抗PD-1疗法的有利应答，提示Fn是MSS CRC免疫治疗应答的潜在生物标志物。

主要内容

免疫检查点阻断（ICB）疗法已成为最有前景的肿瘤治疗策略之一。靶向PD-1的帕博利珠单抗已获批作为微卫星不稳定型（MSI）CRC患者的一线治疗药物。然而，85%的CRC患者是MSS，且该类患者对抗PD-1的应答不一致，不适合接受ICB治疗。由此可见，对可能对ICB治疗有应答的MSS CRC患者进行分层并提高其疗效，具有迫切性和挑战性。

肠道菌群对宿主的免疫系统有重要影响。因此，肠道菌群的组成在不同类型肿瘤的ICB治疗应答及相关不良反应中起着至关重要的作用。干预肠道菌群已逐渐成为一种新的治疗方式，如来自应答患者的FMT，已被证明可以逆转黑素瘤中ICB治疗的耐药性。然而，目前对驱动ICB应答的肠道菌群仍然知之甚少。Fn是一种革兰氏阴性厌氧菌，被认为是CRC的致病病原体。Fn在CRC中富集，其丰度与肿瘤进展呈正相关。值得注意的是，一项涉及1041例CRC患者的研究表明，Fn丰度与MSI CRC的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）呈负相关，而与MSS CRC的TILs呈正相关，提示Fn可能对CRC 肿瘤免疫微环境（TIME）产生不同的影响，具体取决于微卫星状态。到目前为止，Fn是否以及如何在MSS CRC的背景下调节ICB治疗应答在很大程度上尚未被探索。

该研究破译了Fn在调节MSS CRC中抗PD-1单克隆抗体（mAb）免疫治疗应答的潜在功能及其潜在的分子机制。研究发现，Fn丰度与MSS CRC患者的PD-1表达呈负相关。在MSS CRC人源化小鼠模型中，Fn通过抑制TIME中的CD8⁺ T细胞耗竭从而提高抗PD-1治疗效果。在无菌的人源化小鼠中，Fn单定殖重现了这种效果。

机理模式图（图源自Cancer Cell）

从机制上讲，Fn衍生的代谢物丁酸作为HDAC抑制剂，可增加Tbx21启动子处的H3K27ac，从而激活TBX21信号传导以抑制PD-1表达和CD8⁺ TIL耗竭。而丁酸盐生物合成中缺乏的突变体Fn未能对CD8⁺ TILs和抗PD-1疗效产生类似影响。因此，该研究结果确定了Fn在MSS CRC中对抗PD-1疗法敏感性方面的作用，以及作为生物标志物预测CRC中抗PD-1疗效的作用。